2020版中國重癥肌無力診斷和治療指南(全文版)

2020版：中國重癥肌無力診斷和治療指南(全文版)myasthenigravis,MG)是導的獲-肌肉接頭(rn,J)乙acetylcholinreceptor,AChR)抗抗體；此針對(muscle-specificreceptorkinase,MuSK)、低體相關蛋白4(pnreceptor-relatedtin4,LRP4)及蘭)等抗體陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)參與MG發(fā)病擾AChR聚集、響AChR功能及NMJ信號傳遞。目前，G仍以堿酯酶抑制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、靜脈注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulinsIVIG)、血漿換(plasma,PE)以及胸腺切除為。MG全球為150-250)為(4-10)/百萬。我國MG為0.68/10萬病率；住院死亡率為14.69%0,部年齡階段，30歲和0發(fā)病年MG(juvenilegravis,JMG)患達50%第3高J峰；MG以肌型,我J國70-74齡組。gras AniibodiwwAChR

laMuSK>>>CcwlementactivationCross-linking近年來，在MG積累了更多循證醫(yī)證據(jù)近5國內(nèi)最在對中國MG南(2015)指南。新指南采用MGFA臨床分型替代Osserman在程度進行量化評估；提出M亞精準，利昔單型MG(ocularMGzOMG)早期免抑劑(immunecheckpointinhibitorszICIs)治療相關MG等新?！?、MG臨現(xiàn)、型及分類1.1受累和易呈重加重。眼下和/眼復視是MG狀見于80%以的MG患者、呈肌病面累、。頸現(xiàn)難或不能表現(xiàn)感覺致呼咽肉無。肌無力常部分患者短。1.2美癥肌無力基全（MGFA）臨床分型旨在病療及評估預后表1）o病程可根據(jù)量MG評分（quantitativeMGscore,QMGS）評估（表2。1.3MG點MG質性，抗體及臨床特對MG個體具表3）。1.3.1OMG:MGFAI童及JMG以眼的OMG,現(xiàn)2年內(nèi)容群2年自然為23%-31%，低于西方人群(50%-80%);合并胸腺復神激(RNS結果、AChR抗體陽性、病情嚴重的OMG治療減少OMG繼發(fā)年OMG自行。1.3.2AChR-全身型MG(generalizedMGzGMG):該類患者血清AChR性，無診的胸腺可分為早發(fā)型MG(early-onsetmyastheniagravis,EOMG)及晚發(fā)型MG(late-onsetmyastheniagravis,LOMG)。EOMG指發(fā)在50歲除可與HLA-DR3、HLA-B8以他免疫險基因相；LOMG是指首在50病略縮多伴切除可能獲益1.3.3MuSK-MG:大約在1%-4%的MG者血清中可檢測到MuSK抗體，與AChR抗體(IgG1和IgG3)不同，絕大數(shù)MuSK抗體屬于IgG4亞型，其與AChR-IgG極時岀現(xiàn)。MuSK-MG受累以球部及，其球麻痹、面頸肌無力。MuSK-MG與HLA-DQ5相關不伴胸腺異。1.3.4LRP4-MG:在1%-5%的MG以及7%-33%的AChR、MuSK抗體陰性MG患出LRP4抗體。LRP4-MG的點全明有硏亞組床癥表很少；也有硏究發(fā)，LRP4體患均為GMG表為嚴無力和。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)LRP4-MG伴有胸腺異。1.3.5抗體陰性MG極少括AChR、MuSK及LRP4抗體，稱為抗體陰性M。1.3.6胸腺瘤相關MG約占MG患者的10%-15%,屬于副綜合在0左絕大相關MG可檢測岀AChR多合并連接素（itin）抗體及RR抗體，胸腺瘤相關MG情略要更。二、MG輔助檢查2.1查甲射1.0-1.5mg同時予以阿托品0.5mg肌肉注射，以消除其M膽應體重0.02-0.04mg/kg,最大用藥劑量不超1.0mgo注射前可參照MG絕對標準，狀最明顯的肌群，記錄1后每10min記錄1次，持續(xù)記錄60mino以時的項絕分數(shù)，按定分試驗前該分）項記錄x100%。相對評分＜25為陰性,25%-60%為可疑陽性，＞60%為陽性。2.2電生理檢查2.2.1RNS:采用低頻（2-3HZ）重復電刺激神經(jīng)干，在相肉記錄復合肌肉動作電位（compoundmuscleactionpotentials,CMAP）。