略論米諾環(huán)素對新生兒缺血缺氧性腦損傷的保護作用獲獎科研報告

略論米諾環(huán)素對新生兒缺血缺氧性腦損傷的保護作用獲獎科研報告新生兒缺血缺氧性腦?。℉IE）是指圍生期由各種因素引起的缺氧和腦血流減少或暫停而導(dǎo)致胎兒和新生兒的腦損傷，多見于足月兒，是導(dǎo)致兒童神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的常見原因之一。目前認(rèn)為該疾病可能的病因是宮內(nèi)或出生時窒息、缺氧引起的代謝障礙、細(xì)胞損傷、以及血管調(diào)節(jié)機制障礙、腦血流減少等。其病理改變主要是腦水腫、神經(jīng)元壞死、皮層、基底節(jié)、間腦、腦干等部位的局灶性壞死、以及腦室周圍白質(zhì)軟化等。目前臨床上對該病缺乏特異性的治療。米諾環(huán)素是一種四環(huán)素類抗生素，在腦缺血、腦創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病動物模型中顯示了抗炎、抗凋亡和神經(jīng)保護作用。其對新生兒缺血缺氧性腦病所造成的腦損傷具有保護作用，其保護機制涉及多個方面。本文就米諾環(huán)素對新生兒缺血缺氧性腦損傷后具體保護作用機制進行研究，為其在臨床應(yīng)用提供參考。

一、新生兒缺血缺氧性腦損傷

正常生理狀況下，腦組織對氧氣和葡萄糖的需求量較高。缺血缺氧（HI）后，損傷主要發(fā)生在大腦代謝率高，高血流量和大量興奮性氨基酸聚集的部位。缺氧后腦細(xì)胞有氧代謝減弱，取而代之的是無氧代謝，腦細(xì)胞依靠無氧代謝產(chǎn)生大量乳酸，并堆積在細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致酸中毒和腦水腫。同時，由于無氧代謝產(chǎn)生的ATP遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于有氧代謝，致使細(xì)胞膜離子泵功能受損，細(xì)胞膜對離子的通透性增高，細(xì)胞外離子順濃度差通過細(xì)胞膜，胞內(nèi)Na+、Cl-、Ca2-和H20增多，引起細(xì)胞水腫，線粒體和溶酶體腫脹，自由基生成增加，最終造成細(xì)胞損傷和死亡。因此HI后一系列的病理生理過程“瀑布式的發(fā)生”，多種機制相互作用，共同導(dǎo)致不可逆的腦損傷。

二、米諾環(huán)素的結(jié)構(gòu)和特性

米諾環(huán)素一是一種半合成的第二代四環(huán)素類衍生物，其對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腦膜炎雙球菌等革蘭陽性及革蘭陰性球菌等都有著較好的抗菌作用。米諾環(huán)素廣泛應(yīng)用于痤瘡、口腔感染、梅毒、萊姆病和霍亂等疾病的治療?？诜字Z環(huán)素具有吸收好、療效佳、半衰期長，顯示出很強的組織滲透能力以及接近100%生物利用度等優(yōu)點。由于其脂溶性高，易透過血腦屏障，具有廣泛的神經(jīng)保護作用，因此它能夠治療許多神經(jīng)退行性疾病。在眾多成年動物模型中，例如帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥，以及脊髓損傷、腦溢血、外傷性腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，米諾環(huán)素都能有效改善損傷后的大腦。此外，其在急性缺血性腦中風(fēng)的臨床試驗中也表現(xiàn)出良好的神經(jīng)保護作用。

三、米諾環(huán)素對HI后腦保護作用

1、抑制興奮性毒性作用

在HI后，神經(jīng)元突觸前膜釋放大量谷氨酸，并同時伴有谷氨酸再攝取機制受損，造成突觸間隙大量谷氨酸堆積。堆積的谷氨酸持續(xù)刺激突觸后的谷氨酸受體。胞內(nèi)Ca2+持續(xù)增高后將介導(dǎo)一系列的毒性反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性，壞死。米諾環(huán)素可通過抑制Ca2+內(nèi)流來減少興奮性毒性作用，與此同時抑制Ca2+內(nèi)流還有助于維持囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減輕由大量谷氨酸釋放所導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷。它還抑制5-脂肪氧合酶的活性來對抗NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡，以及減少細(xì)胞外多巴胺的產(chǎn)生來減輕由甲基苯丙胺所導(dǎo)致的腦內(nèi)興奮性毒性作用。

