精準醫(yī)學(xué)與腦血管病

精準醫(yī)學(xué)與腦血管病第1頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月一、精準醫(yī)學(xué)2015年1月20日，奧巴馬在國情咨文演講中提出“精準醫(yī)學(xué)”（PrecisionMedicine）計劃第2頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月1.精準醫(yī)學(xué)是醫(yī)療服務(wù)定制化的模式，使得醫(yī)療決策、實踐和產(chǎn)品適合于特定的患者?！八饺擞喼啤?。第3頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月2.一個新時代的到來美國國立衛(wèi)生研究院院長FrancisS.Collins博士和諾貝爾獎得主、美國國家癌癥研究所所長HaroldVarmus在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上聯(lián)合撰文“ANewInitiativeonPrecisionMedicine”，宣告了“一個新的時代”的到來。

臨床實踐方式的變遷：將由過去基于癥狀的直覺醫(yī)學(xué)，到現(xiàn)在基于類型的循證醫(yī)學(xué)，再到未來基于流程的精準醫(yī)學(xué)。第4頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月3.精準醫(yī)學(xué)是基于組學(xué)、大數(shù)據(jù)和影像的醫(yī)學(xué)。①組學(xué)包括現(xiàn)象組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄學(xué)、染色體組學(xué)等。是指以個人基因組信息為基礎(chǔ)，結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息，為患者量身設(shè)計出最佳治療方案，以期達到治療效果最大化和副作用最小化的一門定制醫(yī)療模式。第5頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月是一種基于病人“定制”的醫(yī)療模式，在這種模式下，醫(yī)療的決策、實施等都是針對每一個病人個體特征而制定的，疾病的診斷和治療是在合理選擇病人自己的遺傳、分子或細胞學(xué)信息的基礎(chǔ)上進行的。第6頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月旨在通過數(shù)年的時間，完成一百萬人的基因組測序，并將這些數(shù)據(jù)進行整合，打通從基因組數(shù)據(jù)到臨床應(yīng)用的道路。該計劃包含的投資將加快在基因組層面對疾病的認識，并將最新最好的技術(shù)、知識和治療方法提供給臨床醫(yī)生，使醫(yī)生能夠準確了解病因，針對性選擇用藥，既能避免不必要的浪費，也能減少相應(yīng)副作用的產(chǎn)生。精準醫(yī)療計劃（PMI）第7頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月如果人們能夠深刻了解自己的遺傳和基因組學(xué)信息，那么對疾病的預(yù)測，特別是疾病易感性的預(yù)測將得以實現(xiàn)。首先，人們會被告知未來可能患有某些疾病，更好地進行預(yù)防；其次，一旦患有了某種疾病，其診斷將會非常容易；診斷后的用藥，將針對個體對藥物的敏感性而制定，每個病人將得到最合適的藥，并在最佳劑量和最小副作用，以及最精準用藥時間的前提下用藥；對疾病的護理和預(yù)后的效果也將得到準確的評估和指導(dǎo)。這一計劃將如何改變目前的就醫(yī)模式？第8頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月短期目標為癌癥找到更多更好的治療手段長期目標為實現(xiàn)多種疾病的個體化治療提供有價值的信息。在美國的高端人群，進行基因檢測已經(jīng)成為一種生活方式，并且出現(xiàn)了像美國影星安吉麗娜·朱莉這樣的進行基因檢測和預(yù)防性手術(shù)的案例。第9頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月一般來說，傳統(tǒng)醫(yī)療診療模式就是單一的科室對單一的疾病進行癥狀、體征、輔助檢查，診斷治療的一種模式。整合式醫(yī)療模式，具體表現(xiàn)在：關(guān)注疾病的全部，個體的全部。這一話題實際上在2000年開始就有了這樣一個大體的構(gòu)架，即從4P開始（預(yù)測predictive、預(yù)防preventive、參與participatory、個體化personalized），現(xiàn)在又加入了第5個P（精準precision），應(yīng)該是在5P這個框架下進行的醫(yī)療。整合式醫(yī)療的形式主要有兩種，一種是以病人為中心的整合模式，另一種是以疾病為中心的整合模式。傳統(tǒng)醫(yī)療診療模式→整合式醫(yī)療第10頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月美國的精準醫(yī)療主要是圍繞著基因組、蛋白組等方面的檢測，也就是圍繞分子生物學(xué)的特性，針對個體化的病理特征進行治療。而我們所關(guān)注的是系統(tǒng)化的，全過程、全要素、全局性的對醫(yī)療過程和臨床實踐進行優(yōu)化。我們所指的精準醫(yī)學(xué)是針對每一個病人的具體病情，正確選擇并精確的應(yīng)用適當?shù)闹委煼椒?精準醫(yī)學(xué)的最終目標是以最小化的醫(yī)源性損害、最低化的醫(yī)療資源耗費去獲得最大化的病患的效益。我國的精準醫(yī)學(xué)第11頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月首次精準醫(yī)療戰(zhàn)略專家會國家精準醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會精準外科概念精準醫(yī)學(xué)2015年3月召開2015年2月組成2006年提出本世紀初關(guān)注

