基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療

基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療第1頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月基因檢測(cè)與腫瘤個(gè)體化治療第2頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)個(gè)體化醫(yī)學(xué)第3頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

individualized

DiagnosisTherighttreatmentfortherightpersonattherighttime.個(gè)體化治療的理念第4頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月疾病嚴(yán)重程度

時(shí)間選藥確診換藥再換藥適合的藥物療效監(jiān)測(cè)確診

+靶標(biāo)檢測(cè)傳統(tǒng)治療個(gè)體化治療個(gè)體化治療的優(yōu)勢(shì)靶標(biāo)檢測(cè)是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的前提和基礎(chǔ)第5頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤個(gè)體化治療相關(guān)靶標(biāo)療效化療

ERCC1TUBB3RRM1對(duì)化療藥物是否敏感療效靶向

EGFRVEGFRALK對(duì)靶向藥物是否敏感毒性藥物代謝

TYMSDPYDUGT1A1對(duì)特定藥物的代謝快/慢/有毒預(yù)后預(yù)后評(píng)估

METMSI21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)/轉(zhuǎn)移第6頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤個(gè)體化治療進(jìn)展個(gè)體化靶向治療篇個(gè)體化化學(xué)治療篇預(yù)后評(píng)估篇第7頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月個(gè)體化靶向治療第8頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肺癌個(gè)體化治療進(jìn)展一線治療驅(qū)動(dòng)基因?qū)虻膫€(gè)體化治療替代樣本基因檢測(cè)二線治療EGFR-TKI使用是否需要進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)？第9頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月JohnsonBE,etal.2013ASCOAbstract8019.驅(qū)動(dòng)基因?qū)騈SCLC個(gè)體化治療某些腫瘤是由于單一致癌基因的異常激活而形成并依賴于該異?；虻募せ睢＿@種現(xiàn)象稱為致癌基因依賴。超過(guò)50%的肺癌患者攜帶驅(qū)動(dòng)基因（Drivegene）。某些驅(qū)動(dòng)基因異常激活可以共存,目前已發(fā)現(xiàn)3%左右的患者同時(shí)存在一種以上的驅(qū)動(dòng)基因異常。第10頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CancerCell21,March20,2012第11頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NEnglJMed2008;359:1367-80.單抗類(lèi)：西妥昔單抗（愛(ài)必妥）帕尼單抗（維克替比）尼妥珠單抗（泰欣生)……TKI類(lèi)：吉非替尼（易瑞沙)厄洛替尼（特羅凱)埃克替尼（凱美納）……EGFR：肺癌經(jīng)典靶點(diǎn)第12頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013研究藥物對(duì)照組ORRPFSOSTKICT吉非替尼IPASSM+卡鉑

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月(HR0.48)(HR1.0)NEJ002卡鉑

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月(HR0.30)(HR0.89)WJTOG3405順鉑

多西他賽62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月(HR1.18)(HR0.52)厄洛替尼EURTAC卡鉑/順鉑

吉西他濱/多西他賽58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月(HR0.37)(HR1.04)OPTIMAL卡鉑

吉西他濱83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月(HR0.16)(HR1.04)阿法替尼LUX-LUNG3順鉑

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月NA(HR0.47)LUX-LUNG6吉西他濱/順鉑66.9%：23%11：5.6月

HR=0.95,p=0.7593HR=0.28無(wú)論一代還是二代TKI，無(wú)論國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，都在重復(fù)訴說(shuō)同一個(gè)故事！八項(xiàng)隨機(jī)研究第13頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EGFR突變陰性患者使用EGFR-TKI

增加疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)

04812162024自隨機(jī)時(shí)間(月)0.00.20.40.60.81.0無(wú)進(jìn)展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡鉑/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡鉑/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.第14頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月促進(jìn)增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管生成抑制凋亡EGFR信號(hào)通路ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1PTEN第15頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

