段淑紅胎兒染色體異常的篩查與產(chǎn)前診斷

段淑紅胎兒染色體異常的篩查與產(chǎn)前診斷第1頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月前言產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷－產(chǎn)科醫(yī)師的職責(zé)預(yù)防出生缺陷的需要機遇與挑戰(zhàn)效益與風(fēng)險第2頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)前篩查在孕期針對某種特定的胎兒疾病,通過某些技術(shù)手段在低危人群中篩查出高危人群并進行進一步的診斷.目的:降低出生缺陷的發(fā)生第3頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)前篩查篩查指征：危害嚴重發(fā)病率較高,人群分布明確篩查陽性有進一步明確診斷方法篩查方法較簡易篩查費用明顯低于治療費用第4頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月遺傳性疾病-染色體異常染色體是人類遺傳信息的載體其數(shù)量或結(jié)構(gòu)的異常，均會導(dǎo)致遺傳信息的改變，出現(xiàn)異常臨床表現(xiàn)第5頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月染色體異常按照異常染色體的性質(zhì)將染色體病分為常染色體病(1-22號)和性染色體病（先天卵巢發(fā)育不全、先天睪丸發(fā)育不全）。按照染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)可將染色體病分為數(shù)目異常（整倍體、非整倍體）和結(jié)構(gòu)異常（缺失、易位、倒位、插入、環(huán)狀染色體）。第6頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月染色體異常常染色體疾病21-三體18-三體13-三體性染色體異常

45，X0 47，XYY 47，XXX第7頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月染色體異常的篩查

21三體綜合征（DownSyndromeＤＳ）是目前為止人類已知的

5000多種遺傳病中發(fā)病率最高的之一。在1/600～1/800活產(chǎn)兒或1/150次妊娠中有一次發(fā)生幾率。是造成兒童智力低下的最重要原因之一。至今沒有根治方法第8頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月染色體異常的篩查我國每年約2000萬新生兒每年約有26600個DS兒出生我國現(xiàn)有大約60萬以上的DS患者提高產(chǎn)前篩查質(zhì)量，及時診斷DS兒并適時終止妊娠，降低和防止DS兒的出生成為迫切需要第9頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月染色體異常的篩查

DS患兒生活不能自理給家庭造成了極大的精神和經(jīng)濟負擔(dān)給社會也帶來很大的負擔(dān)影響全民族的整體素質(zhì)的提高第10頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月21三體癥的產(chǎn)前篩查21三體癥臨床表現(xiàn)：智力發(fā)育遲緩，二十余歲出現(xiàn)早老性癡呆樣病理改變肌張力減低特殊的面部異常：眼距寬、鼻梁低平或鼻骨缺如、眼裂小歪斜、內(nèi)呲贅皮、耳位低、伸舌手足異常、通貫掌、五指屈曲其他50％－70%伴先心病、白血病的發(fā)生率高10－20倍第11頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月第12頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月第13頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月21三體癥的產(chǎn)前篩查一、母血清學(xué)篩查：

孕早期篩查是在妊娠第1～3個月

孕中期篩查是在妊娠第4～6個月篩查陽性者將建議接受羊水染色體檢測確診診斷,一般需在孕中期約20周左右進行引產(chǎn)等終止妊娠手術(shù)。目前國際上以孕24周前引產(chǎn)為限期。

第14頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月21三體癥的產(chǎn)前篩查母血清篩查標記物主要有:甲胎球蛋白(AFP)

游離雌三醇(μE3)

