重癥患者的出血和凝血障礙幻燈片

重癥患者的出血和凝血障礙庫車縣人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科2012-03-17前言重癥患者凝血功能紊亂非常普遍，臨床上可以從僅有實驗室檢查異常到臨床嚴重的出凝血障礙，除非十分警覺，往往直到發(fā)生嚴重的出血傾向、休克或器官功能障礙方會引起臨床注意。很多因素均可引起嚴重的凝血功能紊亂，稱為“獲得性凝血病”。獲得性凝血病的發(fā)生機制十分復雜，倘若認識不足或處理不當，可以引發(fā)災難性后果，故認識并處理好重癥患者的凝血問題是重癥患者救治中十分重要的環(huán)節(jié)。目的要求了解止血和凝血病理生理

掌握血管壁、血小板、獲得性凝血異常等病種的臨床表現(xiàn)和診斷、治療

熟悉DIC的病因、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷、治療

正常的凝血過程（一）促凝機制（二）抗凝機制（三）纖溶機制（四）分子網(wǎng)絡調(diào)節(jié)（五）VEC對維護正常止凝血功能的重要性凝血過程可以被分為兩個部分，即初步凝血（primaryhemostasis）和繼發(fā)凝血（secondaryhemostasis），它們也分別被稱作“止血”和“凝血”。初步凝血以初步止血為目的，主要是血管和血小板的功能，即通過血管收縮和血小板聚集形成血小板血栓。在這個過程中，如果血小板數(shù)量太少或功能有缺陷（如血友病），或血管收縮無力即造成初步止血障礙，臨床表現(xiàn)為出血時間延長。但這種初步形成的血小板血栓比較松軟，難以抵御血流的沖擊而需要加固，加固的過程就是繼發(fā)凝血。繼發(fā)凝血涉及到一系列凝血因子活化，它們環(huán)環(huán)相扣，呈瀑布樣的級聯(lián)反應，最后使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，以交織成網(wǎng)狀的結構將血小板牢牢鎖住成堅固的血栓。繼發(fā)凝血過程十分復雜，上世紀60年代MacFarland等人提出凝血瀑布學說，并將其劃分為“內(nèi)源性途徑”和“外源性途徑”，是當今凝血理論的經(jīng)典學說。所謂內(nèi)源性途徑是指啟動凝血過程的因素只來自凝血因子，沒有外來成分的參與。簡要的過程如下：當Ⅻ因子接觸到受損血管暴露的膠原成分時便被激活，繼而順序激活Ⅺ和Ⅸ因子，Ⅸa再與Ⅷa結合為復合物而激活Ⅹ因子，Ⅹa繼續(xù)激活Ⅱ因子（凝血酶原），最后纖維蛋白原被Ⅱa（凝血酶）降解為單體的纖維蛋白，并在ⅩⅢa作用下形成穩(wěn)固的纖維蛋白多聚體。正常凝血過程（一）促凝機制上述凝血的雙途徑學說在上世紀90年代被Davie等人重新解釋，并提出凝血過程實際上經(jīng)歷兩個階段，即啟動階段和放大階段理論。該理論的主要觀點是：體內(nèi)凝血過程幾乎都是由外源性凝血途徑所啟動。但在大多數(shù)情況下，由于組織因子途徑抑制因子（TFPI）的存在，初始形成的凝血酶的量很少，其后通過內(nèi)在的“截短的內(nèi)在途徑”產(chǎn)生放大效應而產(chǎn)生大量的凝血酶，而內(nèi)源性凝血途徑則在放大效應中發(fā)揮主要作用。如果組織因子的量足夠大，也可以一步到位產(chǎn)生大量凝血酶。目前還認識到，凝血的啟動、放大過程是在細胞表面進行的。其中，生理性凝血主要發(fā)生在血小板表面，而血管內(nèi)凝血主要發(fā)生在單核細胞表面，這就是Hoffman提出的所謂“細胞基地模式”。正常凝血過程（一）促凝機制在凝血啟動的同時，抗凝機制也迅速啟動，并幾乎涉及凝血過程的每一個步驟。