惡性淋巴瘤的綜合治療石遠(yuǎn)凱 課件

惡性淋巴瘤的綜合治療

石遠(yuǎn)凱中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

惡性淋巴瘤（MalignantLymphoma,ML)

原發(fā)于淋巴結(jié)和淋巴組織的惡性腫瘤，包括一.霍奇金淋巴瘤

(Hodgkin’sLymphoma,HL)

二.非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’sLymphomas,NHL)

ML的病因病因復(fù)雜多變，與下列因素有關(guān)：

1.病毒感染：

Epstein-Barr(EB)病毒與Burkitt淋巴瘤、伴有免疫缺陷的NHL及HL的發(fā)生有關(guān)。人類T細(xì)胞淋巴瘤/白血病病毒（HTLV-1）。人類皰疹病毒6型（HHV-6）即嗜人B細(xì)胞病毒，87%的非洲Burkitt淋巴瘤、其它B細(xì)胞淋巴瘤、ALL、AIDS等的血清中滴度增高。

2.免疫缺陷：

遺傳性免疫缺陷病、器官移植病人、自身免疫性疾病、AIDS等患者淋巴瘤的發(fā)病率增高。ML的病因3.化學(xué)病因：烷化劑、多環(huán)芳烴類化合物、芳香胺類化合物與淋巴瘤發(fā)病有一定關(guān)系。4.電離輻射：廣島、長崎原子彈爆炸后幸存者淋巴瘤/白血病發(fā)病率增加。5.慢性炎癥：慢性扁桃體炎，淋巴結(jié)炎。6.遺傳因素：

HL患者一級親屬發(fā)病率為普通人的3倍，某些遺傳性免疫缺陷病與淋巴瘤關(guān)系密切。

HL的流行病學(xué)

1.ML占全部惡性腫瘤的5%，HL發(fā)病率趨于穩(wěn)定。2.美國每年在4萬新生ML中，7，000~7，500人為HL，占全年新腫瘤患者的1%。3.在歐美國家HL占ML的40%~50%，我國僅為

10%~15%。4.發(fā)達(dá)國家HL發(fā)病年齡呈雙峰曲線，25歲和55歲，發(fā)展中國家無雙峰。

NHL的流行病學(xué)1.發(fā)病率和死亡率逐年上升，發(fā)病率每年升高

3%~4%。2.位于美國惡性腫瘤發(fā)病率的第8位、死亡率第6位（1987年）。3.高度發(fā)達(dá)國家中的發(fā)病率和死亡率均為全部惡性腫瘤的3%~5%。

NHL的流行病學(xué)

我國ML的特點(diǎn)1.

ML死亡率居全部惡性腫瘤的第11位（1975-1977年）。2.平均死亡年齡為歲（男歲，女52.06歲)；

19.54%死于30歲前。3.死亡率隨年齡增加而上升，男女趨勢一致，男性高于女性。4.死亡率在低年齡組中所占比例較大。男性死亡年齡第三位（白血病歲，腦瘤歲）女性死亡年齡第四位（白血病歲，腦瘤歲，絨癌歲）

我國ML的特點(diǎn)5.大中城市死亡率和累積死亡率高于農(nóng)村。6.某些少數(shù)民族死亡率高于全國平均水平。7.中部沿海地區(qū)的發(fā)病率和死亡率較高。8.發(fā)病年齡曲線的高峰在40歲左右,無雙峰曲線。9．HL所占比例低于歐美諸國。

我國ML的特點(diǎn)10．在NHL中，濾泡型所占比例很低，彌漫型占絕大多數(shù)。11．在NHL中，T細(xì)胞淋巴瘤比例偏高。（B:T=67%:28.5%）12.在典型T細(xì)胞NHL中，蕈樣霉菌病和Sezary綜合征少見，淋巴母細(xì)胞型NHL/白血病及原發(fā)于韋氏環(huán)伴消化道受侵病例多見。ML典型的臨床特征1.無明顯原因的淋巴結(jié)腫大是臨床特征。2.以頸部淋巴結(jié)腫大多見。3.頦下淋巴結(jié)腫大、滑車上淋巴結(jié)腫大時，ML可能性大。4.頜下、腋下、腹股溝淋巴結(jié)腫大，應(yīng)與炎癥區(qū)別。