精準醫(yī)療在中國第12頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月整體化治療最終會落到精準醫(yī)療里面，病人的治療不僅來自于臨床，還來源于基本的生物學(xué)信息，如基因組的信息、影像學(xué)的信息，以及其他的一些生物學(xué)信息等，這樣我們把一個個體的整體信息全面分析之后，就能做到精準的個體化治療?！八饺擞喼啤钡木珳梳t(yī)療模式第13頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月基因、蛋白組學(xué)，高、大、上，前沿科學(xué)家？未看到，看到未做到我們離精準醫(yī)療有多遠第14頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月②大數(shù)據(jù)大數(shù)據(jù)（巨量資料），指的是所涉及的資料量規(guī)模巨大到無法通過目前主流統(tǒng)計軟件工具，在合理的時間內(nèi)達到采集、管理、處理、統(tǒng)計，并整理成為幫助決策的信息?？梢?，“大”不是數(shù)據(jù)數(shù)量多，而是多維、新的數(shù)據(jù)采集方式，數(shù)據(jù)處理也采用全新的方式。第15頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月③影像學(xué)

對影像的認識，人們經(jīng)歷了從“有幫助”到“必要的”。利用影像，人們可以清楚地了解穩(wěn)定血管和易損血管的特征。

第16頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月二、腦血管病的精準醫(yī)療計劃1.

腦血管病基因蛋白組學(xué)研究：組學(xué)研究的快速發(fā)展為解決腦血管病防控的“瓶頸”帶來新契機。單純基因組不足于解釋疾病全貌，還需要從基因修飾(表觀遺傳組)、基因轉(zhuǎn)錄(轉(zhuǎn)錄組)、蛋白表達(蛋白組)、蛋白功能代謝(代謝組學(xué))等多層面整體精準認識病因、探索病理生理機制、尋找最佳干預(yù)治療方法。第17頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月2.腦血管病多模影像研究：

通過研究開發(fā)一站式、高度特異性和高時空分辨率的成像方法及相關(guān)軟、硬件設(shè)備，精準定位、定性和定量腦血管責(zé)任病變和腦部病損，為精確制定腦血管病的個體化診斷、治療和預(yù)防策略提供影像學(xué)依據(jù)。

第18頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月3.腦血管病神經(jīng)連接組研究：

歐美與我國相繼啟動的“腦計劃（brain

project）”的其核心內(nèi)容是腦連接組，探討腦部不同區(qū)域以及神經(jīng)細胞之間的連接，詮釋人類腦功能和腦部疾病發(fā)生機制，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和治療提供基礎(chǔ)。腦血管病的局部腦損傷可通過神經(jīng)連接繼發(fā)性全腦網(wǎng)絡(luò)損害，影響疾病的轉(zhuǎn)歸。第19頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月

目前基于白質(zhì)纖維連接的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)和基于功能連接的功能網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建技術(shù)已成熟，可從網(wǎng)絡(luò)規(guī)模上擴展對腦血管病后早期相關(guān)功能損害機制的理解。第20頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月4.腦血管病分層疾病管理研究

