2020抗磷脂綜合征診斷與治療(系列八)(七)抗磷脂綜合征相關(guān)問(wèn)題專家解讀

2020關(guān)問(wèn)家讀2016年我國(guó)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrentspontaneousabortion，RSA）診治專家共識(shí)將復(fù)發(fā)性流產(chǎn)定義為：3次或3次以上在妊娠28周之前的胎生2次產(chǎn)應(yīng)重并評(píng)估因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。2017年歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）的最新定義：反復(fù)妊娠丟失（rtploss，RPL）又稱反復(fù)自然流產(chǎn)（recuspontaneousabortion，RSA，是指次或2次以上孕周在周之前的妊娠丟失。反復(fù)流產(chǎn)發(fā)病原因眾多，既可能是單一因素、也可能是混雜的多因素。反復(fù)包夫常2%-5%結(jié)（7%（8%-12（4%栓性疾病等因素（50%-60%，其他還有男性因素、環(huán)境因素、精神因素、藥物因素、不良生活習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)狀況及不明原因反復(fù)流產(chǎn)（unexplainedspontaneouseabortion，URSA。不明原因反復(fù)流產(chǎn)中約%與免疫學(xué)因素相關(guān)。反復(fù)流產(chǎn)的診斷為排除性診斷病因檢查和治療費(fèi)用較高中國(guó)地域遼闊，經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，對(duì)反復(fù)流產(chǎn)患者病因檢查和保胎用藥應(yīng)遵循因地制宜、量力而行、規(guī)范檢查和適度治療的原則。根據(jù)不良孕產(chǎn)史、流產(chǎn)次數(shù)、經(jīng)濟(jì)條件檢查技術(shù)酌情選擇檢查項(xiàng)目盡可能做到病因清楚診斷準(zhǔn)確。孕后根據(jù)既往流產(chǎn)病史、流產(chǎn)病因，孕后陰道超聲、絨毛膜促性腺激素（（P（E合分析，準(zhǔn)確判斷胚胎發(fā)育情況，恰當(dāng)選擇保胎藥物，力爭(zhēng)做到精準(zhǔn)檢查、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)用藥、精準(zhǔn)保胎。為了推廣普及反復(fù)流產(chǎn)與精準(zhǔn)保胎事業(yè)，規(guī)范反復(fù)流產(chǎn)病因檢查、診斷和治療，我將反復(fù)流產(chǎn)與精準(zhǔn)保胎理論知識(shí)按臨床需要編排為系列文章，供同行參考使用。本期內(nèi)容：抗磷脂綜合征診斷與治療之七——APS相關(guān)問(wèn)題專家解讀抗磷脂綜合征相關(guān)問(wèn)題專家解讀抗綜（antisphipdyndroeS）體多抗磷脂成分與磷脂結(jié)合蛋白抗體介導(dǎo)的以反復(fù)動(dòng)靜脈血栓和/或病態(tài)妊（妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎）為主要特征的獲得性易栓疾病。APS主要有兩大表現(xiàn)反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形成妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎，伴有抗磷脂抗體（antiphospholipidantibod，APL）持續(xù)高效價(jià)陽(yáng)性，上述癥狀可以單獨(dú)或多個(gè)共同存在。其他表現(xiàn)還包括血小板減少、溶血性貧血、網(wǎng)狀青斑、心瓣膜贅生物及舞蹈癥等。APL是診斷APS的重要組成部分，是引起流產(chǎn)和不孕的最主要自身抗體，目前已發(fā)現(xiàn)的APL有20余種以抗心磷脂抗（anticardiolipiL、糖蛋白I抗（anti-2nG狼瘡抗凝（lupusanticoagulan，LA）最有代表性和臨床相關(guān)性，稱為標(biāo)準(zhǔn)APL3項(xiàng)。