人類絨毛膜促性腺激素(hCG)等

妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)抑制素A(InhibinA)游離βhCG等

第15頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月歷史回顧1984年Merkatz等首次報道懷有染色體異常特別是DS胎兒的孕婦的血清aFP水平偏低。aFP是一種糖蛋白，妊娠早期由卵黃囊合成，之后由消化道和肝臟合成。經(jīng)胎兒尿和羊水代謝。aFP孕13周前在胎兒血清及羊水中穩(wěn)定升高，其后迅速下降。1987年，發(fā)現(xiàn)懷有DS胎兒的母血中人絨毛膜促性腺激素（HCG）的水平是正常孕婦的2倍。非結(jié)合雌三醇（uE3）的水平比正常低25%。第16頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月21三體癥的產(chǎn)前篩查HCG：(HumanChorionicGonadotropin)一種糖蛋白，由a亞單位和?亞單位組成，?亞單位決定激素的特定功能HCG從胚胎種植開始至妊娠8周逐漸升高，8-12周是平臺期，12-18周開始下降，此后又是平臺期直至足月第17頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月21三體癥的產(chǎn)前篩查非結(jié)合雌三醇（unconjugatedestrioluE3）是在胎兒肝臟由硫酸脫氫表雄酮轉(zhuǎn)化為16-a-羥基硫酸脫氫表雄酮，然后在胎盤轉(zhuǎn)化為uE3與AFP相同，懷有DS兒的孕婦血清uE3水平較正常孕婦偏低（約25%）第18頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月21三體癥的產(chǎn)前篩查抑制素A（InhibinA）一種二聚體的糖蛋白，一個a亞單位和?A亞單位以二硫鍵相連。妊娠期InhibinA由黃體繼而胎盤合成與HCG相同，在懷有DS兒的孕婦血清中InhibinA升高有資料顯示InhibinA在DS兒母體血清水平為1.79MOM，假陽性率5%第19頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）孕婦年齡篩查法唐氏綜合征的風(fēng)險是隨著孕婦的年齡增長而增加的。>35歲為高風(fēng)險?，F(xiàn)在已不單獨使用孕婦年齡篩查法,而是將孕婦年齡加入到多指標篩查方案中。第20頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）AFP+μE3+hCG篩查法

三聯(lián)篩查:uE＋AFP+hCG(Freeβ-hCG,β-hCG)該組合適合于中期篩查。其后的許多篩查方案都是以該方案為基礎(chǔ)進行改良或參考該方案的基本原理進行組合而成的。此方法唐氏綜合征胎兒的檢出率可達65%,假陽性率為5%。第21頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）PAPP-A+β-hCG篩查法

PAPP-A(妊娠相關(guān)蛋白-A)是產(chǎn)生于胎盤合體滋養(yǎng)層的大分子蛋白復(fù)合物。本組合屬早孕期篩查法。在孕8～13周時測定母體PAPP-A及游離β-hCG水平,唐氏綜合征的檢出率為62%,假陽性率為5%。第22頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）抑制素A篩查法(InhibitA)

1995年發(fā)現(xiàn)早孕期唐氏綜合征母體血清中抑制素A水平顯著高于正常孕婦,其來源可能是胎盤的合體滋養(yǎng)層。它可將篩查時間提前到早孕(孕10～13周)。抑制素A篩查法比“三聯(lián)篩查法”更簡便、易行。第23頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）抑制素A篩查法(InhibitA)

無需計算風(fēng)險率,僅用濃度值即可較準確地篩查唐氏綜合征。該法檢出率為60%,假陽性率為4%。InhibinA可與三聯(lián)篩查組成四聯(lián)篩查。檢出率可達70%。但此法由于試劑較昂貴,目前大多數(shù)醫(yī)院的實驗室未能廣泛使用。第24頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月孕中期篩查方案

二聯(lián)篩查:AFP+hCG(Freeβ-hCG,β-hCG)三聯(lián)篩查:uE3+二聯(lián)四聯(lián)篩查:InhabinA+三聯(lián)聯(lián)合篩查:早孕篩查+B超+三聯(lián)序慣篩查:同上,只出一份報告第25頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月18三體篩查18三體也可以用三聯(lián)篩查，懷有18三體胎兒的母親血清hCG、AFP和uE3水平降低。（三低）當該三項指標中的一項低于特定的切割之后可以作為行羊水穿刺的指征。AFP≤0.75MOMhCG≤0.55MOMuE3≤0.60MOMBrumfild等（2000）報道B超結(jié)合血清篩查可使18三體檢出率提高至80%。第26頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月其他篩查指標ADAM12(ADisintegrinAndMetalloprotease)解聚素金屬蛋白酶HyperglycosylatedhCG：利用高糖基化hCG結(jié)合超聲指標，DS檢出率為91.3%TPA(tissuePolypeptideAntigen)第27頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）血清及血漿中免疫標記胎兒細胞分析