腦血管病精準醫(yī)學(xué)研究的證據(jù)和相關(guān)理論知識必須與科學(xué)管理的理念、模式和技術(shù)相結(jié)合，實現(xiàn)精細分層腦血管病疾病管理，才能真正轉(zhuǎn)換成有效降低腦血管病發(fā)病率和改善腦血管病預(yù)后的現(xiàn)實生產(chǎn)力。

目前全球尚缺乏公認的安全、有效、節(jié)約的腦血管病精準醫(yī)療管理模式。第21頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月危險因素：高血壓、糖尿病動脈硬化病因發(fā)病機理分型(TOAST)精準(TOAST)病因／發(fā)病機制分型，將缺血性腦卒中分為：大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因型等五型。診斷：癥狀、體征——頭顱CT——頭顱MRI（DWI，PWI）——DSA——3D打印精準第22頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月5.腦血管病大數(shù)據(jù)與大隊列平臺建設(shè)研究

目前國內(nèi)外開展的前瞻性隊列研究覆蓋人群和收集信息的維度較為局限，缺乏代表性，使得結(jié)論外推性較差。而我國臨床資源豐富，全國三甲醫(yī)院幾乎均已采用電子病歷。建立心腦血管病大數(shù)據(jù)平臺，開展基于多維、多元數(shù)據(jù)合成分析技術(shù)的流行病學(xué)研究，不僅可以更為經(jīng)濟、高效、準確地獲取疾病流行情況和變化趨勢的信息，為政府決策提供科學(xué)依據(jù)，還可以大大促進信息的高效利用，推動數(shù)據(jù)共享，為精準醫(yī)療提供廣闊的平臺和強有力的支撐。第23頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月卒中精準醫(yī)學(xué)模式三、精準醫(yī)學(xué)模式在腦卒中的應(yīng)用第24頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）.精準發(fā)病機制第25頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月1.卒中精準預(yù)警：①.卒中新型危險因素前瞻性多組學(xué)隊列研究。②.卒中早期預(yù)警的生物標記物研究。③.腦小血管病早期預(yù)警前瞻性隊列研究④.建立中國人腦小血管病影像預(yù)警模型

卒中高危人群篩查第26頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月2.卒中精準診斷①.卒中精準分層診斷多組學(xué)登記研究②.基于組學(xué)信息的卒中病因分型與發(fā)病機制研究③.不同病因卒中診斷生物標記物的研究④.顱內(nèi)外動脈狹窄生物標記物的研究⑤.遺傳性卒中致病基因定位克隆與功能驗證研究第27頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月2.卒中精準診斷⑥.中國腦卒中新型疾病譜研究與數(shù)據(jù)庫的建立⑦.卒中多模式影像隊列研究⑧.開展卒中精準影像診斷策略研究⑨.探索斑塊破裂機制分子影像研究

腦卒中的早期

準確診斷。第28頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月3.卒中精準干預(yù)①.卒中干預(yù)效果多組學(xué)前瞻性隊列研究②.中國卒中二級預(yù)防療效組學(xué)數(shù)據(jù)庫的建立③.組學(xué)指導(dǎo)卒中干預(yù)治療新型臨床隨機對照研究④.遺傳性卒中基因靶向治療⑤.卒中蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)治療療效與機制研究第29頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月3.卒中精準干預(yù)⑥.顱內(nèi)外動脈狹窄的數(shù)字化血流動力學(xué)研究⑦.開展影像學(xué)引導(dǎo)腦血管介入及外科干預(yù)研究⑧.開展基于影像學(xué)評估的臨床試驗研究⑨.開展卒中影像預(yù)測疾病預(yù)后研究