APS的診斷有2006年悉尼APS國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，有2011年中國(guó)APS診斷標(biāo)準(zhǔn)為了讓廣大的從事反復(fù)流產(chǎn)專業(yè)的醫(yī)生理清不同類(lèi)型的APS診斷及治療，了解與APS相關(guān)的一些問(wèn)題，專家解讀為各位答疑解惑。一、抗磷脂綜合征診斷解讀依據(jù)2006年更新的國(guó)際APS分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下臨床標(biāo)準(zhǔn)中至少一項(xiàng)加實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中至少一項(xiàng)可診斷APS。表2006年悉尼第12屆APS國(guó)際研討會(huì)修訂的診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)㈠血栓性APS診斷依據(jù)2006年悉尼第12屆APS國(guó)際研討會(huì)診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)第一條血管栓塞＋實(shí)驗(yàn)室標(biāo)（間隔12周2次檢查APL3項(xiàng)中的任何一項(xiàng)陽(yáng)性，即可診斷為血栓性APS。㈡標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS診斷依據(jù)2006年悉尼第屆APS國(guó)際研討會(huì)診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)第二（病態(tài)妊娠中的任何一條＋實(shí)驗(yàn)室標(biāo)（間隔12周次檢查APL3項(xiàng)中的任何一項(xiàng)陽(yáng)性，即可診斷為標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS（OS第14屆國(guó)際抗磷脂抗體大會(huì)上提出的S臨床標(biāo)準(zhǔn)中，病態(tài)妊娠包括早期反復(fù)流產(chǎn)（＜10周妊娠、胎兒死亡（＞10周、子癇前期和胎盤(pán)機(jī)能不全、不孕癥和與APS產(chǎn)科不良結(jié)局相關(guān)的補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。㈢非標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS診斷妊娠婦女通常無(wú)法在治療前等待12周確診，在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和潛在益處后，對(duì)存在產(chǎn)科APS現(xiàn)APL準(zhǔn)㈣難治性產(chǎn)科APS的診斷、標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)科APS；、既往妊娠發(fā)生APL相關(guān)的產(chǎn)科不良結(jié)局，在接受阿司匹林（A和低分子肝（LMWH聯(lián)合治療后仍然發(fā)生妊娠丟（早期流產(chǎn)死胎、（HELIP綜合征孕34周前的早產(chǎn)；、在妊娠失敗后再次妊娠。㈤早期反復(fù)流產(chǎn)早期反復(fù)流產(chǎn)（ERSA）是指≥2次以上原因不明的妊娠＜10周的胚胎丟失。15%ERSA女性APL陽(yáng)性。盡管應(yīng)用LMWH和給予治療，標(biāo)準(zhǔn)的APS患者ERSA在其下一次妊娠中仍占8.3%妊娠丟失孕婦中LAA2-GP1-Ab的陽(yáng)性率依次為7%-12%、3%-16%和2%-8%。㈥死胎死胎是指妊娠周后胎兒在子宮內(nèi)死亡。9.6%的妊娠≥20周死胎APL陽(yáng)性，活產(chǎn)對(duì)照中APL陽(yáng)性率為%其他原因不明死胎病例中（G和（M2-GP1-A（Ig）陽(yáng)性者，死胎風(fēng)險(xiǎn)分別增加5倍、2倍和3倍。14的原因未明死胎與APS相關(guān)，盡管給予治療，APS患者其下一次妊娠中死胎仍占15.9。㈦胎盤(pán)功能不全胎盤(pán)功能不全有斷流、胎心監(jiān)護(hù)異常。㈧子癇前期子癇前期指發(fā)生在妊娠20周以后，出現(xiàn)血壓升高伴有尿蛋白陽(yáng)性，或雖無(wú)尿蛋白，但出現(xiàn)血小板減少、肝腎功能受損、肺水腫和新發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X(jué)障礙。