第一章-生物藥物概論課件

生物技術制藥王麗萍河北理工大學化工與生物技術學院人類對于生老病死奧秘的探索1、個人的生命史便是生老病死(Birth/Age/Illness/Death)史。2、人類的發(fā)生發(fā)育(GenesisandDevelopment)是一個樸朔迷離的問題。3、細胞凋亡（apoptosis）4、人為什么會衰老（Senile）？

第一章生物藥物概論威脅人類的幾類疾?。?）腫瘤；（2）心血管疾??；（3）自身免疫性疾??；（2）神經(jīng)元退化性疾??；（5）傳染性疾病。

生物藥物：是以生物材料（生物體、生物組織或其成分：組織、細胞、細胞器、代謝物、排泄物等）為原料，綜合利用物理學、化學、生物化學、生物技術和藥學等學科的原理和方法制造的一類用于預防、治療和診斷的制品。生物技術制藥：采用現(xiàn)代生物技術,借助某些微生物、植物、動物生產(chǎn)醫(yī)藥品，叫作生物技術制藥。生物藥物與生物技術制藥中國的三大藥源：中國藥典2005年版分一部、二部和三部。藥典一部收載藥材及飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等；藥典二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等；藥典三部收載生物制品，首次將《中國生物制品規(guī)程》并入藥典?；瘜W藥中藥生物藥生化藥物微生物藥物生物制品{生物技術藥物可以是在藥理上有高度活性的，也可以是在免疫或其它生理系統(tǒng)上有活性的?，F(xiàn)代生物技術藥物已形成四大類型：1.重組DNA藥物2.基因藥物生物技術藥物3.天然生物藥物生化藥物微生物藥物海洋藥物4.合成半合成生物藥物人生長素人胰島素干擾素表皮生長因子抗癌藥物“今又生”(重組人p53腺病毒注射液,深圳賽百諾基因技術有限公司)肝素尿激酶香菇多糖維生素氨基酸抗生素氨基酸半合抗第一節(jié)生物藥物的研究范圍一、生物藥物的發(fā)展簡史1.傳統(tǒng)生物制藥技術階段（Traditionalbiopharmaceutics）指從生物材料粗加工制成粗制劑階段。（1）公元4世紀葛洪《肘后良方》—海藻治癭?。?）公元631～682，孫思邈羊肝治“雀目”（3）神農(nóng)，用蟾酥治療創(chuàng)傷蟾蜍蟾酥2.近代生物制藥發(fā)展階段（RecentBiopharmaceutics）（1）臟器制藥與微生物制藥時期20世紀20年代：胰島素、甲狀腺素、VitC20世紀40年代：青霉素20世紀50年代：皮質(zhì)激素、垂體激素20世紀60年代：酶制劑、維生素（2）生化制藥工業(yè)時代

60年代后，生物分離工程技術與設備廣泛應用。生化產(chǎn)品達600多種。3.現(xiàn)代生物制藥階段（ModernBiopharmaceutics）

特點是以基因工程為主導，包括細胞工程、發(fā)酵工程、酶工程和組織工程為技術基礎。1982.10重組Ins上市，迄今已有166多種生物技術藥物投放市場，369種進入三期臨床，760多種進入I-II期，2600多種處于臨床前研究。二、生物藥物的發(fā)展與展望

1．通過人類基因組研究成果、開展基因工程藥物研究通過逆向藥理學途徑發(fā)現(xiàn)新藥的作用新靶點與先導物（1）發(fā)現(xiàn)疾病相關因子；（2）發(fā)現(xiàn)新功能蛋白；（3）研究代謝酶譜。2．繼續(xù)從天然資源尋找新的藥理活性物質(zhì)（1）新抗生素；（2）新生物藥物。3．應用DNA重組技術研究設計新型生物技術藥物（1）從天然活性蛋白，克隆基因，研制生物工程等；（2）從基因文庫中、篩選表達具有生物功能的活性蛋白基因，進行克隆表達；（3）應用蛋白質(zhì)工程技術設計活性蛋白。4．生物藥物新劑型研究（1）長效劑型；（2）非注射給藥；（3）導向藥物；（4）脂質(zhì)體；（5）納米微球。

主要參考書：1.熊宗貴：沈陽藥科大學，微生物藥物研究《生物技術制藥》，高等教育出版社，19992.齊香君：現(xiàn)代生物制藥工藝學，化學工業(yè)出版社，2003雜志1中國抗生素雜志2藥物生物技術3生物工程學報4中國生化藥物雜志5中國醫(yī)藥工業(yè)雜志一、生物技術制藥的特征高技術高投入高風險長周期高利潤,利潤率達17.6%2000年全世界銷售額1490億美元。第二節(jié)生物技術制藥二、生物技術在制藥中的應用1、微生物發(fā)酵制藥