在人體，最重要的抗凝物質(zhì)有抗凝血酶（AT，舊稱ATⅢ）、蛋白C（PC）和組織因子途徑抑制物（TFPI）。AT是一種主要由肝臟和內(nèi)皮細胞合成的糖蛋白。由于AT對絲氨酸蛋白酶有抑制作用，故對諸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ等含有絲氨酸蛋白酶成分的凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨AT的抑制活性很低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結合后其抑制速度可被提高達千倍以上。PC由肝臟合成，以無活性的酶原形式存在于血液中，能被凝血酶激活為活化PC（APC），而凝血酶與內(nèi)皮細胞膜上的血栓調(diào)理素（TM）結合形成的復合體對PC的激活作用更強大。APC在蛋白S（PS）的輔助下滅活Ⅴa和Ⅷa，鑒于后兩者分別在外源性和內(nèi)源性凝血過程中參與對Ⅹ和Ⅱ因子的激活，因此APC能夠同時在兩個途徑發(fā)凝血因子是執(zhí)行繼發(fā)凝血的主體，但其它一些物質(zhì)也是不可或缺的。如Ca參與內(nèi)源性凝血途徑對Ⅸ因子的揮抗凝作用。此外，APC還具有抑制Ⅹa與血小板結合、滅活纖溶酶原激活抑制物、促進纖溶酶原激活物釋放等其它抗凝和促纖溶的作用。TFPI是內(nèi)皮細胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結合型兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。TFPI的抗凝作用的步驟是：先與Ⅹa結合形成Ⅹa-TFPI復合物，然后再與Ⅶa-TF復合物結合為Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合體，從而使Ⅶa-TF失去活性。正常凝血過程（二）抗凝機制纖溶系統(tǒng)的功能是裂解纖維蛋白，使其在完成使命以后能被及時清除。纖溶系統(tǒng)在凝血啟動后被激活，但很快便被Ⅰ型纖溶酶原活化抑制因子（PAI-1）所抑制，直到數(shù)天后受損血管修復基本完成，PAI-1的作用才消失，然后重新恢復纖溶。纖溶系統(tǒng)包括功能相互制衡的纖溶酶原、纖溶酶原激活物和纖溶抑制物。纖溶酶原在肝臟、骨髓等器官合成并經(jīng)內(nèi)源性途徑和外源性途徑被激活。所謂內(nèi)源性激活途徑涉及內(nèi)源性凝血過程，在此過程中PK被Ⅻa分解而生成激肽釋放酶，能夠激活纖溶酶原為纖溶酶。此外，Ⅻa、Ⅺa、Ⅱa等活化的凝血因子也均有激活纖溶酶原的作用。所謂外源性激活途徑是指由組織型纖溶酶原激活物（tPA）和尿激酶（uPA）激活纖溶酶原而啟動的纖溶過程，前者來自組織和內(nèi)皮細胞，后者來自腎臟。纖溶酶通過降解纖維蛋白和纖維蛋白原而起到溶栓作用。此外，作為蛋白酶纖溶酶也能夠水解Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ等凝血因子，因此也具有抗凝作用。血液中的纖溶抑制物則起到拮抗纖溶的作用，在諸多的纖溶抑制物中最重要的是由內(nèi)皮細胞和血小板產(chǎn)生的纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1），對tPA和uPA有抑制作用。此外，補體C1抑制物能夠在內(nèi)源性激活途徑中產(chǎn)生對激肽釋放酶和Ⅻa的抑制；α2抗纖溶酶則直接抑制纖溶酶的活性；α2巨球蛋白對纖溶酶、激肽釋放酶均有抑制作用。正常凝血過程（三）纖溶機制