7.9%的重度子癇前期患者APL陽(yáng)性，對(duì)照組APL陽(yáng)性率為0.5%；盡管給予治療，典型的APS患者重度子癇前期在其下一次妊娠中仍占10%。重度子癇前期伴胎盤(pán)功能不全（表現(xiàn)為胎兒生長(zhǎng)受限）常引起的34周之前早產(chǎn)其與APL陽(yáng)性的關(guān)系尚未最終確定胎盤(pán)功能不全的臨床表現(xiàn)包括胎監(jiān)異常、多普勒超聲臍動(dòng)脈血流異常，羊水過(guò)少和胎兒生長(zhǎng)受限。㈨血栓形成APS最常見(jiàn)的血栓是下肢深靜脈血栓形成約占血栓性APS病例的2/。㈩血小板減少血小板數(shù)在50×109/L~150×109/L，為輕度血小板減少；＜50×109/L為重度血小板減少。二、APS患者妊娠失敗的個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素是否有不良孕產(chǎn)史？是否有血栓史？是否合并自身免疫性疾??？抗磷脂抗體的種類(lèi)、滴度及靶抗原部位？㈠不良孕產(chǎn)史和血栓史、當(dāng)APL譜為高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，妊娠期間母親血栓、子癇或先兆子癇、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)均升高。既往僅有產(chǎn)科事件患者應(yīng)用和LMWH治療時(shí)妊娠成功率較高。既往有血栓和產(chǎn)科事件者尤其是大月份胎死宮內(nèi)者盡管常規(guī)LMWH和A聯(lián)合治療，妊娠失敗率仍高。㈡APS合并自身免疫性疾病當(dāng)APS患者合并其他自身免疫性疾病（AI（E）等，發(fā)生血栓的危險(xiǎn)性增加。㈢APS患者是否具有其他心血管危險(xiǎn)因素（T、白C（PC、蛋白S（PS）缺乏以及高同型半胱氨酸血癥等，均可增加APS血栓風(fēng)險(xiǎn)；㈣抗磷脂抗體類(lèi)型、滴度及靶抗原部位1、在不同類(lèi)型APL抗體中，導(dǎo)致血栓的風(fēng)險(xiǎn)從高至低依次為L(zhǎng)A＞抗β2GPI＞L中LA的風(fēng)險(xiǎn)最高，可增加血栓風(fēng)險(xiǎn)4倍。、在同一種APL中導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)以IgG型＞IgM型＞IgA型；高滴度的APL導(dǎo)致血栓風(fēng)險(xiǎn)高于低滴度。多種抗體同時(shí)存在導(dǎo)致血栓和妊娠失敗風(fēng)險(xiǎn)＞單種抗體陽(yáng)性如果種抗體均陽(yáng)性，即“三陽(yáng)”，是血栓和不良妊娠最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。4、APL靶抗原的部位對(duì)血栓的影響不同，如抗β2-I第一功能區(qū)Gly40-Arg43肽序列的抗體特異性高與血栓的相關(guān)性較針對(duì)其他部位的抗體強(qiáng)。對(duì)確診為APS患者，建議隨訪5年以上，以排除繼發(fā)于SLE或其他自身免疫性疾病。三、非標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體譜目前，臨床上最常用的檢測(cè)項(xiàng)目是國(guó)內(nèi)外APS診治指南上推薦的3種抗準(zhǔn)APL隔續(xù)次檢測(cè)到某一項(xiàng)APL可斷APS的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)如果自然流產(chǎn)病史符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)，可以確診為典型的APS。如果標(biāo)準(zhǔn)的APL3項(xiàng)檢測(cè)陽(yáng)性符合APS診斷的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合臨床標(biāo)準(zhǔn)中的不良孕產(chǎn)史，可以確診為，按照APS指南給予積極地孕前、孕期和孕后抗凝治療不需要再做非標(biāo)準(zhǔn)APL譜的檢測(cè)減少不必要的開(kāi)支。