2022二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的影響從證據(jù)到機(jī)制(全文)

2022二甲雙胍對(duì)型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的影響--從證據(jù)到機(jī)(全文)二甲雙胍在降低血糖方面與其他抗糖尿病藥物一樣有效，可與任何其他糖尿病治療（包括胰島素）聯(lián)合使用，不會(huì)引起低血糖或體重增加，而且價(jià)格低廉[1]。在1998年的UKPDS試驗(yàn)中，二甲雙胍改善心血管終點(diǎn)的證據(jù)鞏固了其在幾乎所有型糖尿病藥物治療方案中領(lǐng)先地位并在合并有動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ˋSCVD）的2型糖尿病患者中成為全球最常用的口服降糖藥物[2]。近年陸續(xù)發(fā)表的有關(guān)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-（SGLT2抑制劑和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)心血管終點(diǎn)獲益的臨床證據(jù)，特別是對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用的臨床證據(jù)似乎有淘汰二甲雙胍的趨勢(shì)。本文回顧關(guān)于二甲雙胍治療對(duì)2型糖尿病患者ASCVD的影響，了解二甲雙胍在合并ASCVD的型糖尿病患者藥物治療新時(shí)代的地位。1臨床證據(jù)1.1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)三項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了二甲雙胍對(duì)型糖尿病人群心血管結(jié)局的影響，主要證據(jù)來自UKPDS試驗(yàn)。UKPDS研究共納入1704例新診斷的2型糖尿病患者，隨機(jī)接受二甲雙胍、磺脲類藥物、胰島素或“常規(guī)”治療，旨在比較強(qiáng)化血糖控（口服藥物/胰島素與“常規(guī)”治（主要是飲食建議）的治療效果。二甲雙胍僅用于超重受試者（＞120%理想體重），因?yàn)楫?dāng)時(shí)認(rèn)為二甲雙胍可能對(duì)胰島素抵抗人群更為有效隨機(jī)治療持續(xù)了大約10年。二甲雙胍組的臨床結(jié)果（預(yù)先指定，包括死亡率、心肌梗死、任何與糖尿病相關(guān)的終點(diǎn)糖尿病相關(guān)死亡率和全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)顯著降低。隨機(jī)治療結(jié)束后，接受二甲雙胍治療的患者大多選擇繼續(xù)治療，又過了十年仍觀察到心血管和死亡率方面益處因此有學(xué)者將此現(xiàn)象稱之為“遺（legacyen[3]Steno-2研究和大慶糖尿病預(yù)防研究均可以觀察到這種“遺留效應(yīng)”[4-5]。這種大血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期改善似乎來自于早期血糖的強(qiáng)化控制。但是，后來發(fā)表的VADT、ACCORD或ADVANCE對(duì)2型糖尿病的晚期人群進(jìn)行的不同強(qiáng)度血糖控制的比較，沒有發(fā)現(xiàn)這種長(zhǎng)期的大血管遺留效應(yīng)[6-8]。因此，早期干預(yù)控制糖尿病患者的血糖對(duì)于減少2型糖尿病患者的微血管和大血管并發(fā)癥是必要的[9]。其他兩項(xiàng)較小的隨機(jī)試驗(yàn)一項(xiàng)納入304例型糖尿病患者的研究表療年后顯著降[10另一項(xiàng)研究將390例接受胰島素治療的型糖尿病患者隨機(jī)分為二甲雙胍組和安慰劑組，平均4.3年，主要終點(diǎn)（大血管和微血管的復(fù)合終點(diǎn)）沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異，雖然觀察到次要終點(diǎn)大血管復(fù)合終點(diǎn)的顯著減少[11。如上所述，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)大部分都是早期進(jìn)行的，二甲雙胍對(duì)心血管獲益的證據(jù)雖不一致但沒有發(fā)現(xiàn)二甲雙胍型糖尿病患者帶來心血管預(yù)為型糖尿病患者的一線口服降糖藥。1.2觀察性研究薈萃分析已發(fā)表了許多關(guān)于二甲雙胍對(duì)型糖尿病患者ASCVD影響的觀察性研究和薈萃分析。