單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則

2023年

3月1目錄一、背景

1二、單臂臨床試驗(yàn)的局限性

3三、單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的適用性

5（一）研究人群無有效的治療選擇

6（二）試驗(yàn)藥物作用機(jī)制明確

6（三）適應(yīng)癥外部對照療效數(shù)據(jù)清晰

7（四）試驗(yàn)藥物有效性突出

8（五）安全性風(fēng)險(xiǎn)可控

9（六）罕見腫瘤

11四、支持附條件上市申請時(shí)對確證性臨床試驗(yàn)的要求

12五、單臂試驗(yàn)支持常規(guī)批準(zhǔn)的情形

13六、其他關(guān)注的問題

14（一）探索最優(yōu)給藥策略

14（二）關(guān)注緩解質(zhì)量

15（三）對安全性的考量

16（四）對聯(lián)合用藥的考量

17（五）關(guān)注

IRC

的應(yīng)用

17（六）關(guān)注伴隨診斷

17七、總結(jié)

182一、背景單臂試驗(yàn)（singlearmtrial，SAT）是指設(shè)計(jì)為開放，不設(shè)立平行對照組的一種臨床試驗(yàn)。在抗腫瘤新藥研發(fā)中，單臂試驗(yàn)最初常用于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類抗腫瘤新藥早期探索性階段，通常采用最大耐受劑量（maximum

tolerated

dose，MTD）作為試驗(yàn)藥的劑量選擇依據(jù)，利用單臂試驗(yàn)對研究人群和給藥方案的有效性和安全性進(jìn)行早期探索，最終通過隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized

controlled

trial，RCT）來確證和評(píng)價(jià)新藥的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。然而，對于絕大多數(shù)罹患晚期惡性腫瘤的患者，在缺乏有效治療手段的情況下，生存期較短，急需盡早獲得可能有效的新治療機(jī)會(huì)，可能沒有時(shí)間等待需要大樣本隨機(jī)對照確證性臨床試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)支持上市的新藥。因此，在抗腫瘤治療領(lǐng)域，為了推動(dòng)新藥及早上市，解決患者未滿足的臨床急需性，從上世紀(jì)九十年代初，一些國家的藥品監(jiān)管部門就開始采用依據(jù)

SAT

十分突出的有效性結(jié)果而予以附條件批準(zhǔn)藥物上市的監(jiān)管決策模式。SAT

的研發(fā)策略顯著地縮短了新藥的上市時(shí)間[1,

2]；特別是近年來，隨著醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的深入和制藥科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，許多新藥在臨床研究早期階段就顯現(xiàn)出非常突出的有效性數(shù)據(jù)，因此，越來越多的研發(fā)企業(yè)希望采用

SAT

支持抗腫瘤藥物的上市申請。1通過

SAT

支持抗腫瘤藥物的加速批準(zhǔn)，是以患者為核心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，適當(dāng)權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。與公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)——RCT

結(jié)果相比，SAT

的結(jié)果用于新藥獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有一定的不確定性。對于晚期惡性腫瘤患者而言，雖然仍存在未滿足的臨床需求，但是越來越多創(chuàng)新藥的上市，使患者的生存期不斷延長，部分瘤種已呈現(xiàn)慢病化特征；一些腫瘤治療領(lǐng)域已逐步從“無藥可治”向“有藥可治”、“有藥可選”的方向發(fā)展。在這種藥物研發(fā)格局和臨床實(shí)踐變化的趨勢下，對單臂臨床試驗(yàn)不確定性風(fēng)險(xiǎn)的可接受程度也在逐步變化；因此，通過

SAT

支持批準(zhǔn)藥物上市時(shí)，必須嚴(yán)格其適用條件，確保其治療獲益大于

SAT

自身不確定性所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，并盡可能擴(kuò)大獲益風(fēng)險(xiǎn)比。本指導(dǎo)原則旨在闡明當(dāng)前對

SAT

用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性的科學(xué)認(rèn)識(shí)，以期指導(dǎo)企業(yè)在完成早期研究后，更好地評(píng)估是否適合開展