常規(guī)檢測的神經(jīng)包括面神經(jīng)、副神經(jīng)。持續(xù)時間為3s,結果以第4或第5第1波幅衰減10%以上為陽性第4波后再降升,成U藥12-18h后需要行高頻RNS（30-50HZ）后10s觀察CMAP波幅變化遞増100%以上為異常，稱為波幅遞増。2.2.2單纖圖（SFEMG）殊的針電同一神的間隔是否延長來反映NMJ功能，通過測定"抖"（Jitter）硏究神經(jīng)肉傳能。抖"為S,過為寬"20有2個或2個以上大于55ps則為異常。檢測（blk）也判定為異SFEMG非規(guī)的檢測手段，敏感性高。SFMG制響,主于OMG或臨床懷疑MG但RNS未。2.3血清測2.3.1抗AChR抗體：約50%-60%的OMG、85%-90%的GMG清中測到AChR體注的是AChR抗體檢測結果為陰性時不能排除MG診放射免疫沉淀法(radioimmunoprecipitationassay,RIA)是AChR抗量LIARIA感性。2.3.2抗MuSK抗體：在10%-20%的AChR體性MG患者中可檢測到MuSK檢為IA或ELISAO2.3.3抗LRP4體：在7%-33%的AChR、MuSK抗體陰性MG出LRP4抗體。2.3.4抗Titin和RyR抗體。Titin抗體通常采用ELISA法檢測，yR或ELISA法檢測。2.4胸腺影像學檢約80%左右的MG患者常，胸腺瘤。CT為常測胸腺方法，胸腺瘤檢出率可達94%;MR有助小胸可行CT増強掃描；PET-CT有助。2.5合并他自測MG疫病性甲狀腺疾病，最常見的是Graves，其次為橋本。MG合例更高，因，MG患者查甲功能及抗甲腫大其他身免疫。三、MG診鑒斷3.1診斷依據(jù)在具有型G臨床）的基，滿足以下3括藥理學特征抗AChR等測。同確診MG腺影像學檢查（縱隔T或I）步行亞組分類3.2鑒別斷3.2.1與OMG鑒別：（）痙病年感（是上下垂；觸嗽和定醇硝西泮治（2）變現(xiàn)為眼

Miller-Fisher綜合征：屬于Guillain-Barre合征現(xiàn)為的眼外麻痹型為MG;導速度減慢,白可出抗GQ1b抗體或GT1a（3慢痹（chronicprogressiveexternalophthalmoplegiazCPEO）或Kearn-Sayre綜合征（KSS）于體肌病，CPEO表性麻痹無力腦萎為KSS。肌查肌源傳導酸輕。（4）眼型肌營養(yǎng)不良oculopharyngealmusculardystrophy）:為波動性眼無咽困肌電多正和基（5）腦、、、Wernice、Bickerstff腦干腦及其他感染性腦炎，均可以急性雙，易與MG顱MRI體檢測有助明確斷。（）腫可表現(xiàn)外突出、眼瞼水腫。眼眶MRI、CT檢查有助（7）腦神經(jīng)麻痹（II、I、VI）、腫特異、眼外肌麻痹顱MRI有助。外，糖尿?。?）Graves眼無力、眼瞼退眶T或I查顯，甲腺白體陽性。(9先無力綜征(congenitalmyasthenicsyndromes,CMS):是一組罕見的由碼NMJ功能蛋白的基因突變所致NMJ據(jù)突基碼蛋白在NMJ的分布，CMS可為觸前突觸以及突觸后。CMS臨診的M、體肌病等。多、嬰期出發(fā)。青現(xiàn)眼球固與MG表似,。3.2.2與GMG的診斷(1)Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS):是疫累及NMJ通道(voltage-gatedcalciumchannelzVGCC)的疾病屬于，多，于：四稱性，腱癥狀少出現(xiàn)其神經(jīng)癥狀如便秘、性功能障礙、岀汗異常較少見。NS激(2-3Hz)出現(xiàn)CMAP波幅遞減大于10%;高頻刺激（20-50HZ）或者大力收縮后10sCMAP于60%或100%。血清VGCC肺癌的LEMS時出現(xiàn)SOX-1（2）行與MuSK-MG鑒，患均延髓髓可出損垂及缺乏上運動需警惕無MuSK-MG的可能,行MuSK體檢（3）CMS:CMS臨床表現(xiàn)異質，DOK7、RAPSN、CHAT以及GFPT1突變所致CMS幾肌麻痹。GFPT1突變所致CMS四肢肌聚集或空泡樣改變，GMPPB突變所致CMS檢提示為樣；CMS，肌檢及（4肉肉毒桿菌毒素及NMJ以及構音性及呼肉毒重惡光、突毒與MG電生理檢結果與LEMS相似：低頻RNS遞減，咼頻RNS應血及食物進定（5）Guillain-Barre周圍，表感低或運動導速腦脊液檢白離現(xiàn)象型Guilin-arre征（CB）以球麻痹、抬為MG,尤其是MuSK-MG。PCB感染雙上反射減低白抗GT1a體性與Fisher綜合共病，GQ1b體也可呈陽。