如果間隔12周兩次檢查標(biāo)準(zhǔn)APL3項(xiàng)陰性，但臨床表現(xiàn)符合診斷準(zhǔn)APL譜以明確診斷但有學(xué)者認(rèn)為這些抗體并非APS特有其他的自身免疫系統(tǒng)疾病也可出現(xiàn)陽(yáng)性因此目前這些抗體尚未列入APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2019年7月中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)自身抗體檢測(cè)專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的“抗磷脂抗體檢測(cè)的臨床應(yīng)用專家共識(shí)”指出：隨著新的生物標(biāo)志物不斷被研究發(fā)現(xiàn)，極大拓展了對(duì)APL的認(rèn)識(shí)。許多新的APL已被證實(shí)可存在于臨床高度疑似的AP，但標(biāo)準(zhǔn)的APL3項(xiàng)陰性的患者，這些新的APL可與患者血栓形成或病理妊娠等臨床表現(xiàn)具有一定的相關(guān)性。因此，這些新的APL有望成為APS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。與血栓性APS不同，產(chǎn)科患者中標(biāo)準(zhǔn)的APL陽(yáng)性率和滴度都比較低，而這部分患者有68%可以檢測(cè)到至少一種的非標(biāo)準(zhǔn)APL。標(biāo)準(zhǔn)APL血清學(xué)陰性的，非標(biāo)準(zhǔn)APL對(duì)診斷起到重要作用，抗磷脂酰絲氨酸抗體aPS、抗凝血素抗體aPT、與血栓和妊娠不良事件相關(guān)性更強(qiáng)的抗2-GP1-AbＤ與血栓事件顯著相關(guān)的抗磷脂酰絲氨酸/凝血酶原復(fù)合物抗體（aPS/PT，扮演了非常重要的角色。近幾年，國(guó)內(nèi)多家檢驗(yàn)中心已開(kāi)展以下非標(biāo)準(zhǔn)APL譜的檢查：抗磷酯酰絲氨酸抗體IgG/Ig（aPS（IgGIgM、抗凝血素抗體（aPT、抗磷脂酰乙醇胺抗體（PIAb、抗磷脂酰甘油IgG（PG-IgG白/（VIM-Ab白抗（TN-C白（TN-（AECA型瓜氨酸化波形蛋白抗體（MCV-Ab、抗膜聯(lián)蛋白A2/A5抗體（ANXA2/ANXA5、抗2糖蛋白I結(jié)構(gòu)域抗體（2GP1D1）等。四、低分子肝素副反應(yīng)低分子肝（LMWH皮下注射生物利用度好半衰期較普通肝（UFH）延長(zhǎng)，抗凝效果可以預(yù)測(cè)，常規(guī)應(yīng)用一般不需要監(jiān)測(cè)。肝素類(lèi)藥物不能通過(guò)胎盤(pán)屏障，對(duì)胎兒沒(méi)有影響，但可能會(huì)導(dǎo)致胎盤(pán)子宮壁交界區(qū)的出血。UFH抗凝期間孕婦嚴(yán)重出血的發(fā)生率約為2%，而LMWH嚴(yán)重出血罕見(jiàn)。LMWH的不良反應(yīng)與UFH出血、肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）及骨質(zhì)疏松等。過(guò)敏反應(yīng)1.80，出血1.98，血小板減少0.11，骨質(zhì)疏松0.04。肝功損傷常見(jiàn)，為一過(guò)性，一般無(wú)需治療；轉(zhuǎn)氨酶＜100U/L，繼續(xù)注射低分子肝素?zé)o需使用保肝藥7-10天復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶大多數(shù)降至正常范圍；轉(zhuǎn)氨酶＞100U/L，低分子肝素減量，適當(dāng)給予保肝藥物，如多烯磷脂酰膽堿膠囊（易善復(fù)、思美泰（丁二磺酸腺苷蛋氨酸、復(fù)方甘草酸苷等。如果轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過(guò)正常值量用H，使用保肝藥，7-10天復(fù)查肝功能。較長(zhǎng)期注射LMWH時(shí)，為預(yù)防發(fā)生骨質(zhì)疏松，適當(dāng)補(bǔ)鈣和VitD。HIT通常發(fā)生在用UFH后的5-21日如果血小板計(jì)數(shù)＜100×109/或者＜基線值的%應(yīng)考慮發(fā)生了免疫介導(dǎo)的HIT如果近期使用過(guò)UFH，發(fā)生的時(shí)間會(huì)提前。此時(shí)如果需要持續(xù)抗凝，可以使用磺達(dá)肝癸鈉注射液替代UFH或LMWH。五、羥氯喹特點(diǎn)羥氯喹（Hydroxycro，）是抗瘧藥，但具有抗免疫作用。