2、抗細(xì)胞凋亡作用

在HI后，細(xì)胞在各種促凋亡因素作用下釋放細(xì)胞色素c，激活凋亡所需的caspase-3蛋白酶，促進腦內(nèi)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腦損傷。米諾環(huán)素能夠抑制活化的caspase-3形成以及增加抗凋亡蛋白的表達(dá)，對神經(jīng)系統(tǒng)起保護作用。在人類內(nèi)皮細(xì)胞中，米諾環(huán)素可通過誘導(dǎo)bcl-2以及X染色體連鎖凋亡抑制蛋白的表達(dá)來對抗氧化應(yīng)激，對受損后的細(xì)胞起保護作用。米諾環(huán)素能抑制凋亡蛋白激活因子-1的產(chǎn)生，該因子是形成凋亡復(fù)合體的關(guān)鍵蛋白，而凋亡復(fù)合體與caspase的激活密切相關(guān)。因此抑制該因子的產(chǎn)生，能減輕caspase所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。米諾環(huán)素抗細(xì)胞凋亡機制與細(xì)胞內(nèi)是否存在Apaf-1有關(guān)。

3、抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在HI后所造成的腦損傷中起著重要的作用。在缺血性腦中風(fēng)、HIE以及興奮性腦損傷動物模型中均得到了證實，而腦內(nèi)炎癥反應(yīng)主要以小膠質(zhì)細(xì)胞活化為特征。小膠質(zhì)細(xì)胞為腦內(nèi)的免疫細(xì)胞，在受到各種刺激后由靜息狀態(tài)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)并啟動腦內(nèi)炎癥反應(yīng)。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生和釋放過多的炎癥介質(zhì)，例如IL-1β、IL-6、TNF-α、RNS、iNOS等。腦內(nèi)其他免疫細(xì)胞也會激活，激活后他們同樣會產(chǎn)生ROS，并通過酶催化作用，產(chǎn)生大量炎癥因子。大量炎癥介質(zhì)的釋放會造成少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，軸突變性及對不成熟血腦屏障的破壞。米諾環(huán)素有抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化的作用，還能抑制T細(xì)胞的活化，具有抑制CD4+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子以及CD4+T細(xì)胞活性的作用。其作用機制與它能選擇性地抑制NFAT所調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄途徑的激活，NFAT1同型因子的核易位，增強NFAT激酶-GSK3的活性和減少胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流來加強NFAT1磷酸化作用有關(guān)。米諾環(huán)素能阻止腦內(nèi)損傷區(qū)域趨化因子的傳導(dǎo)，間接反映米諾環(huán)素在HIE中具有抗炎作用。米諾環(huán)素的神經(jīng)保護以及抗炎作用還與其能抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1。

4、促進神經(jīng)元生長

米諾環(huán)素對受損后的神經(jīng)系統(tǒng)具有保護作用，其作用機制與米諾環(huán)素能對神經(jīng)元進行修飾并促進神經(jīng)元生長發(fā)育有關(guān)。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白（IP3）受體，常見信號分子（PLC-γ、P13K、Akt、p38MAPK以及Ras/RaF/ERK/MAPK）的信號通路，在米諾環(huán)素促進神經(jīng)元生長發(fā)育的過程中發(fā)揮著重要作用。同樣在PCI2細(xì)胞里也發(fā)現(xiàn)，米諾環(huán)素也能顯著地加強神經(jīng)生長因子的產(chǎn)生，繼而促進神經(jīng)元的生長，修復(fù)受損后的腦。

四、結(jié)語

盡管米諾環(huán)素在新生兒疾病的治療中存在著許多副作用，但是米諾環(huán)素作為一個治療HIE的潛在藥物，在眾多成年人的神經(jīng)退行性疾病臨床試驗中取得了很好的治療效果，越來越多新的研究成果也對米諾環(huán)素在新生兒疾病應(yīng)用的禁令提出