其中包括與不使用二甲雙胍或（最常見的）磺脲類藥物治療相比，以及在患有2型糖尿病和心力衰竭的人群中降低死亡率和/或心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[12。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果不一致有些結(jié)果顯示二甲雙胍可以顯著降低型糖尿病患者的心血管事件和死亡率[13-15但有些結(jié)果則顯示對(duì)心血管事件或死亡發(fā)生無顯著影響[16-18。然而，分析隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析對(duì)二甲雙胍與ASCVD相關(guān)性的風(fēng)險(xiǎn)可能受到觀察時(shí)間的影響，例如UKPDS試驗(yàn)經(jīng)過年的隨訪才觀察到二甲雙胍對(duì)心血管事件和死亡影響。入選薈萃分析的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨訪的隨機(jī)比較短，難以發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對(duì)ASCVD影響的真實(shí)情況；此外，很多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用對(duì)心血管不利的的磺脲類藥物治療，可能混淆或反襯了二甲雙胍對(duì)心血管臨床結(jié)果[19-20]。2020年的一項(xiàng)綜合薈萃分析納入了701843例接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者和0例對(duì)照組參與者進(jìn)行比較，二甲雙胍組死亡（OR=0.44和不良心血管結(jié)（OR=0.73均有顯著降低[21]2019年的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告了類似的結(jié)果該研究納入了超過100萬例2型糖尿病合并冠心病的受試者數(shù)據(jù)[22入40例型糖尿病合并心肌梗死患者的數(shù)據(jù)庫研究顯示，入院時(shí)接受二甲雙胍與出院后發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此，二甲雙胍在急性心肌缺血時(shí)可能是有害的，這與其禁忌證一致。在急性缺血期之后接受二甲雙胍治療的患者，隨后發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)降低[23]。觀察性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，隨訪時(shí)間的長(zhǎng)短可能影響了二甲雙胍對(duì)ASCVD作用的真實(shí)性但總體而言薈萃分析結(jié)果顯示，除急性心肌梗死不適合二甲雙胍治療以外二甲雙胍可以顯著降低2型糖尿病患者心血管死亡和住院的危險(xiǎn)。2作用機(jī)制既然臨床證據(jù)顯示，二甲雙胍對(duì)型糖尿病患者有心臟的保護(hù)作用，有必要復(fù)習(xí)二甲雙胍對(duì)心臟保護(hù)作用的機(jī)制。2.1降血糖改善血糖本身可能對(duì)改善型糖尿病的心血管預(yù)后有一定的貢獻(xiàn)特別早期應(yīng)用二甲雙胍降糖作用的“遺留效應(yīng)”，這點(diǎn)適用于任何降糖藥物[24-25。2.2抑制線粒體復(fù)合物I二甲雙胍抑制線粒體復(fù)合物I（二甲雙胍抗高血糖作用的主要機(jī)制）與減輕心肌缺血鼠模型的再灌注損傷有關(guān)[26]。2.3改善代謝指標(biāo)二甲雙胍對(duì)經(jīng)典心血管風(fēng)險(xiǎn)因素（血脂、血壓、體重）的影響大多與心血管風(fēng)險(xiǎn)的降低一致，但幅度不大，不太可能對(duì)二甲雙胍改善心血管預(yù)后做出實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)[27。2.4改善內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化形成的早期事件，其逆轉(zhuǎn)可能被認(rèn)為具有心臟保護(hù)作用[28]大多數(shù)測(cè)量型糖尿病患者內(nèi)皮功能障礙的研（包括隨機(jī)臨床試驗(yàn)）都注意到二甲雙胍改善了這一參數(shù)[29]。2.5調(diào)節(jié)凝血haemostasis）功能血栓的形成是發(fā)生心肌梗死（myocardialinfarction）的關(guān)鍵因素。在隨機(jī)試驗(yàn)中許多研究已經(jīng)描述了二甲雙胍對(duì)凝血功（haemostasis）的潛在調(diào)節(jié)作用，包括降低血小板聚集和血液黏度，降低凝血因子FVII、FXIII和vonWillbrand因子水平，改善纖維蛋白溶解[30]。