KRAS是EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個(gè)關(guān)鍵的下游調(diào)節(jié)因子。KRAS突變存在于（15-30%）非小細(xì)胞肺癌患者中，且發(fā)生該突變的患者預(yù)后普遍較差。在研究EGFR突變與吉非替尼治療進(jìn)展期NSCLC患者的療效間的關(guān)系的研究中，也發(fā)現(xiàn)了KRAS基因點(diǎn)突變。研究表明，KRAS基因突變與靶向藥物的原發(fā)性耐藥有關(guān)。EGFR靶向藥物與KRAS突變JClinOncol.2005;23:5900-9..第16頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月EGFR

TKI耐藥與EGFR

E20/KRAS/BRAF/PI3K突變相關(guān)第17頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月10147例中國(guó)NSCLC患者EGFR,KRAS,PI3K,BRAF基因突變分布譜FORMSUEREXAMDATA,2014其中350例雙突變，296例同時(shí)攜帶敏感突變+耐藥突變，占EGFR敏感突變的7.3%。第18頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ShawATetal.JClinOncol.2009;27:4247-53；ShawAT,etal.LancetOncol.2011;12:1004-1012SodaM,etal.Nature.2007;448:561-566.目前ALK檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)為FISH，約4-8%的非小細(xì)胞肺癌有該突變，在不吸煙未發(fā)生EGFR突變的肺腺癌中約30%發(fā)生EML4-ALK融合突變；克唑替尼是針對(duì)ALK和MET靶點(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑，該藥用在EML4-ALK突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者是，顯示出非常高的疾病控制率（90%）。ALK融合基因第19頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月克唑替尼對(duì)ALK+的NSCLC療效100806040200–20–40–60–80–100–120Decreaseorincreasefrombaseline(%)++

++StatusResponse-evaluablepatientsn=259CompleteResponse4(2%)PartialResponse151(58%)StableDisease69(27%)ProgressiveDisease19(7%)RielyGetal.ChicagoIASLC/ASTRO2012;Abstract3.PDSD PR^ CR+第20頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月

2007年全基因組分析在肺癌上發(fā)現(xiàn)ROS1基因。在前期臨床的研究中，crizotinib顯示出對(duì)抗ROS1驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞的活性。NatMed.2012Feb12;18(3):378-81.ROS1融合基因第21頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月克唑替尼對(duì)ROS1+患者有效Evaluablepatients14Completeresponse1Partialresponse7Stabledisease4Progressivedisease2Other0Responserate57.1%Medianage54SexM/F8/7Neversmoker1Caucasian10Asian4Adenocarsinoma15Priortreatmentnone12ShawAetal.ASCO2012JClinOncol.

2012Mar10;30(8):863-70NatMed.2012Feb12;18(3):378-81.;JClinOncol30,2012(suppl;abstr7508)

2012年麻省總院證明含ROS1融合基因肺癌可被Crizotinib抑制，并在1073名NSCLC上發(fā)現(xiàn)18位發(fā)生ROS1融合基因（1.7%），其中有一名患者服用了Crizotinib后出現(xiàn)CR。2012年日本研究者在1529名日本肺癌患者上發(fā)現(xiàn)13名發(fā)生ROS1基因融合（0.9%），多為年輕、不吸煙、分期高的肺腺癌患者。2013年ASCO報(bào)到在三陰性NSCLC患者人群中ROS1融合率為8.2%。第22頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月MET基因擴(kuò)增與EGFRTKI耐藥Met信號(hào)參與腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、擴(kuò)增以及血管生成1,2；MET

擴(kuò)增與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良，以及對(duì)EGFRTKIs耐藥相關(guān)(見(jiàn)于11%-22%病例)3,4，57%病例報(bào)告HGF(Met配體)上調(diào)5。有個(gè)案報(bào)道EGFR和ALK均為陰性，而MET高擴(kuò)增的患者嘗試用Crizotinib，顯示非常好的效果，在賁門(mén)腺癌、惡性膠質(zhì)瘤中也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似個(gè)案。Met的結(jié)構(gòu)TM細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)PTKSemaPSI和IPT1.BirchmeierandGherardi,TrendsCellBio1998;8:404-410.2.Trusolinoetal.,NatRevMolCellBiol2010;11:834-8483.Cappuzzoetal.,JClinOncol2009;27:1667-1674.4.Engelmanetal.,Science2007;316:1039-10435.Onitsukaetal.,JThoracOncol2010;5:591-596.6.JThoracOncol.