19世紀末已有科學(xué)家提出采用母體外周血清或血漿進行胎兒細胞培養(yǎng),分析產(chǎn)前診斷染色體異常疾病。過去5年的努力不斷證實：母血清及血漿中免疫標記胎兒細胞分析該檢驗可以提高早期診斷的效果。在早期檢查中也可以作為常規(guī)驗血的一環(huán),同時可以避免因侵入性檢驗而帶來的風(fēng)險,減少對母嬰的損害,使對孕婦產(chǎn)生的精神影響及痛苦減少至最低第28頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月（六）孕婦外周血中胎兒游離DNA

近期的研究重點已轉(zhuǎn)移到孕婦血漿中的游離胎兒DNA（cell-freefetalDNA），以及利用實時定量PCR在男胎妊娠中量化母血中胎兒DNA。有關(guān)21三體妊娠中游離胎兒DNA的含量，目前仍有互相矛盾的證據(jù)：一些研究報導(dǎo)其含量升高，而另一些則指與染色體正常妊娠無異。游離胎兒DNA能否成為21三體癥篩查的另一個母體血清標記，尚有待觀察。第29頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月篩查指標的其它影響因素體重：Graaf等對2449例單胎妊娠中這些因素對血清生化指標的影響進行分析,發(fā)現(xiàn)孕婦體重與生化指標值呈顯著的負相關(guān)。吸煙：吸煙孕婦的PAPP-A值顯著降低。Rudnicka等分析了吸煙對中孕期母血清生化指標的影響,表明與不吸煙者相比,吸煙孕婦的AFP值升高5%,uE3值降低4%,游離β-HCG值降低20%,抑制素A值升高62%。第30頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月篩查指標的其它影響因素性別：女性胎兒的游離β-HCG的值顯著升高。雙胎：Spencer等對159例雙胎妊娠與3466例正常單胎妊娠早孕期游離β-HCG+PAPP-A+NT的篩查情況進行對比,發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠的母血清游離β-HCG值平均升高2.09倍,PAPP-A值平均升高1.86倍。第31頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月篩查高風(fēng)險的處理首先應(yīng)行B超檢查核對孕周（以雙頂徑為準）再次校對風(fēng)險率如仍為高危：僅代表可能而不是確診，應(yīng)到遺傳咨詢門診就診。建議羊穿染色體核型分析確診－充分告知病情，是否繼續(xù)妊娠由孕婦和家屬決定第32頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月二超聲波檢測篩查唐氏綜合征的應(yīng)用

由于唐氏綜合征是人類染色體異常中最為常見的以智力障礙為主的先天性發(fā)育異常,具有多部位發(fā)育異常的特征。通過超聲波篩查和對母體血清標記物的篩查,其陽性檢出率可高達80%～90%或以上。超聲波診斷具有對孕婦無損傷、安全、易行、經(jīng)濟、診斷率較高等特點,可廣泛使用于普查。常用指標如下:第33頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月1、胎兒頸部半透明組織厚度

(nuchaltranslucecy,NT)

有報道,胎兒NT的出現(xiàn)患唐氏綜合征或其他三體綜合征的機會將會高出13倍,在孕10～22周中具有診斷意義,但以孕10～14周診斷價值最高。

NT是指胎兒背側(cè)唐氏綜合征胎兒最有效的指標。早期三體胎兒（21、18、13）比相應(yīng)孕周值多出2.5-3mm，中期值多出6mm。第34頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月胎兒頸部半透明組織厚度NT增厚的原因可能與胎兒因染色體異常導(dǎo)致心血管畸形而出現(xiàn)早期嚴重心臟畸形如心室間隔缺損、主動脈狹窄等出現(xiàn)的心功能衰竭,而頭面頸部血管及淋巴管發(fā)育不全所致第35頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月第36頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月第37頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月2、股骨長度與肱骨長度