腦卒中的有效治療及預(yù)防。第30頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）.神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)評價(神經(jīng)連接組研究)1.卒中精準預(yù)警：基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的腦卒中并發(fā)癥預(yù)警研究。2.卒中精準干預(yù)：①腦卒中后腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)繼發(fā)性損害研究。②基于連接組的腦卒中認知障礙神經(jīng)保護研究。第31頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）.神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)評價(神經(jīng)連接組研究)3.卒中精準康復(fù)/預(yù)后①腦卒中神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)康復(fù)訓(xùn)練研究。②基于連接組的腦卒中預(yù)后研究。第32頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）.分層決策效果評價（分層疾病管理研究）1.卒中精準預(yù)警：①新型危險因素卒中早期精準分層預(yù)警體系的建立②開展卒中發(fā)病的多維度分層預(yù)警與干預(yù)效果研究2.卒中精準診斷①多維度精準病因分型新系統(tǒng)的建立②開展多維分層診斷臨床實效比較研究③開展卒中并發(fā)癥分層風(fēng)險評價研究④卒中并發(fā)癥分層預(yù)警評估體系建立第33頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）.分層決策效果評價（分層疾病管理研究）3.卒中精準干預(yù)①開展卒中精準二級預(yù)防模式的隨機對照研究②開展計算機輔助卒中康復(fù)訓(xùn)練研究③探索遠程指數(shù)輔助的家庭卒中康復(fù)研究④卒中精準決策的預(yù)后與其效益比較研究第34頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）.大數(shù)據(jù)采集/支持（大數(shù)據(jù)大隊列建設(shè)）1.社區(qū)人群數(shù)據(jù)①開展社區(qū)人群大型前瞻性大隊列②建立以社區(qū)（HER）為基礎(chǔ)的人群健康信息庫2.電子病例數(shù)據(jù)①開展電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)交換標準研究②開展醫(yī)療信息大數(shù)據(jù)存儲與共享平臺研究第35頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）.大數(shù)據(jù)采集/支持（大數(shù)據(jù)大隊列建設(shè)）3.多維數(shù)據(jù)集成①環(huán)境醫(yī)保等多源多維大數(shù)據(jù)集成整合研究②大數(shù)據(jù)運行機制與隱私保護研究③大數(shù)據(jù)共享研究機制第36頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月腦血管病精準醫(yī)學(xué)的總體目標第37頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月1.精準治療。現(xiàn)有大多數(shù)藥物都是為“一般患者”設(shè)計，用藥都是“一刀切”，其結(jié)果是，對有些患者有效而對另一些人無效。如：2014年3月19日，有美國夏威夷民眾發(fā)起對制藥企業(yè)市場行為的訴訟，起因是該企業(yè)隱瞞了心血管疾病藥物“波立維”對該人群無效的信息，“波立維”在東亞和太平洋島居民身體中代謝不足，因此無法起效，而企業(yè)隱瞞了這一信息，造成大量患者濫用該藥物，增加了經(jīng)濟負擔。四、精準醫(yī)學(xué)的意義第39頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月抗血小板聚集：阿司匹林——氯比格雷+阿司匹林——阿司匹林抵抗？氯比格雷體內(nèi)代謝快慢？抗凝：檢測快代謝、慢代謝決定華法令增減量時間抗血小板藥物在非心源性缺血性

腦卒中或TIA二級預(yù)防中的應(yīng)用

第40頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月1.氯吡格雷個體化治療

（PCI）第41頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月前體藥物氯吡格雷第42頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C19的多態(tài)性研究CYP2C19基因型與代謝表型*2*3*17代謝表型GGGGCCEM/RM(正常代謝)

CTUM（超快代謝）

TTUM（超快代謝）

GACCIM（中間代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

AACCPM（慢代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）AGGGCCIM（中間代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

GACCPM（慢代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

AACCPM（慢代謝）

CTPM（慢代謝）

TTPM（慢代謝）AAGGCCPM（慢代謝）

CTIM（中間代謝）

TTIM（中間代謝）

GACCPM（慢代謝）

CTPM（慢代謝）

TTPM（慢代謝）

AACCPM（慢代謝）

CTPM（慢代謝）

TTPM（慢代謝）我們可以根據(jù)CYP2C19的基因型將其代謝表型分為4類：超快代謝型UM快代謝型EM/RM中間代謝型IM慢代謝型PM第43頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月第44頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月其藥動學(xué)反應(yīng)被分為UMEMIMPM4種代謝型，無論氯吡格雷600、300還是75mg的不同劑量，活性代謝物和血小板抑制效應(yīng)都呈劑量依賴性降低，越來越容易發(fā)生血栓第45頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月GWAS將ADP刺激的氯吡格雷血小板聚集反應(yīng)定位CYP2C19所在的基因簇