SAT

作為關(guān)鍵臨床研究用以支持后續(xù)的上市申請。本指導(dǎo)原則中所討論的“單臂臨床試驗(yàn)”，均指支持藥物上市申請的關(guān)鍵性單臂臨床試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則適用于抗腫瘤治療性藥物，不涵蓋細(xì)胞治療和基因治療產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知；隨著科學(xué)試驗(yàn)的進(jìn)展，相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時(shí)，還請同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（good

clinical

practice，GCP）、人用藥品技術(shù)要求國2際協(xié)調(diào)理事會(huì)（

International

Council

for

Harmonisation

ofTechnical

Requirements

for

Pharmaceuticals

for

Human

Use,ICH）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。二、單臂臨床試驗(yàn)的局限性SAT不設(shè)立同期對照，而是采用外部對照，如歷史對照，即采用其他產(chǎn)品的或過去的研究結(jié)果，與試驗(yàn)組進(jìn)行對照比較。由于歷史對照數(shù)據(jù)等外部對照數(shù)據(jù)來自不同時(shí)期的不同研究，在未設(shè)立隨機(jī)化平行對照的情況下，SAT

在評(píng)價(jià)時(shí)會(huì)引入偏倚因素，這導(dǎo)致采用

SAT

結(jié)果作為獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)時(shí)，存在多種不確定性（包括但不限于）：（1）人群差異疾病定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)可能隨著醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展而發(fā)生變化，因此，SAT

與歷史對照數(shù)據(jù)中患者人群可能存在差異。尤其是隨著對疾病認(rèn)知深入、診斷方法和診斷工具精準(zhǔn)度的提升，即使采用相同診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，在疾病狀態(tài)（包括腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移情況、分期、疾病嚴(yán)重程度等）方面也可能存在不同。SAT與外部對照數(shù)據(jù)中，患者人群的入排標(biāo)準(zhǔn)可能不同；同時(shí)也無法對影響預(yù)后的因素進(jìn)行分層均衡。就疾病本身而言，不同地區(qū)、相同疾病患者的預(yù)后可能不同；隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，抗腫瘤治療及腫瘤支持治療水平在不斷提高，同一地區(qū)、相同疾病但處于不同時(shí)期的患者的預(yù)后也可能不同。3上述因素均可以造成

SAT

入組人群與外部對照人群的潛在差異。（2）評(píng)估者/評(píng)估方法的差異在臨床實(shí)踐中，有效性評(píng)價(jià)方法可能發(fā)生變化，例如，淋巴瘤治療的有效性評(píng)估方法就經(jīng)歷了

IWG

1999，Cheson2007和

Lugano

2014

等多個(gè)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的更迭。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的變化和差異可能影響單臂試驗(yàn)結(jié)果與歷史數(shù)據(jù)間的可比性。此外，即使采用同樣的方法，也可能存在該方法的具體操作細(xì)則方面的差異，或者在相同的方法和操作細(xì)則之下，由于不同評(píng)估者的主觀差異而導(dǎo)致結(jié)果不可比。（3）緩解率與生存獲益之間相關(guān)性的不確定在

SAT

中，通常采用緩解率（緩解率（如實(shí)體瘤中的objective

response

rate

即

ORR，或血液種瘤中的

completeresponse

即

CR）作為替代終點(diǎn)評(píng)估有效性，而很少采用總生存期（overallsurvival，OS）等反映生存獲益的臨床終點(diǎn)。在部分瘤種中，緩解率的升高并不一定與生存獲益直接相關(guān)或者密切相關(guān)；晚期腫瘤患者用藥安全性也是影響生存獲益的重要因素。例如，藥物不良反應(yīng)可能導(dǎo)致患者過早停止治療，此時(shí)即使該藥物的客觀緩解率較高，患者也可能由于過早停藥而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展，因此不能達(dá)到延長生存的目的。在惡性腫瘤性疾病中，OS

既是有效性指標(biāo)，也是反映藥4物安全性的指標(biāo)，因此是有效性與安全性疊加的結(jié)果。緩解率是腫瘤對于藥物產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)的表現(xiàn)，反映的是藥物的藥效學(xué)作用，因此高緩解率是否可以代表或轉(zhuǎn)換為患者的生存獲益，存在著不確定性。SAT