縱隔淋巴結(jié)腫大（無表淺淋巴結(jié)腫大）的處理

1.必須取活檢（縱隔鏡或開胸探查），穿刺不可靠。2.不作試驗(yàn)治療，因抗腫瘤藥對結(jié)核或抗結(jié)核藥對腫瘤，均可使淋巴結(jié)縮小。3.原因及對策： ① 胸腺瘤（前縱隔） 切除±放、化療 ② 結(jié)核 抗結(jié)核 ③ 結(jié)節(jié)病 激素 ④ ML 化、放療ML病理組織學(xué)診斷1.取大而完整的淋巴結(jié)①光鏡②電鏡③免疫酶標(biāo)2.不宜穿刺診斷剖腹探查在ML診斷中的價值

目的：選擇相應(yīng)的治療手段

1.

凡用放療加化療或化療的病人，不需剖腹探查分期。

2.

在HL，單一放療者，需精確分期，因而需剖腹探查分期。

3.

在兒童或NHL，剖腹探查分期需慎重。

綜合治療的概念根據(jù)不同腫瘤、不同病理類型及亞型、不同生物學(xué)行為、不同病期及發(fā)展趨向、不同機(jī)體的行為狀態(tài)及重要臟器功能，有計劃的、合理的應(yīng)用現(xiàn)有的各種治療手段，以期最大限度的保護(hù)機(jī)體，最大限度的殺傷腫瘤，達(dá)到提高治愈率、改善患者生活質(zhì)量的目的。

如何進(jìn)行綜合治療

1.充分了解腫瘤情況病理類型及亞型侵犯范圍、臨床或病理分期腫瘤負(fù)荷（大包塊、LDH及β2-MG水平）2.充分了解機(jī)體狀態(tài)一般行為狀態(tài)重要臟器功能既往治療效果、不良反應(yīng)等3.綜合治療的幾種模式手術(shù)→化療和/或放療化療和/或放療→手術(shù)→化療和/或放療化療和/或放療

綜合治療的關(guān)鍵1.病理分型、亞型及臨床分期 二者綜合考慮，是制定合理治療計劃的關(guān)鍵。2.重視首程治療及足夠的鞏固治療

CR后2周期，總數(shù)≥6周期。3.嚴(yán)密觀察病情改變，及時調(diào)整治療計劃 機(jī)體、腫瘤、治療手段。4.有關(guān)科室密切協(xié)作 內(nèi)科→全身治療 外科、放療科→局部治療霍奇金淋巴瘤（HL）的綜合治療HL分型的演進(jìn)與臨床意義

Gall與MalloryJackson與ParkerRay會議相對發(fā)生率預(yù)后 （1942） （1947）（1965）（%） 副肉芽腫型淋巴細(xì)胞為主型10~15最好

HL 結(jié)節(jié)硬化型30~70良好 肉芽腫型混合細(xì)胞型20~40不好霍奇金肉瘤肉瘤型 淋巴細(xì)胞消減型5~10最差

各型HL的臨床特點(diǎn)亞型特點(diǎn)結(jié)節(jié)硬化型青年多見、常伴有縱隔巨大腫塊。淋巴細(xì)胞消減型常伴有B癥狀（發(fā)熱，盜汗，原因不明的體重下降>10%）常伴結(jié)外器官受侵常伴骨髓受侵治療：根據(jù)臨床分期選擇治療方案，與組織學(xué)亞型關(guān)系不大。HL的病理特點(diǎn)

1．S-R細(xì)胞（Sternberg-Reed細(xì)胞）

2．Hodgkin's細(xì)胞

3．腫瘤性組織細(xì)胞

4．反應(yīng)細(xì)胞成分：淋巴細(xì)胞 各種炎癥細(xì)胞毛細(xì)血管 纖維母細(xì)胞膠元纖維ML的AnnArbor-Cotswolds臨床分期期別病變范圍Ⅰ期病變侵犯一個淋巴結(jié)區(qū)或一個淋巴組織（如脾，胸腺，咽淋巴環(huán)）Ⅱ期病變侵犯橫膈同側(cè)的2個或更多的淋巴區(qū)Ⅲ期病變侵犯橫膈兩側(cè)的淋巴結(jié)區(qū)

Ⅲ1腹部病變限于上腹部，包括：脾、脾門、腹腔或/及門脈區(qū)淋巴結(jié)