2.6減少炎癥T2DM患者的動(dòng)脈粥樣硬（Atherosclerosis是一種以全身氧化應(yīng)激systemicoxidativestress）為特征的炎癥過程。隨機(jī)試驗(yàn)報(bào)告二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的全身氧化應(yīng)激標(biāo)志物降低二甲雙胍已被證明可通過AMPK依賴機(jī)制和糖基化終產(chǎn)物（AGE）形成過程中中間產(chǎn)物的直接化學(xué)中和，減少高血糖狀態(tài)下晚期AGEs引起的糖氧化[31]。二甲雙胍的一系列細(xì)胞抗動(dòng)脈粥樣硬化作用已在實(shí)驗(yàn)研究中被描述。2.7調(diào)節(jié)腸道菌群腸道微生物群是健康和疾?。òㄌ悄虿『吞悄虿∏捌冢┑膹?qiáng)大調(diào)節(jié)器。在糖尿病前期或糖尿病人群中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，二甲雙胍改變了腸道細(xì)菌種群的平衡，包括可能與胰島素抵抗、血糖異?；蛐牧λソ呦嚓P(guān)的代謝物的調(diào)節(jié)。二甲雙胍與微生物群之間的相互作用可能會(huì)影響二甲雙胍的胃腸道耐受性。需要進(jìn)一步的研究來了解腸道微生物組的改變對(duì)心血管疾病的確切貢獻(xiàn)，尤其是二甲雙胍的心血管保護(hù)作用[32]。因此，當(dāng)前已經(jīng)提出許多機(jī)制來解釋在UKPDS試驗(yàn)和其他地方看到的心血管結(jié)果的影響。其中許多機(jī)制已經(jīng)在人類中得到了證實(shí)。目前還不能確定二甲雙胍的心臟保護(hù)作用是源于單一機(jī)制或聯(lián)合機(jī)制。然而，這些報(bào)告增加了二甲雙胍作為潛在心臟保護(hù)劑，在機(jī)制上的合理性。3期待未來的頭對(duì)頭試驗(yàn)UKPDS試驗(yàn)表明二甲雙胍對(duì)心血管的益處是顯著的，并得到了其他小型隨機(jī)試驗(yàn)、薈萃分析和多項(xiàng)觀察性研究的支持。當(dāng)前，一些正在進(jìn)行中的隨機(jī)對(duì)照研究非常值得期待。VA-IMPACT研究（糖尿病前期二甲雙胍對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化心血管結(jié)局的研究）是一項(xiàng)大型（超過000例參與者）、多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲二級(jí)預(yù)防研究，旨在評(píng)估二甲雙胍是否能降低糖尿病前期合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的死亡率和心血管疾病發(fā)病率。研究主要結(jié)果是首次出現(xiàn)死亡、非致命性心肌梗死或中風(fēng)、有急性心肌缺血證據(jù)的不穩(wěn)定性心絞痛住院，或由急性或進(jìn)展性癥狀驅(qū)動(dòng)的冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的時(shí)間。在冠狀病毒大流行期間該試驗(yàn)的招募工作暫時(shí)擱置該試驗(yàn)原定于2024年底完成。目前的糖尿病管理指南強(qiáng)調(diào)了SGLT-2抑制劑降低心力衰竭不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的潛力以及GLP-1RA降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的潛力。正在進(jìn)行的SMARTEST研究將是第一個(gè)二甲雙胍和SGLT-2抑制劑在心血管預(yù)后方面的頭對(duì)頭比較研究，研究結(jié)果預(yù)計(jì)將于2024年公布。4小結(jié)自2008年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定所有治療型糖尿病的藥物在上市前或上市后均必須進(jìn)行心血管結(jié)局試驗(yàn)（CVOT）以來。新型降糖物包括肽基酶（DPP4SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑都受益于CVOTCVOT至有過萬例患者，旨在獨(dú)立探索除降糖作用以外的心血管終點(diǎn)，而二甲雙胍則無。FDA授權(quán)的CVOT已經(jīng)證實(shí)了新型降糖藥的心血管安全性，并且已經(jīng)證明使用SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動(dòng)劑可以改善心血管結(jié)局[33（6