6）慢疫介經(jīng)，套肌電神液白-（）?。憾嘀氐某诰忞娒鞲?、肉活療（）代謝性肌?。喝缂∪獯x肌肉，不能耐受疲勞，腱反射減低有肌源性損正。MG治療4.1及相關義4.1.1治療：依據(jù)MGFA對MG干預后狀態(tài)(post-interventinstatus)級(表4),達到狀態(tài)(minimalmanifestationstatus,MMS)或更治療用(commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE)<1級。4.1.2相關定()MMS:沒有任何因肌無力引起的功能受限專業(yè)。(2)CTCAE1需要。(3)象態(tài)(impendingmyastheniccrisis):MG病情快據(jù)臨床醫(yī)周內(nèi)可能發(fā)生肌無力危象(manifestmyastheniccrisis)。危象的發(fā)生。4)肌無力：MG快速立助通氣；或者MGFA分型為V型。(5)難治性MG(refractoryMG):對于難治性MG證據(jù)義質少2抑制劑足量程態(tài)為者加不能使用證，需反復給予IVIG或者PE以緩病反復出現(xiàn)肌無4.2急性重期療IVIG與PE主要用于病速進、危的情重困難腺切部分。動免（非劑過性危于IVIG與PE使用后癥狀添。IVIG多于使用后5-10d左右起效,作用可持續(xù)2的中、重度MG復用并皮（1）IVIG使體重400mg/（kgd）注射5。副作用包無、流感樣有腎功能損害的患者（2）PE使用方法：劑量為1.0-1.5倍總血漿容量，在10-14d內(nèi)進行3-6置換健第2次PE后2d左右起效，續(xù)1-2發(fā)性用PE,宜感染制后使如PE期染則據(jù)病情決行PE。IVIG與PE在嚴重MG相當意的用IIG療后4周內(nèi)不建議進行PE,這可能影響IVIG。IVIG在輕型G或OMG中于,推薦使用PEO，IVIG還可用于難治性MG的MG者。4.3藥物治療4.3.1：最明具是治療所有類型MG，可緩解、改善絕大分MG患應當為MG，依其年人毗斯的明的首次劑量為60mg(兒童根據(jù)具體年齡使用口服，3-4次/d全過480mg。應根據(jù)G患對斯的化應時可副作腹。妊。4.3.2免疫抑治療素類疫抑哩U票吟(azathioprine,AZA)、他克莫司s,6)、嗎替麥考酚酯eoel,MMF)、環(huán)抱素、甲氨蝶吟(methotrexate)及壞磷酰(cyclophosphamide)。非激在糖皮質激素減量以及預防MG。注意的療生的。1)糖皮質激素療MG的一線藥物，可使70%-80%的患者癥狀得為松體重0.5-1.0mg/（gd）清晨頓服，最大劑量不超過100mg/d（糖皮質激素劑量換算關系為：5mg醋酸尼二4mg甲潑尼龍），一般2周內(nèi)起效，6-8周效果最為顯著75輕-度MG對200mg尼松反應以20mg起始每5-7d遞增10mg,至標后，維持6-8每2-4周減5-1Omg至20mg后每4-8周減5mg酌日口免口大劑量激素，可更快達到病情變化約0%-50%的患者在服藥2-3加重，球部質期更容易用IVIG或PE的。長向血壓升高、泌神障礙、疏狀等充雙磷酸鹽并發(fā)（）A:與用量止發(fā)為GMG及部分OMG一線。AZA起效較慢后3-6效，1-2年后可達全使70%-90%的MG癥狀善。方法，50mg/d,每隔2-4周增加50mg至有效重1-2mg/(kgd),成人2-3mg/(kgd)分2-3次無嚴或可受的制(白細減少血小少消癥狀等的6周左。硫噤吟甲移酶(thiopurinemethyItransferase)表型或基因型檢測可預測服用AZA過程白細減少的風用AZA,應密切監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功能，第1個月每周前6個月測血常每3。若數(shù)低于4.0X10A9/L,應將AZA減；若細胞計于3.0X10A9/L或肝常的3。(3他克莫與環(huán)機制，通性較腎毒性疫副作用或對其療效差的MG患者，是RyR莫司起效快，一般2，方法：3.0mg/d,分2次空腹口服，或按體重0.05-0.10mg/(kgd。建議：可于服藥或者調整量3-4d后篩查血藥濃度，理想谷濃度為2-9ng/mL。研究表明克莫司谷濃度＞4.8ng/mLz92%的患到MMS或更好狀態(tài)。以及罕見的骨髓抑。(4)MMF:作用機制同AZ,更，耐使用可使大多到MMS狀。使：起始量0.5-1.0g/d,分2量1.0-1.5g/d，癥狀穩(wěn)定后每年減量不超過500mg/d，突然停藥或快速減量可導致病情復發(fā)及惡化。