1．正反饋調(diào)節(jié)在凝血過程中，少量凝血酶形成后可正反饋激活FⅪ、FⅧ、FⅤ、FⅩⅢ和FⅩ。FⅦa-TF復合物不僅能激活FⅩ，F(xiàn)Ⅹa及FⅦa-TF復合物還能正反饋激活FⅦ。FⅦa-TF復合物可激活FⅨ，F(xiàn)Ⅸa又可以反過來激活FⅦ，說明內(nèi)、外凝血途徑之間有相互激活的作用。FⅫa和FⅫf可把PK激活成KK，后者又可反過來把FⅫ激活為FⅫa，產(chǎn)生循環(huán)放大效應。這些正反饋調(diào)節(jié)在凝血過程中起加速和放大的作用。

2．負反饋調(diào)節(jié)凝血酶增多后，與TM形成復合物，可激活PC生成APC。APC以血漿中游離的PS為輔因子，滅活FⅧa和Ⅴa，從而控制FⅩa和凝血酶的形成。

3．凝血因子和抗凝血因子相互制約在病理因素刺激下，血管內(nèi)皮細胞（VEC）表達TF增多從而啟動外源性凝血途徑；同時，VEC也立即增加TFPI合成和釋放，以抑制外源性凝血途徑。

4．凝血、纖溶、補體和激肽系統(tǒng)相互作用凝血、纖溶、激肽和補體四個系統(tǒng)之間存在相互反饋作用。而且，這些系統(tǒng)與VEC、血小板、白細胞、單核吞噬細胞等多種細胞之間有著密切聯(lián)系，在精細調(diào)節(jié)凝血與抗凝血的平衡方面也起非常重要作用，可以直接影響機體是否發(fā)生凝血啟動、凝血反應強度、維持時間長短以及凝血或出血的范圍等方面。正常凝血過程（四）分子網(wǎng)絡調(diào)節(jié)由于與血液有著最緊密的接觸，故VEC對凝血狀態(tài)有直接的影響。在正常情況下：憑借其在血管最內(nèi)層的完整結構，VEC有效地將血小板和凝血因子與具有激活能力的血管深層組織分隔開；借助光滑的表面，VEC使血小板和其它血細胞難以附著其表面而獲得形成血栓的位點；借助產(chǎn)生TFPI、AT、PS、TM、HS、PGI2、NO、ADP酶等抗血小板聚集和抗凝物質(zhì)的能力，VEC能夠消除非防御需要的凝血威脅。但當機體遭受疾病或損傷打擊時（包括創(chuàng)傷和炎癥反應），VEC立即參與促凝過程。如血管破裂，VEC釋放組織因子并與暴露的膠原成分共同啟動凝血過程，同時還吸附多種活化的凝血因子而加速在血管受損部位形成血栓。血栓形成后，又進一步通過釋放PAI-1、t-PA等抗纖溶和促纖溶物質(zhì)控制血栓的溶解過程。因此，VEC正常的結構和功能是機體維持正常凝血機制必不可缺的條件，從廣義的角度看，VEC應被視為凝血系統(tǒng)的組成部分。正常凝血過程（五）VEC對維護正常止凝血功能的重要性重癥患者凝血病的臨床表現(xiàn)主要有兩種類型：血液低凝和高凝。低凝表明凝血物質(zhì)的缺失或功能損害；高凝則反映了促凝機制亢進或抗凝機制不足，但高凝在某些病癥只是病程的一個中間階段，最終也會因凝血物質(zhì)的嚴重消耗而陷入低凝。導致低凝最常見和直接的原因往往是，嚴重失血患者在進行液體復蘇的同時沒有補充足夠的凝血物質(zhì)，導致血小板和凝血因子的嚴重稀釋和缺乏，這種情況在成分輸血被廣泛使用的今天尤為突出。稀釋程度不同對凝血功能的影響也不同。例如，血小板降至100×109/L，出血時間將延長，并與血小板降低程度呈線性；而降至30×109/L，出血時間將無限延長并可出現(xiàn)自發(fā)出血。這種原因所導致的凝血病被稱作“稀釋性凝血病”。低體溫（＜35℃）也是發(fā)生低凝的重要原因。重癥患者的低體溫可見于嚴重創(chuàng)傷或休克、亞低溫治療、連續(xù)性血液凈化或復蘇輸入大量低溫液體等情況。在低溫條件下，花生四稀酸代謝的脂氧化酶和環(huán)氧化酶途徑受干擾，導致血小板釋放血栓素減少而致血管收縮無力；低溫還使蛋白激酶C的活性降低而影響血小板聚集和黏附，這些變化均能使初步凝血受到損害。由于低體溫使絲氨酸酶的活性減弱，造成凝血因子的級聯(lián)反應被抑制，因此繼發(fā)凝血也同時受到影響。凝血物質(zhì)的功能性改變還見于嚴重的酸中毒。不難理解，凝血過程是酶觸反應，需要適宜的酸堿環(huán)境，故合并酸中毒的重癥患者，其凝血功能也往往受到損害。曾有學者質(zhì)疑輸注大量紅細胞可對凝血功能造成損害，其實是酸性的紅細胞懸浮液所導致。由于紅細胞可以產(chǎn)生乳酸，故造成紅細胞的存儲液pH降低，而且時間越久酸性越高，大量輸注可在一定程度上影響凝血功能。凝血病的發(fā)生機制及病理生理學