2011May;6(5):942-6.Met

FISH陽(yáng)性(擴(kuò)增)可使用克唑替尼第23頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月第24頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月血漿作為替代樣本檢測(cè)的臨床價(jià)值樣本補(bǔ)充：30-40%的NSCLC腫瘤組織消失；降低痛苦：手術(shù)等侵襲性樣本獲取方法對(duì)患者傷害大；疾病復(fù)發(fā)監(jiān)控：NSCLC患者EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制的監(jiān)測(cè)。ctDNA：循環(huán)腫瘤DNA第25頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月血漿檢測(cè)EGFR突變面臨的爭(zhēng)議血漿EGFR突變檢測(cè)能否預(yù)測(cè)療效與生存獲益?1血漿EGFR突變檢測(cè)與組織的一致性程度?2第26頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月FASTACT2試驗(yàn)設(shè)計(jì)PlaceboErlotinib150mg/dayPreviouslyuntreatedstageIIIB/IVNSCLC,

PS0/1(n=451)RPDGemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+placebo(d15–28);q4wksx6cyclesGC-placebo(n=225)Gemcitabine1,250mg/m2(d1,8)+carboplatinAUC=5orcisplatin75mg/m2(d1)+erlotinib150mg/day(d15–28);q4wksx6cyclesGC-erlotinib(n=226)PDStudytreatmentMaintenancephaseScreeningErlotinib150mg/dayPrimaryendpoint:PFSwithIRCconfirmationSecondaryendpoints:subgroupanalyses,OSinallpatientsandsubgroups,ORR,durationofresponse,TTP,NPRat16weeks,safety,QoL1:1;stratifiedbystage,histology,smokingstatusandchemoregimen第27頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PFSOS1.00.80.60.40.20Time(months)PFSprobability481216202428326.913.8GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p<0.0001RR:83.7%vs14.6%1.00.80.60.40.20Time(months)OSprobability0481216202428323620.631.4GC-erlotinib(n=49)GC-placebo(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092E 49 46 42 33 25 19 11 6 0P 48 35 16 5 4 2 2 1 0E 49 48 46 45 41 33 24 15 3 0P 48 48 43 36 26 24 14 6 0 0血漿檢測(cè)EGFR突變臨床意義

（FASTACT2臨床研究）第28頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月替代樣本基因檢測(cè)的技術(shù)對(duì)比技術(shù)參數(shù)MEL-liquidchip測(cè)序Dxs-ARMSADX-ARMSTaqmandHPLCTaqman-HRM公司益善金域凱杰艾德金菩嘉北腫為真靈敏度0.1%25%0.1%1%5%-10%3%-12%1%第29頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月研究名稱病例數(shù)檢測(cè)方法組織/外周血一致性%假陰性%假陽(yáng)性%Rosell-SLOG164Dxs-ARMS59.1%40.9%---IPASS86Dxs-ARMS66.3%57.7%0%FASTACT2224CobasEGFR血檢測(cè)76%7%14%北京腫瘤醫(yī)院-王潔230DHPLC78%18.8%20.2%北京胸科醫(yī)院-益善98MEL-liquidchip86%29.6%0%NEnglJMed2009;361:958-67.JClinOncol.2009;27(16):2653-9.JThoracOncol.2012;7(1):115-21.S.外周血檢測(cè)EGFR突變與組織一致率注：以上國(guó)際研究中的Dxs-ARMS為德國(guó)QIAGEN公司開(kāi)發(fā)，而非國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)的Adx-ARMS，Taqman-ARMS。第30頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胸水作為替代樣本檢測(cè)的臨床價(jià)值胸水（