以

ORR

為主要終點(diǎn)，往往只能反映藥物的藥效學(xué)作用，難以反映最終的獲益風(fēng)險(xiǎn)特征。（4）臨床試驗(yàn)中其他因素的干擾患者參與臨床試驗(yàn)時(shí)通常受到更多的關(guān)注和醫(yī)療護(hù)理；作為一項(xiàng)開放研究，研究者對研究結(jié)果往往可能存在較高的期待。在非盲態(tài)、無平行對照的情況下，這些因素都可能影響

SAT

結(jié)果的可靠性。獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是判斷藥物是否可以上市的關(guān)鍵因素。由于

SAT

的局限性，在通過

SAT

結(jié)果進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，可能存在不確定性，當(dāng)計(jì)劃以

SAT

作為關(guān)鍵研究支持抗腫瘤藥物上市時(shí)，必須以患者獲益為核心；只有充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益，滿足其治療獲益大于

SAT

自身不確定性所帶來的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，方可接受

SAT

結(jié)果支持藥物上市。為了高效地通過

SAT

支持藥物上市，減少其不確定性帶來的不利影響，需要從

SAT

的適用性條件和后續(xù)確證性試驗(yàn)要求兩個(gè)方面予以關(guān)注。三、單臂臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的適用性采用

SAT

支持藥物上市的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，一般需要對以下情形綜合考量：5（一）研究人群無有效的治療選擇惡性腫瘤作為危及生命的一類疾病，其中大多數(shù)患者仍然無法治愈，因此始終存在未被滿足的臨床需求。為了能夠給腫瘤患者提供獲益風(fēng)險(xiǎn)特征確切的治療，對于具有標(biāo)準(zhǔn)治療的腫瘤，通常不適合采用

SAT，而應(yīng)該開展

RCT。對于無有效治療選擇的腫瘤（例如晚期難治復(fù)發(fā)腫瘤、或無標(biāo)準(zhǔn)治療的腫瘤、或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受）患者，由于治療需求極為急迫，此時(shí)可以考慮采用

SAT，使無藥可治的晚期惡性腫瘤患者，更早地接受到潛在的有效治療。SAT

的人群定義，即入排標(biāo)準(zhǔn)是否符合“無有效治療手段

的

腫

瘤

患

者

”的

基

本

要

求

，

應(yīng)

在

遞

交

臨

床

試

驗(yàn)

申

請（Investigational

New

Drug，IND），或在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流時(shí)，予以明確和細(xì)化[3]。在上市申請前

（

pre-NDA

）

溝

通

交

流

[4]

以

及

上

市

申

請

（

New

DrugApplication，NDA）審評(píng)期間，監(jiān)管機(jī)構(gòu)還將逐例地梳理受試者既往治療史，以確保受試者符合“無有效治療手段的腫瘤患者”的身份。（二）試驗(yàn)藥物作用機(jī)制明確機(jī)制研究包括對于疾病致病機(jī)制和藥物作用機(jī)制兩個(gè)方面。當(dāng)致病機(jī)制清晰，藥物作用機(jī)制也清晰并且與致病原因相匹配時(shí)（例如，已知

A

腫瘤是罕見腫瘤，A’是導(dǎo)致

A

腫瘤發(fā)生發(fā)展的、明確的致病基因，并且有證據(jù)表明當(dāng)

A’基因6的轉(zhuǎn)錄表達(dá)受到抑制后，可對

A

腫瘤產(chǎn)生治療效果；所研發(fā)的

B藥明確具有抑制

A’基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的作用），將增強(qiáng)藥物療效的可預(yù)見性，降低

SAT

結(jié)果的不確定性。例如，抗腫瘤藥物多是針對全身增殖細(xì)胞（如化療），或針對某種特定腫瘤的特定靶點(diǎn)進(jìn)行治療（如小分子靶向治療藥物）。但是，隨著對疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，對腫瘤的認(rèn)識(shí)逐步由組織細(xì)胞學(xué)向分子學(xué)層面發(fā)展；逐步出現(xiàn)以某個(gè)特定的腫瘤生物標(biāo)志物，而非以腫瘤組織來源確定適應(yīng)癥的治療藥物（如針對“泛瘤種”（pan-tumor）的抗腫瘤藥物）。如果導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素清晰，所開發(fā)的藥物針對于腫瘤驅(qū)動(dòng)因素，并且作用機(jī)制明確，此時(shí)可以考慮在不限定瘤種中開展