由低溫和酸中毒導致的凝血障礙可被稱為“功能性凝血病”。導致重癥患者血液低凝的另一個十分重要原因是“消耗性凝血病”，即過去所稱的DIC，在本章統(tǒng)一以消耗性凝血病代替DIC。與前述的血液稀釋、低溫、酸中毒等原因直接導致的低凝不同，消耗性凝血病對凝血的影響是從高凝開始。某些病癥，如產(chǎn)科急癥（包括胎盤早剝、宮內(nèi)死胎等）、sepsis、顱腦損傷、肺挫裂傷等，或是由于特殊組織可大量釋放凝血活酶，或是由于劇烈的全身炎癥反應，使凝血被啟動。研究證實，全身炎癥反應中所釋放的TNF-α、IL-1、IL-6等促炎因子可誘導內(nèi)皮細胞和單核細胞增強TF的表達和釋放而激活凝血，同時還損害內(nèi)皮細胞的抗凝功能，故使血液處于高凝狀態(tài)。持續(xù)的高凝造成凝血物質(zhì)耗竭，于是發(fā)生血液低凝。籍此，這種低凝被稱作“消耗性凝血病”。消耗性凝血病的危害不僅在于引發(fā)出血傾向，還由于血小板和內(nèi)皮細胞大量釋放PAI-1而造成纖溶抑制。纖溶抑制使高凝產(chǎn)生的大量纖維蛋白得不到有效清除而被沉積在微血管床中，造成微循環(huán)損害并最終導致器官功能障礙。鑒于以上認識，2001年國際血栓止血學會DIC專業(yè)委員會將DIC重新定義為：DIC是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)微血管損傷，嚴重時將導致器官衰竭。與舊定義和既往人們對DIC的認識相比，新定義的特點是：①強調(diào)微血管體系損傷在引發(fā)DIC中的重要性，而不僅僅局限于凝血系統(tǒng)；②沒有提及出血和纖溶問題，因為隱蔽但同時也更重要的問題是：由于存在強大的抑制纖溶的因素，故相對于大量形成的纖維蛋白，纖溶雖然活躍，但更可能是不足，并導致大量纖維蛋白在微血管床沉積，進而造成器官功能障礙。凝血病的發(fā)生機制及病理生理學

（一）獲得性凝血病的臨床表現(xiàn)所有凝血病最先引起臨床醫(yī)生注意的往往是患者存在出血傾向，如小傷口出血不止、已停止出血的傷口再度出血、小的針孔滲血，甚至無明顯誘因出現(xiàn)皮下大片淤斑，而此時的凝血病實際已經(jīng)比較嚴重。消耗性凝血病早期可能有高凝表現(xiàn)，但容易被忽略，嚴重者往往合并難以糾正的休克和器官功能障礙。獲得性凝血病的臨床表現(xiàn)及診斷