Q通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗炎、影響細(xì)胞因子釋放等機(jī)制發(fā)揮抗風(fēng)濕作用，對(duì)輕中度的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和SLE有一定的療效；其他還有退熱、抑制關(guān)節(jié)炎、消除皮疹、抗凝和降血脂等多方面的作用。Q可抑制血小板凝集，產(chǎn)生對(duì)二磷酸腺苷誘導(dǎo)凝集的解聚作用，減少或阻斷血漿粘滯度的增加；能減少有心磷脂抗體患者形成血栓的危險(xiǎn)，能通過(guò)減少所形成血栓的大小而減少致命性的肺栓塞。Q與抗血小板抗體的結(jié)合，使膜聯(lián)蛋白A5恢復(fù)至正常水平，抑制和減少胎盤(pán)血栓形成，同時(shí)對(duì)磷脂與抗2-GP1-Ab復(fù)合物結(jié)合直接影響，進(jìn)一步減少胎盤(pán)血栓形成可減少孕期APL陽(yáng)性患者血栓的發(fā)生率，提高活產(chǎn)率及降低不良妊娠的發(fā)生；在非孕期未分化結(jié)締組織?。―）患者中可延緩發(fā)展為明確結(jié)締組織病（CTD）的進(jìn)程。Q不通過(guò)胎盤(pán)，不分泌于乳汁，全孕期和哺乳期使用是安全的。盡管藥品說(shuō)明書(shū)提示孕婦禁用但2014年中國(guó)“羥氯喹治療風(fēng)濕性疾病專家共識(shí)”及2016年“妊娠期及哺乳期使用抗風(fēng)濕病藥物的最新英國(guó)推薦指南”均推薦Q是女性患者計(jì)劃妊娠時(shí)、風(fēng)濕病治療需要用抗瘧藥時(shí)的選擇，應(yīng)在整個(gè)妊娠期持續(xù)使用，并可用于哺乳期。Q藥性溫和、副作用少，因不良反應(yīng)停藥的發(fā)生率低，價(jià)格便宜，可以長(zhǎng)期使用。但Q起效較緩慢，服藥2-3個(gè)月藥效才達(dá)高峰。建議在備孕期間就開(kāi)始口服Q，待病情穩(wěn)定后再懷孕。Q的主要副作用是損傷視網(wǎng)膜，視覺(jué)發(fā)生變化。與不良反應(yīng)相關(guān)的危險(xiǎn)因子是累計(jì)劑量＞800克或年齡＞70歲。建議用藥前常規(guī)檢查眼底，Q治療期間應(yīng)6-12個(gè)月接受次眼科檢查。每天0.1，bid。自身免疫性疾病如SL、干燥綜合征（SS患者，每天0.3-0.4、分2-3次。根據(jù)病情短期服用或全孕期及哺乳期服用。六、華法林用法華法林能夠自由地通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，有導(dǎo)致胎兒出血和引起胎兒發(fā)育畸形的潛在風(fēng)險(xiǎn)。胎兒抗凝有引起出血的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在分娩期。華法林導(dǎo)致的胚胎病包括鼻發(fā)育不良和（或）點(diǎn)彩樣骨骺及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異前3月，而神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異?？梢园l(fā)生在妊娠的任何3頭但在6-12周使用有引起胚胎病的風(fēng)險(xiǎn)。頭內(nèi)林生的風(fēng)險(xiǎn)非常小。可以在確認(rèn)妊娠的6周以內(nèi)停用華法林，并以調(diào)整劑量的UFH或者LMWH替代。另一種處理辦法是在打算懷孕之前停用華法林，代之以UFH或者LMWH。根據(jù)華法林劑量不同，口服2-d后出現(xiàn)抗凝作用?？诜A法林的初期往往同時(shí)應(yīng)用快速起效的抗凝劑如UFH或LMWH等來(lái)進(jìn)行橋接。橋接方法：治療首日華法林與LMWH聯(lián)合使用，LMWH200IU/kg/，華法林起始劑量2.5-3.0mg/d（2.5mg/片，住院患者2-3d后開(kāi)始測(cè)定國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比（INR當(dāng)INR穩(wěn)定在2.0-3.0并持續(xù)48小時(shí)后停LMWH，繼續(xù)華法林治療。二藥重疊使用至少5天以上，多數(shù)用至7天。INR如超過(guò)目標(biāo)范圍，可升高或降低華法林原劑量的％-20％，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。華法林用量應(yīng)個(gè)體化制定，通常初始劑量2.5-3mg