Ⅲ2腹部病變，包括：主動脈旁、腸系膜、髂窩及腹股溝淋巴結(jié)（上腹部病變可有可無）Ⅳ期侵犯淋巴結(jié)（脾）以外的器官

A：無癥狀

B：發(fā)熱，盜汗，體重減輕

X：巨塊病變：縱隔腫物最大橫徑>胸廓內(nèi)徑1/3淋巴結(jié)腫塊最大直徑>10cm

影響HL的預(yù)后因素1.B癥狀2.年齡＞45歲3.晚期4.對治療的反應(yīng)（4~5周期達(dá)CR者其緩解期明顯延長）。5.結(jié)外病變，如肝、胸膜受侵等。HL的療效病期發(fā)生率（%）預(yù)期治愈率（%）ⅠA1095ⅡA3085ⅠB,ⅡB1070Ⅲ1A1585Ⅲ2A1065ⅢB1560Ⅳ1050

HL的治療原則

ⅠA期：次全淋巴結(jié)照射，根治量。

ⅠB、ⅡA-B期： 全淋巴結(jié)照射，根治量，加用聯(lián)合化療3-4周期。

ⅢA期及各期之淋巴細(xì)胞消減型、大縱隔：聯(lián)合化療3周期→全淋巴結(jié)照射，根治量→聯(lián)合化療3周期。

ⅢB、ⅣA-B期：以聯(lián)合化療為主，必要時加局部放療。HL的治療1.Ⅰ、Ⅱ期HL單一放療可治愈，聯(lián)合化療的治愈率與放療類似。2.全身聯(lián)合化療加局部放療為目前Ⅰ、Ⅱ

期HL的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。3.兒童HL即使為Ⅰ、Ⅱ期，也應(yīng)以全身化療為主，不宜進(jìn)行局部放療，特別是根治性放療。

影響Ⅰ、Ⅱ期HL預(yù)后的因素1.年齡≤50歲2.無巨大縱隔腫物3.ESR〈50mm/min、無B癥狀，或

ESR〈30mm/min、伴B癥狀4.病變范圍限于1-3個淋巴結(jié)區(qū)（橫膈同側(cè)）

TubianaM,Blood73:47;1989CossetJM,EurJCancer11:1847,1992不同方式治療早期（ⅠA-ⅡB

）HL的療效 例數(shù)10年復(fù)發(fā)率P值 10年總生存率P值更廣泛放療

31.3% 77.1% 1974 ＜0.00001 ＞少于廣泛野的放療

43.4% 77.0%放療+化療

15.8% 79.4% 1688 ＜0.00001 ＞單一放療

32.7% 76.5%23組隨機(jī)對比研究的綜合分析 SpechtLetal，JCO，16：830；1998放療劑量對預(yù)后好*的早期（ⅠA-

ⅡB

）HL的療效放療劑量5年DFS5年OS廣泛野30Gy+受侵部位10Gy81%98%廣泛野40Gy70%93%P值隨機(jī)分組，n=376（剖腹探查分期）

*良好預(yù)后因素：無巨大縱隔腫物無脾受侵無結(jié)外病變

ESR〈30mm/min，B癥狀，或

ESR〈50mm/min，無B癥狀受侵范圍〈3個

DuhmkeE,etal.IntJRadiatBiolPhys36:315,1996

放療范圍對CSⅠA-

ⅡA期HL療效的影響

TubianaM,etal.Blood.73:47;1989

單純斗篷野放療對未經(jīng)選擇的CSⅠ

-

Ⅱ期HL不夠，加上Vinblastine類化療只能部分地減少復(fù)發(fā)。

SutcliffeSB,etal.JCO.3:393,1985

單純斗篷野放療對預(yù)后好的CSⅠ

-

Ⅱ期HL的10年DFS為54%，〉20%的CSⅠ

-

Ⅱ期患者有隱匿的膈下病變。

GanesanJS,etal.BrJCancer62:314;1990

單純斗篷野放療對CS1A患者的10-15年DFS為58-81%。

放療范圍對PSⅠA-

ⅡA

期HL療效的影響放射范圍9年累積復(fù)發(fā)率9年OS

單純斗篷野31%94%

斗篷+鋤形野30%91%P值NSNS隨機(jī)分組，15年DFS（P=0。62）和OS（P=0。69）均無差異入組標(biāo)準(zhǔn)：≤40歲結(jié)節(jié)硬化型，淋巴細(xì)胞為主型