（二）獲得性凝血病的診斷根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查能夠?qū)Σ煌愋偷哪∽鞒鲈\斷。1．病史對大量液體復蘇卻沒有給予足夠的凝血物質(zhì)，以及合并休克、低溫、嚴重酸中毒的重癥患者，如果發(fā)生出血傾向，均應考慮發(fā)生稀釋性或功能性凝血病的可能。而在產(chǎn)科急癥、sepsis等病例則應高度警惕消耗性凝血病的發(fā)生，特別是有短暫高凝的表現(xiàn)，同時伴有急劇進展的休克、全身炎癥反應和器官功能障礙的患者。2．實驗室檢查凝血功能檢查十分復雜，包括凝血啟動、凝血因子激活、凝血酶作用、凝血因子減少、抗凝物質(zhì)變化、纖溶酶作用、纖溶成分等等。每一方面的檢查又涉及到多項試驗。不過，對于獲得性凝血病的診斷，無需繁瑣的檢查，較常用和簡單的檢查便能對多數(shù)凝血病作出較可靠的診斷：（1）血小板計數(shù)：正常對照參考值100～300×109/L。稀釋性凝血病和消耗性凝血病均顯示血小板計數(shù)降低，而功能性凝血病可以正常。獲得性凝血病的臨床表現(xiàn)及診斷

（2）出血時間（BT）：正常對照參考值1～3min（Duke法）或1～6min（Ivy法），主要決定于血小板數(shù)量，也與血管收縮功能有關。血小板計數(shù)＜100×109/L可以導致BT延長。但在由低溫和酸中毒導致的功能性凝血病，雖然BT延長，血小板計數(shù)可以正常。BT縮短見于高凝早期。由于方法不一，試驗受干擾因素較多，敏感性和特異性較差，故價值有限。（3）活化凝血時間（ACT）：正常參考值70～130s，為內(nèi)源性凝血途徑狀態(tài)的篩選試驗，延長見于凝血因子減少及抗凝物質(zhì)（如肝素、雙香豆素或纖溶產(chǎn)物）增加；縮短可見于高凝早期；ACT實驗多在使用大劑量肝素抗凝時進行監(jiān)測。（4）激活的部分凝血活酶時間（APTT）：正常參考值31.5～43.5s，為反映內(nèi)源性凝血途徑的試驗。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加導致APTT延長；縮短可見于高凝早期。（5）凝血酶原時間（PT）、凝血酶原時間比值（PTR）和國際標準化比值（INR）：是反映外源性凝血途徑的試驗。PT正常參考值11～14s（Quick一期法）。為使結果更準確，采用受檢者與正常對照的比值，稱為PTR，正常參考值為0.82～1.15。為進一步達到國際統(tǒng)一，又引入國際敏感度指數(shù)（ISI）對PTR進行修正，即INR=PTR

ISI，正常參考值與PTR接近。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加可導致上述三項試驗延長，而高凝則導致縮短。獲得性凝血病的臨床表現(xiàn)及診斷

（6）凝血酶時間（TT）：是測定凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時間，正常參考值為16～18s。纖維蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使TT延長。（7）纖維蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常參考值為2.0～4.0g/L，下降提示消耗增加。由于炎癥反應導致纖維蛋白原增加，故敏感性較低，較嚴重的消耗方導致其下降，故特異性較好。（8）纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）：ELISA法正常參考值＜10mg/L。FDP包括纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，故對反映纖溶的特異性較差。（9）D-二聚體（D-dimmer）：膠乳凝集法陰性，ELISA法正常參考值＜400μg/L。D-二聚體只來自纖維蛋白降解產(chǎn)物，故對診斷血栓性疾病和消耗性凝血病等繼發(fā)性纖溶疾病有較高的特異性。原發(fā)性纖溶D-二聚體不會升高，對于鑒別繼發(fā)與原發(fā)性纖溶十分重要。（10）血漿魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）：高凝產(chǎn)生過量的纖維蛋白單體，魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚合成膠狀或條狀物。3P試驗可檢出＞50μg/ml的纖維蛋白單體，故具有較高的敏感性。消耗性凝血病的早、中期試驗呈陽性，但后期可以呈陰性。獲得性凝血病的臨床表現(xiàn)及診斷