SAT。（三）適應(yīng)癥外部對照療效數(shù)據(jù)清晰在

SAT

中，雖然沒有平行對照組，但其實(shí)質(zhì)是與代表當(dāng)前臨床實(shí)踐的外部數(shù)據(jù)進(jìn)行的對照研究（如：歷史對照、采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)的平行對照等）。采用歷史對照的，在明確目標(biāo)人群后，應(yīng)確定目標(biāo)人群的歷史對照數(shù)據(jù)。歷史對照數(shù)據(jù)應(yīng)來自高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，應(yīng)具備相近年代、相似疾病背景和足夠的樣本量等特點(diǎn)。數(shù)據(jù)可來自單個(gè)

RCT、系統(tǒng)回顧或

Meta

分析的結(jié)果，應(yīng)提供分析并闡明歷史數(shù)據(jù)的可靠性。歷史對照數(shù)據(jù)也可以來自于早先獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，需考慮不同歷史時(shí)期對疾病的定7義、診斷、分類、自然史、可用的治療手段和終點(diǎn)定義等對可比性的影響。此外，還可以采用真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行外部對照，此時(shí)則是將與單臂試驗(yàn)同期開展的真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為對照。具體要求可參考《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》[5]。（四）試驗(yàn)藥物有效性突出通常，即使是無標(biāo)準(zhǔn)治療的疾病，也可以與安慰劑/最佳支持治療（best

supportive

care，BSC）進(jìn)行對照研究，以證實(shí)藥物的有效性；但是如果早期臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)提示試驗(yàn)藥物存在非常突出的療效，并且試驗(yàn)人群是晚期無有效治療選擇的腫瘤患者時(shí)，則希望入組的受試者均能接受試驗(yàn)治療，得到潛在的抗腫瘤治療機(jī)會(huì)；此時(shí)可不再要求采用安慰劑/BSC對照，可以采用

SAT[6]。試驗(yàn)藥物前期探索性研究數(shù)據(jù)應(yīng)該提示臨床療效突出。一方面突出的療效可以最大限度地確保藥物的有效性——通常而言，對于已無治療手段的腫瘤患者，在接受試驗(yàn)藥物治療后，療效越好，有效性來自于藥物的可能性越高；另一方面，是出于對獲益風(fēng)險(xiǎn)的考慮——只有那些療效突出的藥物，其獲益才更有可能大于

SAT

不確定性所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。通常腫瘤治療是以延長生存期為主要目標(biāo)，對于某些腫瘤患者，即使沒有達(dá)到客觀緩解，但如果可以使腫瘤保持在8穩(wěn)定狀態(tài)，也可能延長其生存期。在沒有同期對照的情況下，SAT的結(jié)果可能受到自然病程變化的干擾。對于腫瘤疾病而言，雖然一般不會(huì)發(fā)生自發(fā)緩解，但是腫瘤的“穩(wěn)定”狀態(tài)，是因?yàn)橹委熝泳徚思膊∵M(jìn)展，還是某些腫瘤自身惰性特征的體現(xiàn)，在沒有平行對照的情況下，比較難以分辨，此時(shí)就很難全面評(píng)估藥物治療對患者生存時(shí)間的影響。因此，在單臂試驗(yàn)中，有效性通常以