CYP2C19*2攜帶者同非攜帶者相比心血管病1年

病死率增加HR=2.42倍（95%CI1.18-4.99)

第46頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月FDA的黑框警告氯吡格雷1997年美國批準上市2006年報道CYP2C18*2抗血小板功能降低；2009年起失功能等位基因副反應(yīng)開始報道,如CYP2C19*2型年輕人心梗用藥者心血管病終點事件風(fēng)險增加到3.69倍；支架術(shù)后1月內(nèi)再狹窄率增加，CYP2C19低功能等位基因冠脈綜合癥死亡心梗卒中等終點時間增加；2010年發(fā)現(xiàn)增加總死亡，2010年3月FDA出臺黑框警告明示失功能基因型或換藥

第47頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月警告內(nèi)容警告：氯吡格雷代謝不良者，其在體內(nèi)不能有效地轉(zhuǎn)化為發(fā)揮藥物作用的活性形式，藥物療效因而顯著降低提醒：醫(yī)生應(yīng)了解目前可以對編碼CYP的CYP2C19基因進行檢測，可以

選擇進行此項檢查來判斷患者CYP2C19的功能。建議：已經(jīng)證實的氯吡格雷代謝不良者，醫(yī)生應(yīng)考慮應(yīng)用其他抗血小板藥物，或增加氯吡格雷的劑量。

第48頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月其他影響氯吡格雷代謝的因素氯吡格雷代謝不良還與其他一些基因的遺傳變異有關(guān)，如ABCB1基因異常、PON1基因突變等，與CYP2C19突變共存時可能加重氯吡格雷代謝不良的程度

第49頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月PON-1：AA純合，半年后出現(xiàn)支架血栓的風(fēng)險比為12.90，出現(xiàn)心肌梗死的風(fēng)險比為4.93。第50頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月病例分析患者男，66歲因“反復(fù)胸悶1月余”入院入院后完善檢查，予以拜阿司匹林、波立維雙聯(lián)抗血小板聚集，可定調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，波利特護胃，雅施達降壓等對癥處理。排除禁忌后，于2015-5-7在局麻下行CAG+PTCA+支架術(shù)，造影示左主干正常；前降支近段狹窄85%；回旋支中遠段彌漫性病變狹窄50-60%；右冠脈近段瘤樣擴張伴狹窄60-70%，遠段狹窄95%。介入結(jié)論：冠脈多支病變，累及：LAD，LCX，RCA。成功PCITO右冠脈（PAPTNER3.0*36mm）。成功PCITO前降支（PAPTNER3.0*24mm）?，F(xiàn)患者一般情況可，無明顯胸悶、胸痛等不適主訴，予以出院隨訪。第51頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月患者基因型：該患者目前采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療。從基因型角度考慮，患者CYP2C19酶為慢代謝型，PON1野生型，恐無法產(chǎn)生足夠的氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物，氯吡格雷抵抗風(fēng)險較高。該抗血小板方案可能無法發(fā)揮足夠的抗血小板作用；患者用藥前血小板聚集率（ADP）76%用藥后65.10%；明顯氯吡格雷抵抗，遠期心血管事件風(fēng)險大，建議更換抗血小板藥物！第52頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月2.抗凝治療新指引(華法林)第53頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月深靜脈血栓或肺栓塞---華法林通常情況下，患者在治療過程中，只有33%-64%的時間達標.