Pleuraleffusion）1,胸腔積水是胸腔內(nèi)積有漏出液，含有大量游離DNA和腫瘤細(xì)胞；2,15%患者初診時(shí)有胸水，約50%的晚期肺癌患者會(huì)出現(xiàn)惡性胸水，約80%的胸水標(biāo)本可鏡檢出腫瘤細(xì)胞；3,胸水檢測(cè)EGFR突變臨床意義較明確。第31頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月胸水檢測(cè)EGFR突變指導(dǎo)EGFR-TKI治療Int.J.Cancer:119,2353–2358(2006).胸水檢測(cè)EGFR突變患者的OS和PFS顯著延長(zhǎng)第32頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月肺癌個(gè)體化治療進(jìn)展一線治療驅(qū)動(dòng)基因?qū)虻膫€(gè)體化治療替代樣本基因檢測(cè)二線治療EGFR-TKI使用是否需要進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)？第33頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月比較培美曲塞與吉非替尼二線治療EGFR野生型

非鱗NSCLC的II期研究：CTONG0806多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放、II期研究主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)次要終點(diǎn)4/6個(gè)月PFS率總生存期(OS)客觀緩解率(ORR)生活質(zhì)量(FACT-L問(wèn)卷)安全性評(píng)估EGFR和K-ras突變狀態(tài)并評(píng)估與治療結(jié)果的相關(guān)性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC既往接受含鉑化療外顯子18-21無(wú)EGFR突變PDPD吉非替尼250mgqdN=81RYangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.第34頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月CTONG0806：研究結(jié)果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8個(gè)月吉非替尼(n=81)：中位1.6個(gè)月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)時(shí)間(月)YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(13.3%)11(14.7%)0.814DCR46(61.3%)24(32.0%)<0.001結(jié)論：CTONG0806是第一項(xiàng)顯示培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗NSCLC患者PFS顯著優(yōu)于吉非替尼的研究第35頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月二線治療野生型NSCLC研究結(jié)果總結(jié)研究治療方案PFS(月)PFSHR(95%CI)OS(月)0SHR(95%CI)CTONG0806吉非替尼力比泰1.64.81.96(1.37-2.78)等待結(jié)果DELTA厄洛替尼多西他賽1.32.91.45(1.09-1.94)9.010.10.98(0.69-1.39)TAILOR厄洛替尼多西他賽2.43.41.45(1.08-1.92)5.48.2INTEREST吉非替尼多西他賽1.72.61.24(0.94-1.64)6.46.01.02(0.78-1.33)TITAN厄洛替尼力比泰/多西他賽1.42.01.25(0.88-1.78)6.44.50.85(0.59-1.22)第36頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌EGFR-KRAS+ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1+吉非替尼厄洛替尼埃克替尼化療或考慮MET、RET融合基因檢測(cè)EGFR+KRAS-ALK-ROS1-EGFR-KRAS-ALK+ROS1-EGFR-KRAS-ALK-ROS1EGFR、KRAS、ALK、ROS139.3%6%9.2%10.9%34.9%克唑替尼化療或者Selumetinib臨床試驗(yàn)克唑替尼第37頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)當(dāng)前肺癌分子分型的趨勢(shì)已經(jīng)越發(fā)明顯，基于驅(qū)動(dòng)基因分型的靶向治療是當(dāng)前肺癌治療的最新進(jìn)展。替代樣本可以反映腫瘤來(lái)源的基因信息，靈敏度基于0.1%的技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)較高的一致性，能夠?qū)τ赥KI的使用提供一定參考。目前，血液檢查已納入易瑞沙的說(shuō)明書(shū)更新。通過(guò)對(duì)比北上廣等八個(gè)城市的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，肺癌EGFR基因檢測(cè)率為51%，而全國(guó)僅為27%，對(duì)比日本、韓國(guó)以及香港臺(tái)灣地區(qū)超過(guò)80%的檢測(cè)率相去甚遠(yuǎn)，我國(guó)EGFR基因檢測(cè)厄待進(jìn)一步加強(qiáng)。對(duì)于EGFR-TKI用于二線治療，越來(lái)越多的研究證明需進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)。第38頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Lancet2010;375:377–84HER2+