ORR進(jìn)行評(píng)價(jià)。某些瘤種也可能采用其他指標(biāo)，如完全緩解率（

completeresponse

rate，CRR），微小殘留?。╩inimal

residual

disease，MRD）陰性比例等等。然而生存期的延長才是腫瘤患者最終的治療目標(biāo)，因此，對于療效是否十分突出，不僅僅要評(píng)估緩解率，還應(yīng)該提供持續(xù)緩解時(shí)間（duration

of

response，DOR）、無進(jìn)展生存時(shí)間（progression

free

survival，PFS）等可能與生存獲益相關(guān)的數(shù)據(jù)，以表明試驗(yàn)藥物可以為患者帶來有望轉(zhuǎn)化為生存獲益的治療應(yīng)答。（五）安全性風(fēng)險(xiǎn)可控試驗(yàn)藥物早期臨床數(shù)據(jù)應(yīng)提示其安全性風(fēng)險(xiǎn)可預(yù)期、可接受和可控制。早期安全性數(shù)據(jù)需要能基本表征試驗(yàn)藥物的安全性特性。由于單臂臨床研究缺乏對照組，安全性數(shù)據(jù)解釋具有局限性。如早期臨床數(shù)據(jù)觀察到以下（但不僅限于以下）情況，建議謹(jǐn)慎考慮以

SAT

作為關(guān)鍵研究的合理性，避免對獲益風(fēng)9險(xiǎn)評(píng)估增加更多不確定性。

早期研究中發(fā)生高死亡率。ORR

即使達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)，但由于高死亡率也未必能夠轉(zhuǎn)化成患者最終的生存獲益；

因不良事件導(dǎo)致藥物停藥、劑量調(diào)整或中斷的發(fā)生率較高，或者藥物引起的遲發(fā)性不良事件影響患者長期用藥的耐受性。例如：當(dāng)早期臨床數(shù)據(jù)已觀察到一定比例的患者因不良反應(yīng)而進(jìn)行劑量下調(diào)或終止治療時(shí)，需考慮患者是否會(huì)因上述治療調(diào)整而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展；早期臨床數(shù)據(jù)所顯示的高緩解率，是否會(huì)因患者的劑量下調(diào)和治療終止，而無法轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。

嚴(yán)重不良事件或者

3-4級(jí)不良事件的發(fā)生率明顯高于預(yù)期或疾病本身/相似治療人群的發(fā)生率。單臂試驗(yàn)由于缺乏對照，一些不良事件很難準(zhǔn)確歸因，很難明確判定是由于藥物引起的還是疾病本身引起的，尤其是影響獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的不良事件（比如心血管事件、嚴(yán)重肝損害等）。因此，當(dāng)試驗(yàn)藥物前期安全性數(shù)據(jù)提示其存在嚴(yán)重的或重要的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)盡可能充分地進(jìn)行分析和評(píng)估，其安全性特征是否可以支持試驗(yàn)藥物的后續(xù)開發(fā)；當(dāng)前期探索性臨床試驗(yàn)中，有較多患者因不良反應(yīng)進(jìn)行藥物減量、暫停給藥或終止治療時(shí)，需評(píng)估不良反應(yīng)對試驗(yàn)藥物療效的影響。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)初期，可考慮設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)。10（六）罕見腫瘤對于罕見腫瘤有時(shí)很難開展

RCT

研究，此時(shí)可考慮采用

SAT

作為支持上市的關(guān)鍵研究。本指導(dǎo)原則不對罕見腫瘤及其發(fā)病率進(jìn)行具體定義。罕見腫瘤是一種動(dòng)態(tài)變化的概念。某些腫瘤發(fā)病率雖高，但其中具有罕見突變、經(jīng)治療后難治復(fù)發(fā)的人群，則可能是罕見人群。另一方面，隨著對腫瘤的認(rèn)識(shí)逐步由組織細(xì)胞學(xué)向分子學(xué)層面發(fā)展，伴有特定突變的多個(gè)罕見瘤種，又可能共同組合成一組非罕見的、不限瘤種的“泛腫瘤”。需要明確的是，患病人數(shù)少并不代表一定適用于

SAT；還需要結(jié)合疾病特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、藥物作用機(jī)制，以及藥物對目標(biāo)疾病可能產(chǎn)生治療作用的多方面證據(jù)進(jìn)行研判的基礎(chǔ)上，綜合決定是否可接受

SAT

支持藥物上市申請。上述列舉的適用情況可能不能涵蓋所有的情形。需要強(qiáng)調(diào)的是，上述單臂臨床試驗(yàn)的適用條件，不是關(guān)鍵臨床試驗(yàn)采用單臂研究設(shè)計(jì)的充分條件，即不是滿足了上述條件就一定可接受