ESR〈70mm/min

GanesanTS,etal.Br.J.Cancer62:314,1990OptimumChemotherapyforFavorableStageⅠ

-

ⅡHLRegimensNo.ofptsoutcome5-yearDFS5-yearOSA:VBMx63588%94%+regionalRT(36Gy)B:STLI(s)/TLI(s)4393%98%(30-40Gy,boost40-44Gy)Eligibility:CSⅠA-

ⅡAorCSⅠB-

ⅡBwithonlynightsweatswithoutlargemediastinaldisease(>1/3maximumthoracicdiameter)or≥2extranodalsitesofdiseaseStanfordRandomizedClinicalTrialHorningSJ,etal.JCO.15:1736;1997OptimumChemotherapyforFavorableStageⅠ

-

ⅡHLRegimensNo.ofptsoutcome6-yEFS6-yRRS6-yOSA:EBVPx6+IFRT(36Gy)16890%92%98%B:STLI(S)16681%81%96%P=0.50P=0.004P=0.156Eligibility:CSⅠA-

ⅡBwithoutage>50ESR≥50mminA;≥30mminB

≥4sitesofdiseaselargemediastinaldisease(≥0.35maximum/thoracicratio)CSⅠA,NS/LP,age<40,ESR<50mmOptimumChemotherapyforFavorableStageⅠ

-

ⅡHLRegimensNo.ofptsoutcomeFUFFTFsurvivalARTalone18022mo87%97%[STLI-spleen(30Gy)+IFRT(40Gy)]BABVDx2+RT18596%98%(RTregimenasinA)P=0.05P=NSEligibility:CSⅠA-

ⅡB

withoutlargemediastinoalmass(=0.33m/tratio)massivesplenicinvolvementESR≥50mminA;≥30mminB

≥3involvedareasCTaloneVSRTaloneinFavorableStageⅠ

-

ⅡHLEligibilityRegimensNo.ofptsoutcome8-yFFP8-ysurvivalPSⅠA-

ⅡAA:STLI4576%93%B:MOPPx64464%56%ItalianProspectiveRandomizedTrialBitiGP,etal.JCO10:378;1992CTaloneVSRTaloneinFavorableStageⅠ

-

ⅡHLRegimensNo.ofptsoutcome10-yFFP10-ysurvivalA:STLI4167%85%B:MOPPx64182%90%Eligibility:PSⅠA-

ⅡB

withoutlargemediastinaldiseasePSIAperipheralnodesCTaloneVSCombinedModalityTherapyRegimensNo.ofptsoutcome7-yDFS7-ysurvivalA:CVPPx6+IFRT(30Gy)8277%92%B:CVPPx69170%91%P=NSP=NSEligibility:CSⅠ

-

Ⅱwithoutage>45

≥3regionsofdiseasebulkydiseaseGATLA/GLATHEMRandomizedTrial

PavlovskyS,etal.JNtlCancerInst80:1466;1988CTaloneVSCombinedModalityTherapyRegimensNo.ofptsoutcome5-yEFS5-ysurvivalA:CVPPx33980%91%B:CVPPx64184%92%Eligibility:CSⅠ

-

ⅡwithfavorableprognosticfeaturesGALTARandomizedTrialPavlovskyS,etal.JCO.15:2652;1997

早期HL治療的建議

ABVDx4周期受累區(qū)36~40Gy放療+4~6周期化療斗篷野25~30Gy，隨后受累區(qū)加量至

36~40Gy，+4周期化療MOPPVSABVDplusRTforStageⅡB-ⅢBHLStrategyCR7-yFFP7-yOS(%)(%)(%)MOPPx3-RT-MOPPx3826368ABVDx3-RT-ABVDx3929171n=232SantoroA,etal.JCO5:27;1987MOPPVSABVDinStageⅢB-ⅣBHLRegimensCR(%)5yearFFS(%)ABVD8161MOPP6950P<0.01<CALGBRandomizedTrialCanellosGP,etal.NEJM327:1478;1992ABVDVSMOPP/ABVDforAdvancedHLRegimensNo.ofptsCR5-yFFS5-yOS(%)(%)(%)ABVD115816173MOPP/ABVD1238265