身體短小是唐氏綜合征的顯著臨床特征,胎兒長骨的測量對于產(chǎn)前超聲診斷具有重要的臨床意義。股骨短小在唐氏綜合征胎兒中的平均發(fā)生率為45%,在正常胎兒中為8%。肱骨短小在唐氏綜合征胎兒中的平均發(fā)生率為41%,在正常胎兒中為7%在孕早期由超聲波檢查對辨別骨骼發(fā)育不良并不敏感,診斷率低,所以長骨的測量適用于孕中期進行。第39頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月3、心臟異常

心內(nèi)灶性回聲:遺傳學(xué)診斷應(yīng)用是從20世紀80年代開始的,認為它與胎兒的染色體病有關(guān)灶性回聲是指在兩側(cè)心室腔內(nèi)的一個分離區(qū)域,它的回聲程度近似于胎兒骨骼的回聲程度,這在孕中期的檢查中是一個常見的現(xiàn)象。心內(nèi)灶性回聲的出現(xiàn)伴隨母親具有高危因素及血清生化檢查和其他超聲波檢查異常,應(yīng)考慮其胎兒具有染色體異常的危險性,在唐氏綜合征胎兒的發(fā)生率為22.7%。第40頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月4、胎兒鼻骨發(fā)育不良1866年Down報道唐氏綜合征胎兒臉部扁平及鼻發(fā)育不良及細小方法為在妊娠15～22周時,以超聲波在胎兒的正側(cè)位上觀察胎兒的鼻骨發(fā)育,如胎兒鼻骨缺損≤2.5mm,其中60%為唐氏綜合征患兒該項指標的敏感性及特異性較高第41頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月超聲診斷胎兒畸形

正常結(jié)構(gòu)缺如：如無腦兒贅生物的形成：如畸胎瘤阻塞所致的臟器擴張：如腦積水疝的形成：如腦膨出胎兒結(jié)構(gòu)的大小異常：如小頭畸形胎兒臟器異常：如胎兒心臟結(jié)構(gòu)缺陷其他：羊水過多或過少單臍動脈：第42頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月MRI對胎兒畸形的診斷MRI檢查超快MRI掃描技術(shù)：用于頸部腫瘤、畸胎瘤等腫瘤的診斷用于顱腦畸形及內(nèi)臟畸形的診斷等第43頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月介入性產(chǎn)前診斷胎兒染色體異常的診斷，需要使用侵入性測試進行。入侵性測試必須由受過適當訓(xùn)練及有經(jīng)驗的人員進行第44頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)前診斷技術(shù)的發(fā)展1950年代羊膜腔穿刺術(shù)首先應(yīng)用于臨床進行胎兒性別鑒定及胎兒Rh溶血性疾病的診斷1966年Steele和Breg成功地進行了羊水細胞培養(yǎng)及核型分析使羊穿廣泛應(yīng)用于染色體病和先天性代謝病的產(chǎn)前診斷第45頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月產(chǎn)前診斷技術(shù)的發(fā)展1975年鞍鋼醫(yī)院首先報道經(jīng)宮頸盲吸法絨毛活檢成功地進行了胎兒性別鑒定1983年Simoni應(yīng)用絨毛組織成功進行了胎兒核型分析使絨毛活檢(CVS)得以較廣泛地應(yīng)用于臨床1979年Rodeck和Campell首先應(yīng)用胎兒鏡技術(shù)1983年首先報道超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮臍血管穿刺取血技術(shù)第46頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月介入性產(chǎn)前診斷技術(shù)羊膜腔穿刺術(shù)絨毛取材術(shù)經(jīng)皮臍血管穿刺術(shù)胎兒組織活檢胎兒鏡第47頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月一、羊膜腔穿刺術(shù)最常用的介入性產(chǎn)前診斷方法傳統(tǒng)的羊膜腔穿刺術(shù)時間：孕15～22周第48頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月操作方法（1）超聲引導(dǎo)下的羊膜腔穿刺術(shù)第49頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月操作方法（2）