對微生物進行培養(yǎng)，生產(chǎn)有用化學物質(zhì)的過程就是發(fā)酵過程。采用微生物發(fā)酵生產(chǎn)藥物就是微生物發(fā)酵制藥。發(fā)酵技術大規(guī)模應用于制藥是第二次世界大戰(zhàn)期間，誕生了以抗生素為代表的次級代謝產(chǎn)物的工業(yè)發(fā)酵。2、基因工程制藥體外通過重組DNA技術，對生物的遺傳物質(zhì)基因進行剪切、拼接、重新組合，與適宜的載體連接，構成完整的基因表達系統(tǒng)，然后導入宿主生物細胞內(nèi)，與原有遺傳物質(zhì)整合或以質(zhì)粒形式單獨在細胞中繁殖，并表達活性蛋白質(zhì)、多肽或核酸等藥物。通過基因工程改造微生物細胞的代謝過程，還可提高抗生素、維生素、氨基酸、核酸、輔酶、甾體激素等藥物的生產(chǎn)能力。

3、細胞工程制藥動植物細胞培養(yǎng)(cellculture)是在離體條件下人工培養(yǎng)基上培養(yǎng)動植物細胞，使之生長繁殖并發(fā)育。細胞培養(yǎng)是建立在細胞學說基礎之上，細胞具有全能性，即含物種所有遺傳物質(zhì)的細胞具有發(fā)育成為個體的潛在能力。

動物細胞培養(yǎng)主要應用于生產(chǎn)人畜病毒疫苗、單克隆抗體、重組基因工程產(chǎn)品等。4、酶工程制藥酶工程(enzymeengineering)是酶學和工程學相互結合滲透發(fā)展形成的，以應用為目的，研發(fā)新酶并生產(chǎn)、分離和純化，包括酶的固定化及酶反應器及酶的分子設計等。酶工程制藥的工藝結構緊湊、簡單，高產(chǎn)、成本低，產(chǎn)品收率高、純度好，可重復生產(chǎn)，對環(huán)境污染小。1.基礎研究不斷深入新基因的克隆和基因表達調(diào)控的研究全面展開。以DNA、RNA和蛋白質(zhì)為軸心的分子生物學理論和技術兩大體系已基本完成。人類基因組計劃已完成。三、醫(yī)藥生物技術新進展1986年美國科學家達爾貝科提出的人類基因組計劃，1990年啟動該計劃。23對染色體30億對堿基，3～5萬個基因進行測序。美國承擔54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中國1%。1999年中國加入人類基因組計劃，投資3億元，負責測定3號染色體3000萬對堿基，2000年4月完成。2.新產(chǎn)品不斷出現(xiàn)20世紀80年代以來僅美、日開發(fā)的生物新藥200多種。如：干擾素、白細胞介素、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長激素、乙肝疫苗等。3.新試劑新技術不斷出現(xiàn)

細胞移植用于:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等。基因治療有:致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病等。生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于診斷和治療，熒光抗體法、DNA探針、PCR等檢測技術的建立。4.新型生物反應器和新型生物技術不斷出現(xiàn)新型生物反應器有:氣升式生物反應器、流化床式生物反應器、固定床式生物反應器、袋式或膜式生物反應器、中空纖維生物反應器等。20世紀80年代初，把生物技術定為科技和產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要新領域之一，85年制定了生物技術發(fā)展政策，89年制定了90—2000年和2020年發(fā)展綱要。四、我國的醫(yī)藥生物技術20世紀70年代，起步時是固定化酶的研究，固定化細胞，80年代初期，開發(fā)研究乙型肝炎基因工程疫苗，基因工程干擾素，國內(nèi)投入大量資金建立30個生物技術領域國家重點實驗室，可生產(chǎn)活性多肽類藥物、干擾素、白介素、心鈉素等多種生物藥物。五、醫(yī)藥生物技術發(fā)展展望20世紀生物技術是科研階段，產(chǎn)業(yè)初期。21世紀將進入大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，研究成果轉變成產(chǎn)品。1.利用新發(fā)現(xiàn)的人類基因開發(fā)新型藥物。2.新型疫苗的研制艾滋病疫苗和基因型癌疫苗等。3.基因工程活性肽的生產(chǎn)基因藥物:淋巴因子、生長因子、激素和酶