75CALGBRandomizedTrialCanellosGP,etal.NEJM327:1478;1992ABVDVSMOPP/ABVforAdvancedHLRegimensNo.ofptsCR5-yFFS5-yOS(%)(%)(%)ABVD433726687MOPP/ABV419756784

DugganD,etal.PASCO16:13a,1997(abstr43)Comparisonofmajor,irreversibletoxicitiesofABVDandMOPP/ABVDToxicityFrequency(%)ABVDMOPP/ABVDDeathduringtreatment1-21-2Cardiac,symptomatic<5<5Pulmonary,symptomatic0-60-6Infertility,male0>50Infertility/menopause,female020-80*Leukemia/myelodysplasia<13-5Solidtumors??????*agedependent:<25%ifage<20y;>70%ifage>30y

ConnorsJM,ASHEducaBook.1999,P278Major,Irreversible

ToxicitiesofMOPP/ABVDMOPP/ABVD6-8monthsmen:>50%occurspermanentazoospermiawomen:<20years--retainovarianfunction>30years--enterprematuremenopause

TheBestCurrentlyIdentifiedChemotherapyRegimensforHL——ABVDNewRegimensforAdvancedHLEscalated

BEACOPP(BLM、Etoposide、ADM、CTX、VCR、PCZ、PDN)plusirradiation

maybesuperiortoCOPP/ABVD

plusirradiation

PrognosticFactorsforAdvancedStageHLSevenpredictors

1.Malegender2.Ageover45years3.Stage4disease4.Hemoglobin<105g/L5.WBC>15x109/L9/Lor<8%ofWBCdifferential7.Serumalbumin<40g/L≤3ofthesefactors(80%ofpatientspresentatdiagnosis)—PFSis70%≥4ofthesefactors(20%ofpatientspresentatdiagnosis)—PFS<50%n>5000withadvancedHLHasencleverD,etal.NEJM.339:1506;1998

影響復(fù)發(fā)HL解救治療的因素

1.年齡

2.復(fù)發(fā)時的病變范圍

3.緩解持續(xù)時間

4.是否伴有全身癥狀SalvageTreatmentforRelapseafterRTofEarlyStageHL

StageatRelapse10yearDFSⅠAandⅡA90%ⅢA58%ⅣAorB34%ConventionalsalvageCTissufficientinpatientswithlimitedstageshavingnosystemicsymptomsonrecurrenceandarenotconsideredcandidatesforHDCTwithASCT

StanfordstudyRoachMD,etal.JCO8:623;1992PrognosticFactorsafterTreatmentofRelapsefromPrimaryRTPrognosticFactors10yearsurvival(%)OScausespecificDFSHistologyaNS+LP63MC+LD47HistologybNS67MC55age(y)c<257225-3968>3951ChemotherapydABVD81MOPP54a:HealeyEACancer71:2613;1993b:HorwichA,EurJCancer33:848;1997c:HorwichA,EurJCancer33:848;1997d:SantoroA,CancerTreatRep70:343;1986SalvageCTforRelapseafterCombinationCTofHL

incidentprospectedsurvival(%)0fallcases8year20yearprimaryprogressive≈10%0earlyrelapseswithin≈15%1112monthsofCRlaterelapsesafterCR≈15%22lasting>12monthsNCIaftermoppLongoDL,etal.JCO.10:210;1992

SalvageCTforRelapseafterCombinationCTofHL

lifeexpectancyprimaryrefractory<1.5yearsshirtinitialremission2.5years(median,CR2<30%)laterelapse>4years(median,CR2>80%)

FisherRI,ETAL.AnnInternMed90:761;1979

復(fù)發(fā)HL的治療1．化療達(dá)CR后＜1年復(fù)發(fā)者，原方案化療的CR率僅20%，故需改用新化療方案。2.化療達(dá)CR后＞1年復(fù)發(fā)者，用原方案化療的再次CR率達(dá)95%，觀察10年以上，其無復(fù)發(fā)生存率為45%，故用原方案化療即可。SalvageRTforRelapseafterCombinationCTReferenceNo.of5-yFFS5-yOSAdversePrognosticpts(%)(%)FactorsforFFSWirthA522657Bsymptoms,age,extentofpriorCTBradaM44*3848ExtranodalsitesLeighBR284063DurationofresponseWirthA,IntJRadiatOncolBiolPhys39:599;1997BradaM,