時間藥理學與合理用藥

時間藥理學與合理用藥第1頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月2嗎啡——15：00給藥鎮(zhèn)痛作用最弱

21：00給藥鎮(zhèn)痛作用最強。賽賡定——抗組胺作用在7：00給藥，療效可持續(xù)15～17h，

19：00給藥則只能維持6～8h。給藥時間與療效有密切關(guān)系第2頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月3

哌替啶早晨6：00肌注，比晚上18：00～23：00肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6：00肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h、總清除率為605±236ml/min。18:00～23:00肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h、總清除率為1029±226ml/min。藥物動力學隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化第3頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月4消炎痛——19：00服藥的達峰時間比7：00服藥的達峰時間延長40％。青霉素——皮試每日節(jié)律為，陽性反應率在7：00～11：00最低，23：00最高。胰島素——糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00左右，若此時給予最低用量，可獲得滿意的療效。強心甙——心臟病人對強心甙的敏感性以4：00時為最高，比其他時間用藥高出40倍。藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化

第4頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月5概述時間藥理學（chronopharmacology，時辰藥理學）：

是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學。生物周期性（bioperiodicity

）：機體的功能狀態(tài)隨時間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律(晝夜節(jié)律，circadianrhythm)和近年節(jié)律(circannualrhythm)?；靖拍畹?頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月6口服藥物→藥物臨床效果：第6頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月7有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶液的過程—藥劑學相成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程—藥動學相到達作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程—藥效學相藥理作用出現(xiàn)后，與其他各因素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程——藥物治療學相第7頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月81.研究機體生物節(jié)律對藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響，稱為時間藥動學。2.研究藥物在機體生物節(jié)律的影響下對機體的作用，稱為時間藥效學。時間藥理學的研究內(nèi)容第8頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月9時間藥理學對藥動學的影響第9頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月10一、機體節(jié)律性對藥物吸收的影響

一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的變化。

9：00與21：00口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9：00時的tmax短；Cmax高第10頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月11二、機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響

血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。9時與21時口服地西泮的血藥濃度比較：9時的Cmax高；

tmax短。禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時，仍然表現(xiàn)出這種差異提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)，即與血漿中蛋白含量的晝夜節(jié)律相關(guān)。(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99％)第11頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月第12頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月13三、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時，藥物代謝慢，作用維持時間長肝臟酶活性高時，藥物代謝快，作用維持時間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會影響藥物代謝(晨后高午后低)

第13頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月14環(huán)己巴比妥:引起的睡眠持續(xù)時間在肝臟代謝酶活性最低的時間段(明期)最長，酶活性最高時間段(暗期)最短，與人睡眠持續(xù)時間和藥物動態(tài)結(jié)果相一致。此類藥物代謝活性的晝夜節(jié)律性也與腎上腺皮質(zhì)激素的節(jié)律性相關(guān)聯(lián)。某些抗腫瘤藥的血藥濃度，即使以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性。由于這類藥物的代謝主要在肝臟，故推測血藥濃度的節(jié)律性變化與肝臟代謝的晝夜節(jié)律性有關(guān)。三、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響第14頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月15四、機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響

尿的pH有晝夜節(jié)律性水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。慶大霉素的排泄也存在晝夜節(jié)律。第15頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月16五、機體節(jié)律性對重復多次給藥時藥動學的影響一次給藥時機體節(jié)律性對藥物動態(tài)產(chǎn)生的影響在反復給藥、血藥濃度已達坪時同樣表現(xiàn)出來。例：丙戊酸鈉

第16頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月17時間藥理學對藥效學的影響機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對藥物的效果、毒性也有影響。膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加；甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應也體現(xiàn)出相應的晝夜節(jié)律；黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作。第17頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月18時間藥理學的臨床應用在實際藥物治療中應用時間藥理學的知識來提高療效，減少不良反應的治療方法稱為時間治療，這個研究領(lǐng)域叫時間治療學。近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。第18頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月19心血管藥物硝苯地平對心肌缺血晝夜節(jié)律的影響：對糾正6時~12時的心肌缺血作用強，對糾正21時~24時的心肌缺血作用弱。阿司匹林對心肌梗死晝夜節(jié)律的影響：隔日服用對6時~9時的心梗發(fā)作有明顯療效，對其他時段的作用弱。第19頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月心血管藥物

抗高血壓藥物對血壓晝夜節(jié)律的影響受體阻斷藥和受體阻斷藥對血壓的晝夜節(jié)律無明顯影響、受體阻斷藥拉貝洛爾，每日三次給藥時，可降低24小時的收縮壓；如每日6時一次給藥時，可減弱血壓晝夜節(jié)律的振幅硝苯地平可抑制血壓的晝夜節(jié)律維拉帕米可抑制心率的晝夜節(jié)律第20頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月心血管藥物

人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動。即上午9~10時，下午16~19時最高，從晚上18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2~3時最低。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn)，2~3h達峰。高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為上午7時和下午14時兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應。第21頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月22心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。還發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。心血管藥物

第22頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月23抗哮喘藥物β2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。

茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。

第23頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月糖皮質(zhì)激素在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(早晨7～8時)一次給藥，對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為3～4次的給藥方法輕得多。如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。如皮質(zhì)激素用量過大，對促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個周期方能恢復正常節(jié)律。

第24頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月25糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4時對胰島素最敏感，低劑量給藥可獲效果。胰島素第25頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月26胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人，上午10時降血糖作用較下午強。盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗最差)，而且其作用增強的程度較胰島素更大。第26頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月27正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性。人骨髓細胞的DNA合成在8-20時最多，0一4時最少。人的直腸上皮細胞DNA合成在白天較多，夜間較少?？鼓[瘤藥物第27頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月28不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要比其他時刻更多。正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性。掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的時間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案。第28頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月29抗結(jié)核藥結(jié)核桿菌需靠高藥物濃度來殺滅或抑制其繁殖生長，而并非長期維持某以血液濃度。所以異煙肼、利福平和乙胺丁醇等抗結(jié)核藥物,應以上午一次頓服為佳,此即“沖擊療法”。

第29頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月30抗貧血藥

富馬酸亞鐵、硫酸亞鐵等含鐵補血劑,于晚8時服用最佳,因此時的吸收率比早晨8時要高一倍左右,且可延長療效達3～4倍。第30頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月31藥物毒性的晝夜節(jié)律茶堿對小鼠的毒性，在夜間最小而在白晝(12～16時)最大。毒毛旋花子素K對豚鼠、小鼠的毒性以深夜和凌晨時最大。書中一般記載的普萘洛爾半數(shù)致死量的數(shù)值(小鼠腹腔注射為125mg／b)，只有在11時進行才是正確的，而偏離此時間用藥，毒性都較大。第31頁，課件共34頁，創(chuàng)作于2023年2月32晝夜節(jié)律的毒性改變還受近年節(jié)律的影響。E600（對氧磷)的毒性在六月份最大而在九月份最小。在作半數(shù)致死量測定時，應注