（一）補充凝血因子根據(jù)衛(wèi)生部2000的臨床輸血技術規(guī)范，凝血因子及血小板的補充原則如下。1.血小板手術創(chuàng)傷患者血小板>100×109/L可以不輸，<50×109/L應考慮輸，血小板計數(shù)介于二者之間，應根據(jù)自發(fā)性出血情況及傷口或創(chuàng)面滲血情況決定，如果術中出現(xiàn)不可控制的滲血，確定血小板功能低下，血小板輸注不受上述規(guī)定的限制。內(nèi)科患者血小板>50×109/L可不輸，<5×109/L立即輸注血小板，10-50×109/L根據(jù)臨床出血情況決定。輸注劑量2單位濃縮血小板/10kg體重。血小板輸注后的峰值決定效果，緩慢輸注效果較差，應一次足量快速輸入，最好20-30分鐘輸完。2.新鮮冰凍血漿手術創(chuàng)傷患者及內(nèi)科患者需要輸注新鮮冰凍血漿時，常規(guī)劑量10-15ml/kg，緊急對抗華法令作用5-8ml/kg。3.冷沉淀冷沉淀主要用于補充纖維蛋白原，纖維蛋白原>1.5g/L不必輸注，1-1.5g/L根據(jù)出血情況決定，<0.8-1g/L應考慮輸注，常規(guī)劑量1-1.5單位/10kg體重。獲得性凝血病的治療

（二）稀釋性和功能性凝血病的治療對于稀釋性凝血病，在液體復蘇的同時應補充包括血小板、新鮮凍血漿、冷沉淀等在內(nèi)的凝血物質(zhì)，但對補充方法及用量并無一致的看法，多數(shù)屬于經(jīng)驗性治療。許多學者認為，血液稀釋在創(chuàng)傷后低凝中的作用并非想象的那么重要，而且對庫存血小板的功能也存在質(zhì)疑。對于低溫引發(fā)的功能性凝血病，要采用復溫治療，但復溫方法略顯復雜。一般主張同時進行侵入性（如胸、腹腔溫熱鹽水灌洗，或溫熱置換液行持續(xù)動-靜脈復溫等方法）和非侵入性（如升溫毯）快速復溫，在體溫升至35℃以后則單獨使用升溫毯緩慢升溫，所有輸注液體均應予以加溫至39℃。研究顯示，快速復溫的輸血和輸液量均低于緩慢復溫，且預后也較好?？焖購蜏刂械乃劳霾±饕蚝笃诓l(fā)癥致死，而緩慢復溫的死亡主要是早期復蘇失敗所致。對此的解釋是，快速逆轉(zhuǎn)體溫可以通過迅速糾正凝血病和其它影響休克轉(zhuǎn)歸的不良因素而提高早期復蘇的成功率，但同時也導致內(nèi)環(huán)境紊亂的急劇出現(xiàn)，隨后往往發(fā)生來勢兇猛且較嚴重的并發(fā)癥。與其相比，緩慢復溫早期復蘇的效果較差，使較危重的患者在早期便選擇性地被剔除，存活患者并發(fā)癥發(fā)生率較低，嚴重程度較輕。所以，在較嚴重的低體溫，應該采取快速復溫，同時采取積極措施，全面預防和治療并發(fā)癥，例如因復溫導致機體氧需求增加而使機體嚴重缺氧，臨床表現(xiàn)為嚴重的水電解質(zhì)紊亂