細(xì)胞增殖分化凋亡與疾病病理生理學(xué)

細(xì)胞增殖分化凋亡與疾病病理生理學(xué)第1頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月Evan,GIandVousden,K.(2001)Nature411:342腫瘤的發(fā)生過程第2頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

增殖

分化

凋亡

細(xì)胞第3頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【細(xì)胞增殖】

細(xì)胞分裂和再生的過程，細(xì)胞通過分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。細(xì)胞異常增生與疾病第4頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞周期分期

M-期有絲分裂胞質(zhì)分裂間期G1=M和S期間的間隔S=DNA和中心體復(fù)制G2=S和M期間的間隔第5頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月分裂間期

前期

前中期

中期

后期

末期

胞質(zhì)分裂期

有絲分裂第6頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2001諾貝爾獎LelandH.Hartwell1970s“檢查點(diǎn)”酵母遺傳學(xué)~100CDC基因始動基因TimHunt1980sCyclins海膽PaulM.Nurse1970sCDKs酵母第7頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞周期調(diào)控

細(xì)胞周期素（Cyclins）細(xì)胞周期素依賴的蛋白激酶

(CDKs)細(xì)胞周期素依賴的蛋白激酶抑制子(CDKIS)第8頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月●細(xì)胞周期素【類型】

CyclinB1、CyclinA、CyclinE、CyclinD1,D2,D3.F,G,H,T.第9頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月CyclinProteinkinaseprocessregulatedCyclinD1-3Cdk4,6G1-phaseprogressionCyclinECdk2G1toS-phaseCyclinACdk2S-phaseprogressionCyclinACdk1SthroughG2CyclinBCdk1M-phase第10頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

細(xì)胞周期素的降解:蛋白酶體介導(dǎo)的泛素化降解第11頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月用實(shí)驗(yàn)在哺乳動物細(xì)胞中證實(shí)CyclinD

是細(xì)胞通過限制點(diǎn)所必須的第12頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月●細(xì)胞周期素依賴的蛋白激酶（CDKs）CDKs是一類絲氨酸，蘇氨酸依賴的蛋白激酶?！綜DK1活化啟動cellcycle】CDK1活化CyclinB與CDK1結(jié)合、磷酸化CAK對CDK1活化部位的磷酸化CellcycleThr14、Tyr15抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（CDKactivationkinaseCAK）

第13頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【CDK活化與調(diào)控細(xì)胞周期】▲CDK2與cyclinE結(jié)合，CDK4、CDK6與cyclinD1、D2、D3結(jié)合

pRb磷酸化游離E2F釋放↑啟動G1期

【CDKs活化部位與抑制部位】CAK對CDK1活化部位磷酸化活化，同時伴有抑制部位磷酸化活化?；罨课?CDK1Thr161)和抑制部位(Thr14、Tyr15)磷酸化▲抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依賴P80cdc25酶作用▲CDK2與cyclinE和A結(jié)合后識別染色體ARS促進(jìn)S期▲CDK1與cyclinB1結(jié)合(Maturationpromotingfactor,MPF)啟動M期▲CDK1與cyclinA結(jié)合啟動G2期磷酸酶P80cdc25

DNA合成啟動S期第14頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月第15頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【抑制途徑】▲CDIs通過直接結(jié)合CDK-cyclin復(fù)合物的磷酸化活化部位，抑制CDK的激酶活性?！?/p>

P16INK4a通過結(jié)合CDK4單體，阻斷它與cyclins的結(jié)合?！馛DICDI可特異性抑制CDK的活性?！鳬nk4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4dCDK4、CDK6▲Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1

CDK2第16頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【檢查機(jī)制】

●P53：能與DNA損傷部位結(jié)合的AMT磷酸化P53，磷酸化P53上調(diào)p21Cipl基因的轉(zhuǎn)錄，P21Cipl能與多種CDK-cyclin復(fù)合物結(jié)合，抑制CDKs的激活，阻滯G1/S的過渡，為DNA修復(fù)提供足夠時間?！黾?xì)胞周期檢查點(diǎn)（Checkpointofcellcycle）

細(xì)胞內(nèi)存在監(jiān)控機(jī)制—檢測點(diǎn)（Checkpoint）。

DNA損傷檢查點(diǎn)G1/S

CheckpointDNA復(fù)制檢查點(diǎn)S/G2

紡錘體組裝檢查點(diǎn)G2/M

第17頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月G1期S期CDK生長信號cyclin/DNA損傷,其它刺激p53p21第18頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月第19頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月?細(xì)胞周期異常與疾?。ˋbnormalcellcycle&diseases）細(xì)胞過度增殖或不足的本質(zhì)是細(xì)胞周期調(diào)控異常?！綝eregulationofcellcycle】■細(xì)胞周期的驅(qū)動失控（Cyclin、CDK和CDI表達(dá)異常）■監(jiān)控（檢查）機(jī)制受損（Theimpairmentofcheckpointsystem）細(xì)胞增殖分化異常與相關(guān)疾病增殖異常分化異常增殖分化異常再生障礙性貧血肥胖癥惡性腫瘤白癜風(fēng)遺傳性血紅蛋白病銀屑病前列腺肥大肌營養(yǎng)不良畸胎瘤動脈粥樣硬化先天畸形家族性紅細(xì)胞增多癥X-連鎖-球蛋白缺乏癥高IgM血癥第20頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月惡性腫瘤腫瘤是一類細(xì)胞周期調(diào)控異常的疾病。第21頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月1．細(xì)胞周期驅(qū)動機(jī)制失控