BrestCancerHER-2陽(yáng)性乳腺癌患者從赫賽汀中顯著獲益第39頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PTENExpression&PIK3CAmutationco-evaluationforHER2+Pts’survivalRazisE.etal,BreastCancerResTreat,2011.PIK3CA突變、PTEN缺失表達(dá)乳腺癌患者生存期顯著縮短第40頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)直腸癌NCCN指南推薦靶向治療藥物第41頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月KRAS-西妥昔單抗BokemeyerC.etal,ASCO2008.Abstract4000.VanCutsemE,etal.ASCO2008.Abstract2.NCCN指南：KRAS基因編碼區(qū)第2外顯子的12和13密碼子突變預(yù)示腫瘤對(duì)靶向表皮生長(zhǎng)因子（EGFR）的抗體無(wú)反應(yīng)第42頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PRIME研究設(shè)計(jì)初治mCRC(N=1183)R帕尼單抗+FOLFOX4(n=593)(n-325KRASWT)FOLFOX4(n=590)(n-331KRASWT)開(kāi)放性、多中心、Ⅲ期臨床研究主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)：OS,ORR,TTP,PDO,Safety探索性終點(diǎn)：TTR,Biomarker,PRO1183例受試者中有1096例（93％）獲得可用的KRAS檢測(cè)結(jié)果JClinOncol.2010Nov1;28(31):4697-705.第43頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月RAS突變型患者的PFS和OS顯著降低Pmab+FOLFOX(N=320)FOLFOX(n=321)HR(95%CI)DescriptivevalueWTRASa259253中位OS2620.20.780.04中位PFS10.17.90.72<0.01MTRASb272276中位OS15.619.21.250.04中位PFS7.38.71.310.01aWT=KRAS和NRAS的2、3、4外顯子均野生的；.bMT=KRAS和NRAS的2、3、4外顯子任何一個(gè)發(fā)生突變的。JClinOncol.2010Nov1;28(31):4697-705.第44頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月PRIME：分子標(biāo)志物分析總結(jié)EGFR單抗的新認(rèn)識(shí)：-KRAS野生≠RAS野生RAS突變患者，即KRAS外顯子2、3和4突變，不能從帕尼單抗的治療中獲益，PFS和OS分別縮短1.4和3.6個(gè)月;新的RAS野生/突變的比例，將RAS突變患者數(shù)增加了12%的絕對(duì)值（40-52%），提示帕尼單抗?jié)撛诘墨@益人群減少;第45頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月BRAF突變預(yù)測(cè)西妥昔單抗的療效無(wú)進(jìn)展生存（PFS,%）治療時(shí)間（天）總生存（OS,%）治療時(shí)間（天）BRAF野生型患者的PFS和OS顯著優(yōu)于BRAF突變型患者（p值分別為0.0010和<0.0001）。JClinOncol.2008;26:5705-5712.第46頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月F.Perroneetal.AnnalsofOncology2008PIK3CA突變與EGFR單抗耐藥相關(guān)第47頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月RR:24.4%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%LancetOncol2010;11:753–62RR:41.2%多靶標(biāo)并行檢測(cè)更準(zhǔn)確選擇可獲益患者群第48頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NCCN指南更新-推薦檢測(cè)KRAS和NRAS第49頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人群KRASBRAFPI3K數(shù)據(jù)來(lái)源歐美35-40%5-15%10-20%LancetOncol2010;11:753–62IntJCancer.2008May15;122(10):2255-9.Clin

Cancer

Res.

2012Apr15;18(8):2257-68.