與劑量直接相關(guān)的ADR發(fā)生率為6–39%治療矛盾：劑量不夠發(fā)生血栓，劑量過大有出血的風(fēng)險第54頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C9負責(zé)清除S-華法林變成無活性產(chǎn)物，有50余種SNPs,其中CYP2C9*2和*3使酶活嚴重下降，清除華法林分別下降30%和80%易導(dǎo)致華發(fā)林蓄積，需要減少藥量。維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體(VKORC)是華法林的作用靶點，啟動子區(qū)-1639G/A多態(tài)致啟動子表達不同，/A需要降低減少30%華法林用藥。VKORC1中國人突變高于歐美人群，造成華法林敏感性強于歐洲人群

第55頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月第56頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月GWAS研究：第57頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C9*2和*3在亞洲人突變頻率較低VKORC1突變在亞洲人高頻突變近年研究發(fā)現(xiàn)亞洲人高頻的CYP4F2基因突變解釋部分華法林劑量

第58頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月CYP2C9*2和*3在亞洲人突變頻率較低VKORC1突變在亞洲人高頻突變近年研究發(fā)現(xiàn)亞洲人高頻的CYP4F2基因突變解釋部分華法林劑量

第59頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月維持劑量2.根據(jù)IWPC公式，預(yù)估維持劑量，加快達到穩(wěn)態(tài)的時間，減少ADR第60頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月根據(jù)基因檢測盒臨床信息發(fā)展了一系列經(jīng)驗證的華法林用

藥劑量預(yù)測算法(如國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會的算法

)。這些算法預(yù)測能力類似，約解釋40-65%劑量變異(主要

為白人).

而單用臨床信息僅能估計約20%劑量變異研究推動了NIH資助大規(guī)模華法林臨床試驗的研究，也促使FDA批準更新抗凝藥物華法林的產(chǎn)品說明書上要求在警示信息中標明人的遺傳差異可能影響其對該藥物的反應(yīng)但是華法林使用者常規(guī)臨床基因檢測的依據(jù)還需大規(guī)模臨

床試驗驗證。易出血的病人、連用其他抗凝藥開支太大等情況等可基因檢測

華法林基因指導(dǎo)的現(xiàn)狀與展望第61頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月3.他汀藥物的ADR第62頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月基因檢測預(yù)測他汀類用藥療效不見得需要

因為已找到的遺傳變異預(yù)測他汀療效幅度都較小（10-15%），而臨床醫(yī)生也可根據(jù)他汀種類、劑量和基線膽固醇決定他汀種類和劑量，所以不見得需要做基因檢測來指導(dǎo)他汀的用藥劑量

第63頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月基因檢測預(yù)測他汀毒副作用已經(jīng)被臨床應(yīng)用

OATP1B1(polypeptideorganicaniontransporterP1B1,有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽P1B1,由SLCO1B1基因編碼)參與肝臟攝取他汀SLCO1B1基因中有兩個常見rs4149056(521T＞C,Val174Ala，*5),rs2306283(388A＞G)影響肝臟轉(zhuǎn)運他汀的功能一項發(fā)表在NEJM上的GWAS發(fā)現(xiàn)一個多態(tài)rs4363657影響大劑量辛伐他汀(80mg)致心肌病，此位點同521T＞C高度連鎖(R2=0.97)。此發(fā)現(xiàn)后來得到重復(fù)。但效益未在阿托伐他汀及普伐他汀中得到驗證，提示此效益為辛伐他汀特異性

第64頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月第65頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月2010年，美國約210萬人用80mg的辛伐他汀，因為80mg劑量的辛伐他汀增加肌?。òㄖ滤佬詸M紋肌溶解）風(fēng)險，2011年6月FDA宣布辛伐他汀說明書被修訂，不提倡開最高80mg劑量的辛伐他汀處方。檢測出SLCO1B1基因rs4149056*5預(yù)示更高的風(fēng)險

?SLCO1B1*5的毒副作用辛伐他汀>阿托伐他汀>普伐他汀

、洛伐他汀或氟伐他汀（在40mg的辛伐他汀中*5的關(guān)聯(lián)性同樣被證實）?雖然目前證據(jù)還在積累過程中（辛伐他汀1A，余2A），如果發(fā)現(xiàn)SLCO1B1*5（突變）改用其他水溶性他汀，減小劑量，或用其他藥物。

第66頁，課件共76頁，創(chuàng)作于2023年2月靜脈溶栓治療：精準

患者選擇適應(yīng)癥4條有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀癥狀出現(xiàn)<3h