SAT

作為支持上市的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。最終是否可接受以

SAT

作為支持上市申請的關(guān)鍵研究，需綜合試驗(yàn)藥物在目標(biāo)人群中潛在的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，以及疾病和藥物的機(jī)制研究與

SAT

結(jié)果是否可以形成證據(jù)鏈，使

SAT

的結(jié)果足以預(yù)測藥物臨床價(jià)值等，綜合判定采用

SAT

作為關(guān)鍵研究的合理性。11鼓勵(lì)申請人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流，基于所開發(fā)的疾病、藥物作用機(jī)制、擬開發(fā)藥物的前期探索臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)等，共同討論以

SAT

作為關(guān)鍵研究的合理性。四、支持附條件上市申請時(shí)對確證性臨床試驗(yàn)的要求現(xiàn)階段，當(dāng)抗腫瘤藥物采用

SAT

支持上市，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》[7]第六十三條，滿足“治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥品，藥物臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)證實(shí)療效并能預(yù)測其臨床價(jià)值”的前提時(shí)，該藥物上市申請可適用附條件批準(zhǔn)程序。對于附條件批準(zhǔn)的藥品，上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在藥品上市后采取相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)管理措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成確證性臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究。因此，申請人應(yīng)及早開展確證性臨床試驗(yàn)。當(dāng)申請人計(jì)劃以

SAT作為關(guān)鍵研究時(shí)，即可以開始對后續(xù)的確證性研究進(jìn)行規(guī)劃，鼓勵(lì)申請人及早與監(jiān)管機(jī)構(gòu)就確證性研究計(jì)劃、試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行溝通交流。原則上，申請人應(yīng)在附條件上市申請獲批前，啟動(dòng)確證性臨床試驗(yàn)（以開始入組受試者判定試驗(yàn)“啟動(dòng)”）[4]。通常確證性臨床試驗(yàn)包含以下兩種類型：（1）隨機(jī)對照試驗(yàn)RCT

是證明藥物療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此確證性臨床試驗(yàn)一般情況下應(yīng)該采用

RCT

設(shè)計(jì)，通常在與

SAT

研究相同（同一個(gè)治療線）人群中，或者在

SAT

研究人群的前序治療線人12群中開展。需關(guān)注的是，當(dāng)決定在同一線人群中開展

RCT

作為確證性研究時(shí)，應(yīng)盡早啟動(dòng)，因?yàn)楫?dāng)藥物附條件獲批上市后，對所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥人群而言，該藥物已具備可及性，此時(shí)在同一線人群中開展

RCT

可能存在困難。（2）單臂臨床試驗(yàn)對于確實(shí)因?yàn)椴痪邆溟_展

RCT

的條件，而采用

SAT

作為關(guān)鍵研究的情況，也可考慮在相同人群中，再開展另一項(xiàng)SAT

作為確證性臨床試驗(yàn)；或在同一

SAT

中繼續(xù)擴(kuò)展。作為確證性臨床試驗(yàn)的

SAT，其樣本量通常不能低于支持附條件上市申請的

SAT，且通常需要提供更長隨訪時(shí)間的有效性數(shù)據(jù)，以表明患者的生存獲益。五、單臂試驗(yàn)支持常規(guī)批準(zhǔn)的情形在極少數(shù)開展

RCT

存在難度的情況下（如開發(fā)罕見腫瘤適應(yīng)癥），在藥物的療效可以通過

SAT得到確證的情況下，也可能僅通過一項(xiàng)

SAT，支持藥物的常規(guī)批準(zhǔn)。在缺乏對照的情況下，SAT

的結(jié)果很難獨(dú)立確證藥物的有效性，因此需要通過疾病致病/發(fā)病機(jī)制、藥物作用機(jī)制（可能需要在其他具有相似發(fā)病機(jī)制的疾病/瘤種中證實(shí)藥物作用機(jī)制）、SAT