韓國(guó)20-30%4-7%1-7%CancerChemotherPharmacol.2011Oct;68(4):1045-55.PatholResPract.2011Dec15;207(12):762-8.日本30-35%4-5%5-12%AnticancerAgentsMedChem.2012Feb;12(2):163-71.OncolLett.2012Mar;3(3):565-570.IntJClinOncol.2012May26.中國(guó)37.8%4.1%11.2%益善醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所不同人種結(jié)直腸癌患者基因突變差異不大結(jié)直腸癌KRAS、BRAF、PI3K突變分布譜第50頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月JClinOncol.

2013Feb11.根據(jù)貝伐單抗藥理機(jī)制研究其藥效發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。雖有初步結(jié)論，但目前仍無(wú)公認(rèn)的藥物敏感性靶標(biāo)用于指導(dǎo)個(gè)體化用藥。目前參考較多的為VEGFR1、2、3。貝伐單抗與VEGFR第51頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月類(lèi)別常見(jiàn)藥物靶標(biāo)檢測(cè)內(nèi)容樣本靶向藥物EGFR-TKIMET擴(kuò)增組織BIM多態(tài)性全血EGFRE18/19/21/20突變組織/血漿/胸水EGFR-TKI或mAbKRASE2/3BRAFE15PI3KE9/20突變克卓替尼ALK、ROS1融合組織/胸水凡德他尼/卡博替尼RET融合曲妥珠單抗/拉帕單抗/帕妥珠單抗/TDM-1HER2表達(dá)/擴(kuò)增組織/防脫切片曲妥珠單抗HER2表達(dá)/擴(kuò)增PI3K突變組織PTENmRNA表達(dá)伊馬替尼KIT、PDGFRα突變威羅菲尼BRAF突變貝伐單抗VEGFR1/2/3mRNA表達(dá)舒尼替尼/索拉菲尼PDGFRβmRNA表達(dá)舒尼替尼VEGFR2/3、VEGFRA、CYP3A5多態(tài)性全血腫瘤個(gè)體化靶向藥物靶標(biāo)檢測(cè)第52頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月個(gè)體化化療第53頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月“循證醫(yī)學(xué)”是建立在建立在統(tǒng)計(jì)學(xué)基礎(chǔ)上，“多數(shù)人陪少數(shù)人”用藥模式，沒(méi)有充分考慮到患者的個(gè)體差異。因此，傳統(tǒng)化療的療效已經(jīng)到達(dá)瓶頸，新興的個(gè)體化化療正在逐漸成為主要的治療方式。30~40%60~70%標(biāo)準(zhǔn)化療第54頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ERCC1與鉑類(lèi)藥物ERCC1參與DNA的修復(fù)與切除ERCC1見(jiàn)于所有的腫瘤細(xì)胞，表達(dá)水平差異很大鉑類(lèi)藥理作用的本質(zhì)是破壞DNA，影響DNA復(fù)制ERCC1表達(dá)量與鉑類(lèi)藥物療效負(fù)相關(guān)第55頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TYMS與氟類(lèi)藥物TYMS胸苷酸合酶DNA合成5-FU、卡培他濱第56頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月ERCC1、TYMS高表達(dá)

奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶療效差JClinOncol19:4298-4304.第57頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月RRM1與吉西他濱核糖核苷酸吉西他濱還原酶DNA合成RRM1第58頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月JClinOncol.2006.10;24(29):4731-7.p=0.002p=0.02總生存期無(wú)進(jìn)展生存期ClinCancerRes.2004Feb15;10(4):1318-25.RRM1低表達(dá)接受吉西他濱治療獲益顯著第59頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TUBB3與抗微管類(lèi)微管蛋白抗微管類(lèi)細(xì)胞分裂TUBB3第60頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TUBB3表達(dá)與抗微管類(lèi)藥物療效相關(guān)細(xì)胞內(nèi)微管蛋白主要有a、b兩個(gè)亞型，是細(xì)胞骨架的重要組成部分。微管蛋白是紡錘體的基本組成單位，是多種抗微管類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)。其中TUBB3編碼的b-tubulin-III（III型b微管蛋白）與抗微管類(lèi)藥物的療效關(guān)系最為密切。第61頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月拓?fù)洚悩?gòu)酶（toposiomerose簡(jiǎn)稱Topo）是一種能催化DNA拓?fù)洚悩?gòu)體相互交換的基本核酶。TOP2編碼蛋白TopⅡ，有a、b兩種亞型。TOP2A編碼的TopⅡa具有介導(dǎo)DNA解結(jié)或解旋等主要功能，抗癌藥物的主要靶點(diǎn)