MMF不可與AZA同時道反的前6，每個月監(jiān)測每3測血。MMF具有孕或懷用。(5環(huán)調神包括素2(IL-2干擾炎，從疫。3-6效，激素及AZA療效差用的與激合使中AChR，但性較大。使用方法：按體重2-4mg/(kgd)口服，使?jié){環(huán)抱素為100-1,并根據(jù)濃度調整環(huán)抱素用肌痛樣癥能1次，嚴存在相互（6他抑治療的M合癥狀，并在6-12用量減少。使用方法：成注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d量10-20g,個別患需要服用到30g兒重3-5mg/（kgd）分2服大于1OOmg）,好轉后減量，2mg/（kgd）。。副作白細嘔膀胱致畸均需。（7用藥效治的使用用法：口服，每周10mg至20mg/周擇肌肉注可副包括腸道、肺細胞減低。治療時需同時添加葉酸1mg/d預防抑制及肝功損害等副作用。甲，懷孕禁用。4.4靶向生物制劑目前于MG已經(jīng)被美食品和藥（FDA）使的庫珠單抗（eculizumab）向B(rituximab,RTX)。此外免疫在臨床前硏究，如靶向B細胞激活因子(Blymphocytestimulatingfactor,BLyS)的Belimumab以向FcRn的Efgartigimod等。4.4.1靶向B細胞治療：RTX向BCD20特清除B細胞用對激和免疫治性GMG特別是MuSK-MG,對部分AChR-MG有效RTX目前標準常為案包準方案及量。(1標積375mg/m2，間隔1藥1續(xù)給藥4周，藥1g，間隔2周治療1次共2；(低：按體表面積375mg/m2，間隔2周給藥1次，共2次或0+g單次治療。維持劑量為按體表面積375-750mg/m2o第4周患者周血B細胞比例可降至0,1為1持6，6個月后B細胞開醫(yī)生建議追加RTX生隔6月給予一次RTX治療。CD27+記憶B細助于斷疾病復發(fā)以及指導RTX追加給藥。RTX要副包括發(fā)板進行性多灶性白質腦4.4.2在AChR-MG發(fā)中發(fā)的關鍵組分體C5的人源制C5激活。—在MG有效性及安全性的III期臨床研究REGAINidentifier:NCT01997229)以開擴展抑制治的AChR抗體性GMG(AChR-GMG)有顯著療效，56%的患者可到MMS或藥物緩。2017年FDA于AChR-GMG，重度、難MG。Zilucoplan為另一類靶向補體C5大環(huán)肽可異性結合C5，阻止C5裂解為C5a和C5b,同時可阻止C5b和C6結合用可阻止，Zicopln一種自我給藥的明(NCT03315130)Zilucoplan可使中重度AChR-GMG癥狀得速且持續(xù)的緩解4.4.3他制：(1)Belimumab:以BLyS靶點人源化IgG1-X體BLyS在B細胞激鍵z作用。Belimumab活B細胞及天然B細胞，但不能清除記憶B細胞。一項觀察Belimumab在AChR-MG或MuSK-MG性的雙盲對照研究NCT01480596結果顯，接受Belimumab治療組在12-24周例較安慰(2)Efgartigimod(ARGX-113):靶向FcRn的，其與FcRn的親和常IgG抗體的Fc部分，Efgartigimod通過與FcRn結合阻斷IgG環(huán)導引起自身免疫疾病IgG抗的速消。Efgartigimod在MG治療劑，Efgartigimod可善MG臨床癥狀(NCT02965573);關鍵性II臨床試驗(ADAPT)結果顯示，67.7接受Efgartigimod治療的AChR-GMG至點(NCT03669588)o4.5胸除4.5.1伴胸腺瘤MG:合并的MG經(jīng)路擴腺切生MG準手胸腺左走安全胸異包包膜、側甲及橫膈膜的脂。4.5.2非胸腺瘤OMG:對其他治療無效的OMG道緩為6%-50%。一項硏究回顧性分析了110例行胸腺切的OMG中位訪33.5個月，84.6%的患者達到了顯示瘤OMG腺切究進一步證實4.5.3非胸腺瘤GMG針對非胸腺瘤AChR-GMG,推薦疾病早期球多中心隨機對照究(MGTX發(fā)現(xiàn)胸善AChR-GMG臨床狀用AZA。MuSK-MG切除起效時間為6-24個月不等。部分MG患者經(jīng)可分MG期免制治近年切鏡(video-assistedthoracoscopicsurgery,VATS)及"達芬奇統(tǒng)為與開術相比，使處理術隨除需定受，除度惡腺瘤再行，有助于減少、4.6血細胞移植(autologoushematopoieticstemcelltransplant,AHSCT)AHSCT在MG。國自血CD34+細胞移植治療5例難治性MG顯示