術(shù)前常規(guī)超聲檢查評估胎兒的數(shù)目和存活能力確認孕周確定胎盤位置估計羊水量選擇穿刺點第50頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月操作方法（3）最初的幾毫升羊水可能含有來自血管、腹壁或子宮肌層的母體細胞最初的羊水應(yīng)被廢棄或用于甲胎蛋白檢測。在妊娠17～20周進行的羊膜腔穿刺術(shù)，通常可以抽吸20～30ml羊水。標本必須明確標記并在室溫下送到實驗室。第51頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月羊膜腔穿刺術(shù)適應(yīng)征

孕婦預(yù)產(chǎn)年齡大于等于35歲孕婦曾生育過染色體異?；純悍驄D一方有染色體結(jié)構(gòu)異常者孕婦曾生育過單基因病患兒或遺傳性代謝病患兒21－三體、18－三體產(chǎn)前篩查高風(fēng)險其他需要抽取羊水標本檢查的情況第52頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月穿刺并發(fā)癥母親的風(fēng)險：相當?shù)?有癥狀的羊膜炎低于1/10002一過性陰道點滴出血3微小的羊水滲漏發(fā)生率1～2％，自限性

胎兒的風(fēng)險：1在實時超聲引導(dǎo)下，穿刺針損傷胎兒的發(fā)生率極低2流產(chǎn)的風(fēng)險3實驗室培養(yǎng)失敗的風(fēng)險：0.1%第53頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月二、絨毛取材術(shù)經(jīng)腹途徑（transabdominalCVS，TA-CVS)經(jīng)宮頸途徑（transcervicalCVS，TC-CVS)第54頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月TC-CVS的操作第55頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月TA-CVS的操作第56頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月CVS的適應(yīng)征時間：孕10周之后孕婦預(yù)產(chǎn)年齡大于等于35歲孕婦曾生育過染色體異常患兒夫婦一方有染色體結(jié)構(gòu)異常者孕婦曾生育過單基因病患兒或先天性代謝病患兒21－三體、18－三體產(chǎn)前篩查高風(fēng)險者其他需要抽取絨毛標本檢查的情況第57頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月CVS禁忌征先兆流產(chǎn)術(shù)前兩次測量體溫（腋溫）高于37.2℃有出血傾向(血小板≤70×109/L,凝血功能檢查有異常)有盆腔或?qū)m腔感染征象無醫(yī)療指征的胎兒性別鑒定TC-CVS的絕對禁忌征：活動性宮頸或陰道病變（如皰疹，淋?。㏕C-CVS的相對禁忌征：阻塞宮頸管的平滑肌瘤，在近兩周內(nèi)有陰道流血，顯著后傾后屈的子宮第58頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月CVS的操作并發(fā)癥陰道流血感染胎母輸血圍產(chǎn)期并發(fā)癥：CVS術(shù)后早產(chǎn)、低體重兒、圍產(chǎn)死亡的發(fā)生率沒有增加胎兒丟失：最受關(guān)注的并發(fā)癥。文獻報道發(fā)生率不一，0.3～5.4％。在早期妊娠進行絨毛取樣的流產(chǎn)風(fēng)險，與在中期妊娠進行羊膜腔穿刺相同。CVS所致肢體發(fā)育缺陷（limb-reductiondefects，LRD）的報道受到密切關(guān)注：第59頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月

三臍靜脈穿刺

第60頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月胎血取樣的適應(yīng)征快速胎兒核型分析胎兒血液系統(tǒng)疾病的評估胎兒宮內(nèi)感染的診斷胎兒的藥物治療宮內(nèi)輸血治療胎兒貧血第61頁，課件共68頁，創(chuàng)作于2023年2月臍靜脈穿刺操作注意事項妊娠20-24周為最佳穿刺時期。一般認為，妊娠20周左右取血量可達6-8ml，對胎兒循環(huán)無影響。穿刺點可選擇臍帶根部或游離段。針尖觸及臍帶時，常能感到一點阻力，此時需采取“沖擊式”但輕柔的手術(shù)穿刺，以便穿透臍帶的膠質(zhì)進入臍血管內(nèi)，然后拔出針芯，連接注射器