。TOP2A與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶：TOP2A：第62頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TOP2A基因表達(dá)水平與以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)的化療療效相關(guān)。ClinCancerRes.2010;16(8):2391–401.pCR：病理完全緩解NC：耐藥PR：部分緩解TOP2AmRNA高表達(dá)患者使用蒽環(huán)類(lèi)藥物效果明顯比低表達(dá)好TOP2A與蒽環(huán)類(lèi)藥物第63頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TYMS基因序列重復(fù)不同引起5-FU毒副作用如圖研究顯示，TYMS啟動(dòng)子的28bp序列重復(fù)次數(shù)與5-Fu的3-4級(jí)毒副作用有關(guān)，2R/2R型患者產(chǎn)生毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)較高。若TYMS發(fā)生多態(tài)性突變后，會(huì)降低該酶活性，增加氟類(lèi)藥物毒副作用風(fēng)險(xiǎn)。LecomteT,etal.ClinCancerRes.

2004

,10(17):5880-8.第64頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月UGT1A1與伊立替康2005年，美國(guó)FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，建議患者在使用伊立替康前先檢測(cè)是否帶有UGT1A1*28突變。JClinOncol.2009;27:2604-2614.第65頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月Cancer.2008;112:1932–1940.UGT1A1突變—伊立替康主要毒性作用顯著第66頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月人群*28-53TA6>TA7*6211G＞A*93-3156G＞A數(shù)據(jù)來(lái)源歐洲31-35%1%--IndianJMedRes.2012August;136(2):249–259.MutatRes.2008Sep26;644(1-2):56-63.DrugMetabPharmacokinet.2012;27(1):9-54.韓國(guó)11.5%22%--DrugMetabPharmacokinet.2012;27(1):9-54.日本10-11%12-16%18-26%IndianJMedRes.2012August;136(2):249–259.DrugMetabPharmacokinet.2012;27(1):9-54.WorldJGastrointestOncol.2012Jul15;4(7):170-5.中國(guó)19%32%19.0%廣州益善醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所不同人種結(jié)直腸癌患者UGT1A1多態(tài)性第67頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月TYMS中表達(dá)TUBB3低表達(dá)RRM1高表達(dá)案例ERCC1中表達(dá)鉑類(lèi)中度敏感吉西他濱不敏感微管類(lèi)高度敏感培美曲塞中度敏感肺腺癌：鉑類(lèi)+微管類(lèi)或者鉑類(lèi)+培美曲塞；肺鱗癌：鉑類(lèi)+微管類(lèi)。第68頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤個(gè)體化化療藥物靶標(biāo)檢測(cè)類(lèi)別常見(jiàn)藥物靶標(biāo)檢測(cè)內(nèi)容樣本臨床意義化療藥物鉑類(lèi)ERCC1mRNA表達(dá)組織低表達(dá)對(duì)鉑類(lèi)敏感ERCC1/ERCC2/XRCC1/GSTP1/GSTM1基因多態(tài)性全血突變與鉑類(lèi)毒副作用正相關(guān)5-FU卡培他濱TYMSmRNA表達(dá)組織低表達(dá)對(duì)氟尿嘧啶敏感TYMS/DPYD基因多態(tài)性全血突變與鉑類(lèi)毒副作用正相關(guān)吉西他濱RRM1mRNA表達(dá)組織低表達(dá)對(duì)吉西他濱敏感紫杉類(lèi)TUBB3mRNA表達(dá)低表達(dá)對(duì)紫杉類(lèi)敏感依托泊苷蒽環(huán)類(lèi)TOP2AmRNA表達(dá)高表達(dá)對(duì)依托泊苷/蒽環(huán)類(lèi)敏感替莫唑胺MGMT甲基化組織啟動(dòng)子甲基化對(duì)替莫唑胺敏感伊立替康UGT1A1基因多態(tài)性全血突變與伊立替康毒副作用正相關(guān)第69頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)后評(píng)估第70頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月傳統(tǒng)預(yù)后和化療方案的選擇風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：低危、中危、高危依據(jù)：1、年齡2、病理類(lèi)型（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、浸潤(rùn)性小葉癌、粘液癌……）3、組織病理分級(jí)（Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ)4、腫瘤大小5、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)6、脈管侵犯7、ER/PR，Her2，Ki67狀態(tài)等這些傳統(tǒng)的臨床病理學(xué)指標(biāo)并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；臨床醫(yī)生無(wú)法評(píng)估患者的治療方案獲益程度，往往出現(xiàn)過(guò)度治療。第71頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月21基因來(lái)源第72頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月NEnglMed2004;351:2817-26.21基因的組成第73頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月21基因-優(yōu)化高中低風(fēng)險(xiǎn)人群FromPaiketal.2005.21基因NCCN21基因21基因?qū)?9%的依據(jù)NCCN指南劃分為高風(fēng)險(xiǎn)的患者劃分為低風(fēng)險(xiǎn)21基因?qū)?8%的依據(jù)NCCN指南劃分為低風(fēng)險(xiǎn)的患者劃分為中高風(fēng)險(xiǎn)