發(fā)展比較迅速的醫(yī)藥生物技術有四個領域：4.其它疾病早期診斷，PCR，單克隆抗體轉基因材料外源基因在植物中表達，腦啡肽，干擾素，生長激素，轉血紅蛋白基因的煙草植物生產(chǎn)人造血漿。新藥評價程序我國國家藥品監(jiān)督管理局頒布的新生物制品審批辦法中指出：“生物制品是應用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術獲得的微生物細胞及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備，用于人類疾病預防、治療和診斷的藥品”。新生物制品的研制和審批按《新生物制品審批辦法》及有關規(guī)定的要求辦理。生物技術來源藥物的新藥評價按其特點可分為5個階段，即：（1）實驗室研制與驗證；（2）中試及質(zhì)量驗證；（3）臨床前藥效、藥代、藥理與毒理驗證；（4）臨床試驗；（5）生產(chǎn)臨床階段是對生物技術來源藥物產(chǎn)品的有效性和安全性做出最有權威的評價，它分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床主要評價安全性Ⅱ、Ⅲ期的臨床試驗主要評價和考察生物技術藥物的療效、適應癥和不良反應；Ⅳ期臨床試驗主要是對新藥上市后的監(jiān)測，擴大規(guī)模對生物技術藥物的療效和不良反應進行考察及評價。應嚴格按照《新藥臨床研究指導原則》進行。

第三節(jié)生物藥物的特點與分類一、生物藥物的特性1、藥理學特性

（1）治療的針對性強：治療的生理生化機制合理，療效可靠。如：細胞色素c治療組織缺氧。

（2）藥理活性高：精制的高活性物質(zhì)，具高效的藥理活性。ATP（3）毒副作用小，營養(yǎng)價值高：主要是蛋白、核酸、糖、脂類(??)。（4）生理副作用常有發(fā)生：不同生物、不同個體的活性物質(zhì)的結構有差異。表現(xiàn)在免疫反應和過敏反應。2、生產(chǎn)、制備中的特殊性

（1）原料中的有效物質(zhì)含量低：雜質(zhì)種類多且含量高，提取純化工藝復雜。如，胰腺中胰島素的含量僅0.002%。（2）穩(wěn)定性差：生物大分子藥物是以嚴格的空間構象來維持其生物活性功能，一旦受到破壞，即失去其藥理功能。如被體內(nèi)酶水解，理化因素等。（3）易腐?。涸虾彤a(chǎn)品均為高營養(yǎng)物質(zhì)，易染菌、腐敗，失去活性，并產(chǎn)生熱源和致敏物質(zhì)。（4）注射用藥有特殊要求：生物藥物易被胃腸道中的酶所分解，所以多為注射用藥。因此對制劑的均一性、安全性、穩(wěn)定性、有效性等都有嚴格要求。同時對其理化性質(zhì)、檢驗方法、劑型、劑量、處方、貯存方式等也有明確要求。3、檢驗上的特殊性（1）理化檢驗指標（2）生物活性檢驗指標二、生物藥物的分類

1、按藥物的化學本質(zhì)和化學特性分為8類（1）氨基酸及其衍生物類藥物：（2）多肽和蛋白質(zhì)類藥物（3）酶和輔酶類藥物（4）核酸及其降解物和衍生物類藥物（5）糖類藥物（6）脂類藥物（7）細胞生長因子類（8）生物制品類（1）氨基酸及其衍生物類藥物：天然氨基酸和氨基酸混合物及衍生物eg.N-乙酰半胱氨酸（2）多肽和蛋白質(zhì)類藥物：化學本質(zhì)相同，性質(zhì)相似，但Mr不同，在生物學上性質(zhì)差異則較大。如大小分子的免疫原性差異較大。蛋白質(zhì)類藥物：血清白蛋白、胰島素等。多肽類藥物：催產(chǎn)素、降鈣素、胰高血糖素等。（3）酶和輔酶類藥物：分為消化酶類、消炎酶類、心腦血管疾病治療酶類、抗腫瘤酶類、氧化還原酶類。種類多，結構各異。（4）核酸及其降解物和衍生物類藥物：包括核酸、多聚核苷酸、單核苷酸、核苷、堿基等。（5）糖類藥物：以粘多糖為主。特點是具有多糖結構，由于糖苷鍵的位置不同，多糖種類繁多，藥理功能各異。

（6）脂類藥物：性質(zhì)相似，結構差異較大。主要有脂肪和脂肪酸類、磷脂類、膽酸類、固醇類、卟啉類。

（7）細胞生長因子類：是人或動物各類細胞分泌的具有多種生物活性的因子。是近年來發(fā)展最迅速的生物藥物之一。如IL、EPO。（8）生物制品類：作為預防、治療、診斷特定傳染病和其他疾病的制劑。2、按原料來源分為5類：有利于對不同原料進行綜合利用、開發(fā)研究。（1）人體組織來源：種類多，療效好，無副作用。但受到法律和倫理的限制，主要有人血液制品、人胎盤制品、人尿制品。（2）動物組織來源：包括動物臟器制藥的全部內(nèi)容。原料來源豐富，價格低廉，可批量生產(chǎn)。但由于動物種族的差異，產(chǎn)品要進行嚴格的藥理毒理實驗。還有其它小動物產(chǎn)品如蛇毒、蝎毒、蜂毒。紫河車胎盤制品羊胎素人胎素胎盤多肽生物是奧妙的水蛭（俗稱螞蝗）→水蛭素：抗凝血蒼蠅