結(jié)果，綜合形成證據(jù)鏈，共同確證藥物的療效。13六、其他關(guān)注的問題（一）探索最優(yōu)給藥策略對藥物在目標(biāo)人群中獲益風(fēng)險(xiǎn)特征的評(píng)價(jià)，是評(píng)估藥物能否上市的基礎(chǔ)。在獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中，涉及對有效性、安全性的綜合評(píng)價(jià)，而兩者又與藥物給藥方案的合理性息息相關(guān)。因此，藥物的臨床研發(fā)過程，也是在多方因素相互影響的關(guān)系中，尋找獲益風(fēng)險(xiǎn)比最大化的過程。早期探索研究是開展關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)。在早期探索不清晰、不深入或者擴(kuò)展隊(duì)列研究不充分的情況下，過早地開展關(guān)鍵單臂研究，將加劇

SAT

的不確定性，增加確證性研究的失敗風(fēng)險(xiǎn)。以細(xì)胞毒性藥物為代表的傳統(tǒng)化療時(shí)代，通常是以

MTD指導(dǎo)確定藥物推薦劑量。隨著靶向治療、免疫治療等新型治療藥物的出現(xiàn)，抗腫瘤藥物的劑量探索策略發(fā)生了巨大變化。以靶向治療為例，常以靶點(diǎn)占有率作為重要的藥效動(dòng)力學(xué)（

pharmacodynamics

，

PD

）

指

標(biāo)

，

結(jié)

合

藥

代

動(dòng)

力

學(xué)（pharmacokinetics，PK）特征，指導(dǎo)確定最佳給藥策略。在靶點(diǎn)飽和后，更高的劑量可能不會(huì)使療效進(jìn)一步提高，但可能帶來更多的安全性風(fēng)險(xiǎn)；更高劑量帶來的安全性風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)抵消甚至超過高劑量帶來的療效獲益。在開展

SAT

前，鼓勵(lì)申請人對非臨床和早期臨床研究中的

PK、PD

或暴露-效應(yīng)（exposure-response）等數(shù)據(jù)進(jìn)行充14分地分析，并建議以此為基礎(chǔ)，在已知的安全劑量范圍內(nèi)，選擇至少

2個(gè)候選給藥方案，開展一定樣本量的對照研究以對比兩個(gè)給藥方案的安全性和有效性；在開展關(guān)鍵

SAT

前，確定合理的給藥策略。（二）關(guān)注緩解質(zhì)量SAT通常采用發(fā)生客觀緩解的患者比例（如

ORR）為主要終點(diǎn)；為保證數(shù)據(jù)的完整性，原則上不接受單臂臨床試驗(yàn)期中分析結(jié)果提交上市申請。SAT

中的緩解率，體現(xiàn)的是患者接受治療后產(chǎn)生應(yīng)答的概率；患者接受治療后，是否會(huì)獲得生存期的延長，在缺乏平行對照的

SAT

中，很難直接判斷。因此，在對緩解率進(jìn)行評(píng)估時(shí)，還需要關(guān)注緩解的“質(zhì)量”，即產(chǎn)生應(yīng)答的患者是否有望轉(zhuǎn)化為生存獲益。緩解質(zhì)量可以體現(xiàn)在如下方面：（1）緩解深度。例如，在以

ORR為主要終點(diǎn)的研究中，關(guān)注其中發(fā)生完全緩解（complete

response，CR）的比例，或者

MRD

陰性患者的比例。通常而言，緩解深度越深，代表患者殘留的腫瘤負(fù)荷越少，生存期延長的可能性越高。（2）緩解持續(xù)性。單臂研究中，須關(guān)注

DOR，同時(shí)

PFS/PFS

率、OS/OS

率也是重要的支持?jǐn)?shù)據(jù)。隨著藥物研發(fā)進(jìn)展，新機(jī)制、新結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新性治療藥物15不斷涌現(xiàn)，可能在研發(fā)過程中，出現(xiàn)一些既往未被發(fā)現(xiàn)或認(rèn)識(shí)的問題。例如，某些治療藥物，在治療某種特定腫瘤時(shí)，在用藥早期患者可能發(fā)生緩解，但后續(xù)患者很快發(fā)生進(jìn)展，此時(shí)這種短暫的緩解也很難為患者帶來后續(xù)的生存獲益。（三）對安全性的考量在計(jì)劃以