第74頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)（RS）風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)NEnglMed2004;351:2817-26.低風(fēng)險(xiǎn)：RS<18；中風(fēng)險(xiǎn)：RS18-30；高風(fēng)險(xiǎn)：≥31第75頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性、淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（NSABP-B14）Paik等分析了668名有效患者的數(shù)據(jù)（NSABPB-14），根據(jù)RS評(píng)分：低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)水平的患者分別為51%，22%和27%。

通過(guò)Kaplan-Meier評(píng)估，低風(fēng)險(xiǎn)組。中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組10年的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率分別為6.8%，14.3%和30.5%，低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率顯著低于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組（P＜0.001）。

NEnglMed2004;351:2817-26.第76頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月21基因檢測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)驗(yàn)證NSABP-B20研究NSABPB-20研究目的：ER陽(yáng)性、淋巴結(jié)陰性病人術(shù)后單用tamoxifen和聯(lián)合應(yīng)用tamoxifen及化療的療效比較1、患者入組：從1988年10月開(kāi)始，2363名符合條件的病人進(jìn)入該試驗(yàn)，隨機(jī)分成三組。第1組單用tamoxifen；第2組聯(lián)合應(yīng)用tamoxifen和MF方案化療（MFT）;第3組聯(lián)合應(yīng)用他，莫西芬和CMF方案化療（CMFT）2、試驗(yàn)結(jié)果：1997年結(jié)果被公布，經(jīng)過(guò)5年的隨訪，MFT組和CMFT組的DFS和OS都顯著高于TAM組，同時(shí)MFT和CMFT都能減少保乳手術(shù)后的同側(cè)乳房的腫瘤復(fù)發(fā)及其它局部、區(qū)域性復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。不論病人的腫瘤大小、雌孕激素受體水平或年齡，MFT和CMFT的療效都優(yōu)于TAM。JClinOncol.2006Aug10;24(23);3726-34.第77頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月高風(fēng)險(xiǎn)的患者從化療的獲益程度最大

（NSABP-B20研究）低風(fēng)險(xiǎn)中風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)附加化療可降低28%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)Paiketal.JClinOncol.2006.第78頁(yè)，課件共88頁(yè)，創(chuàng)作于2023年2月預(yù)測(cè)ER陽(yáng)性、淋巴結(jié)陽(yáng)性、絕經(jīng)后患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及化療獲益（SWOG-8814研究）