SAT

支持藥物上市申請時(shí)，所獲得的單藥安全性數(shù)據(jù)應(yīng)該能表征其基本的安全性特征，應(yīng)能反映常見的不良反應(yīng)，并且提示其安全性風(fēng)險(xiǎn)可以被接受和有效控制。當(dāng)在

SAT

中已觀察到一定比例的患者因不良反應(yīng)而進(jìn)行劑量下調(diào)或終止治療時(shí)，需考慮患者是否會(huì)因上述治療調(diào)整而導(dǎo)致疾病過早復(fù)發(fā)、進(jìn)展；SAT

所顯示的高緩解率，是否會(huì)因患者的劑量下調(diào)和治療終止，而無法轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。此外，聯(lián)合用藥是抗腫瘤藥物的研發(fā)趨勢。以

SAT

支持附條件批準(zhǔn)末線治療適應(yīng)癥后，在前一線采用與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合的方式開展確證性研究，是較為常見的研發(fā)策略。當(dāng)單藥已存在較為明顯的安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需要考慮患者是否可耐受聯(lián)合用藥，并且對聯(lián)合用藥的安全性是否會(huì)影響確證性對照研究的有效性結(jié)果進(jìn)行預(yù)判。16（四）對聯(lián)合用藥的考量由于在無平行對照的情況下，很難通過

SAT

反映聯(lián)合治療各個(gè)單藥對療效和風(fēng)險(xiǎn)的分別影響，因此，原則上，聯(lián)合治療的關(guān)鍵研究不接受單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)[8]。如果聯(lián)合用藥的有效性非常突出，且申請人可以提供充分、合理的析因分析時(shí)，申請人也可以與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通聯(lián)合用藥采用

SAT

支持上市的可行性。（五）關(guān)注

IRC

的應(yīng)用當(dāng)主要研究終點(diǎn)基于腫瘤療效評(píng)估（如

ORR）時(shí)，通常應(yīng)由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)

(Independent

Review

Committee，IRC)進(jìn)行評(píng)估，以減少單臂試驗(yàn)中研究者的評(píng)估偏倚。IRC

可以最大程度地減少在療效評(píng)估和獨(dú)立裁決過程中出現(xiàn)的偏倚。在開始研究之前，可參考

《抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)影像評(píng)估程序標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，制定清晰的章程計(jì)劃，概述

IRC

的職能和流程（獨(dú)立評(píng)審章程）[9]。（六）關(guān)注伴隨診斷在臨床試驗(yàn)中，可利用生物標(biāo)志物篩選富集人群。由于單臂臨床試驗(yàn)可適用于具有臨床急需性的難治人群，因此單臂臨床試驗(yàn)中，也可能需要采用富集人群策略，即以特定生物標(biāo)志物識(shí)別預(yù)后更差的難治人群。當(dāng)需要采用特定方法進(jìn)行患者篩選/診斷時(shí)，建議及早考慮伴隨診斷的同步開發(fā)。17七、總結(jié)在抗腫瘤藥物的開發(fā)中，有效性往往更受關(guān)注，但是支持藥物最終上市的，不僅僅是有效性，而是對藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。SAT設(shè)計(jì)實(shí)施簡單易行，研究周期短、費(fèi)用低，可以較快地獲得有效性的證據(jù)，但是其研究結(jié)果在反映腫瘤患者生存獲益時(shí)，存在一定的不確定性；因此對于以

SAT

支持上市的抗腫瘤藥物，獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中包括對有效性、安全性以及SAT

結(jié)果不確定性的綜合考量。通過

SAT

支持批準(zhǔn)藥物上市時(shí)，必須要確保藥物治療獲益大于

SAT

自身不確定性所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。在藥物研發(fā)過程中，申請人應(yīng)嚴(yán)格把握

SAT

的適用條件，并且科學(xué)地開展、實(shí)施

SAT；同時(shí)，應(yīng)該按照要求及早開展確證性研究，以確?；颊攉@益。參考文獻(xiàn)[1].

Downing

NS,Aminawung

JA,

ShahN