■cyclins過表達(dá)

【CyclinD1過表達(dá)】（癌基因）

▲基因擴(kuò)增（主要原因）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因擴(kuò)增過度?！袢旧w重排CyclinD1基因倒位于甲狀旁腺啟動子控制下

CyclinD1

合成增加甲狀旁腺腺癌●染色體易位

t(11:14)(q13:q32)CyclinD1受Ig重鏈基因增強(qiáng)子影響

CyclinD1

過表達(dá)第22頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月■CDK表達(dá)異常主要見于CDK4、CDK6過表達(dá)。CDK4↑+cyclinD結(jié)合↑CDK4/cyclinD↑CDKs表達(dá)↑

pRbpRb磷酸化↑細(xì)胞增殖過度

E2F↑G1/S過渡加速【CyclinD過表達(dá)致腫瘤機(jī)制】CyclinD過表達(dá)+生長因子

CDKs瀑布效應(yīng)↑細(xì)胞增殖過度易發(fā)生細(xì)胞癌變▲基因突變CyclinD1T286突變CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑第23頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月■CDI表達(dá)不足和突變腫瘤細(xì)胞中常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達(dá)不足或突變。

▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

突變或缺失、染色體易位、p16InK4高度甲基化。

【Mechanism】p16InK4基因表達(dá)↓CDK4與cyclinD結(jié)合↓細(xì)胞周期處在“易于”被啟動狀態(tài)

易發(fā)生細(xì)胞癌變

第24頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月▲

Kip/Cip含量減少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓細(xì)胞周期速度↓增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復(fù)制

【Mechanism】

p53基因突變P21cip1轉(zhuǎn)錄↓DNA受損細(xì)胞增殖↑2.細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損(Impairmentofcheckpointsystem)

主要原因：G1/S、G2/M檢查點(diǎn)異常失察結(jié)果：探測DNA損傷功能降低

（如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等）

第25頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月Table8.3TheBiologyofCancer(?GarlandScience2007)第26頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月Table8.4TheBiologyofCancer(?GarlandScience2007)第27頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

▲P53突變或丟失易發(fā)生細(xì)胞癌變

致變劑檢測點(diǎn)檢查功能↓遺傳不穩(wěn)定性復(fù)制忠實(shí)性↓■G1/S交界處失察

▲P53進(jìn)入S期

DNA損傷修復(fù)成功

G1/S檢查停頓G1期損傷DNA修復(fù)修復(fù)失敗細(xì)胞凋亡下調(diào)bcl-2表達(dá)、激活bax基因P53

第28頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月表2人類腫瘤p53基因突變熱點(diǎn)和頻率腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)肺癌56157，248，273前列腺癌30不確定結(jié)腸癌50175，245，248，273肝細(xì)胞癌45249食道癌45不確定膠質(zhì)癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宮內(nèi)膜癌22248皮膚癌44248、278甲狀腺癌13248、273胃癌41不確定白血病12175、248頭頸鱗癌37248宮頸癌7273膀胱癌34280軟組織肉瘤31不確定DNA病毒:SV40、HPV、腺病毒等P53蛋白失活

第29頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

■G2/M交界處失察

G2/M交界處

DNA雙鏈斷裂激活DNA損傷檢查點(diǎn)阻止細(xì)胞進(jìn)入M期誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄完成斷裂的DNA修復(fù)

▲失去G2/M檢查點(diǎn)的阻滯作用染色體發(fā)生重排、丟失第30頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月原發(fā)性血小板增多癥（PT）■臨床癥狀：以巨核細(xì)胞增殖為主的骨髓增生性疾病。伴有血小板持續(xù)增多和血小板功能異常，有反復(fù)自發(fā)性出血及血栓形成?！?/p>

發(fā)病機(jī)制：X染色體遺傳、TGF-減少、輔助細(xì)胞缺乏等。

JAK2V617F突變導(dǎo)致JAK2持續(xù)激活，通過JAK/STAT通路，調(diào)節(jié)cyclinD表達(dá)，刺激細(xì)胞增殖。第31頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

由于體內(nèi)外生理或病理因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞主動死亡過程?！炯?xì)胞凋亡的概念】【凋亡的生理學(xué)意義】■參與發(fā)育、生長。■維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。■參與防御反應(yīng)?！都?xì)胞凋亡與疾病》第32頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月“為他們在器官發(fā)育遺傳調(diào)控和細(xì)胞凋亡方面的發(fā)現(xiàn)”1090–131=959(cells)RobertHorvitzJohnSulstonSydneyBrenner2002年生理和醫(yī)學(xué)諾貝爾獎第33頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月■凋亡細(xì)胞（實(shí)體細(xì)胞）與周圍細(xì)胞脫接觸■胞膜空泡化（Blebbing）■細(xì)胞固縮（Condensation）、核固縮和發(fā)芽■凋亡小體（Apoptoticsmallbody）凋亡細(xì)胞(掃描電鏡)凋亡細(xì)胞(透射電鏡)APLApoptosis

1.形態(tài)學(xué)改變（Themorphologiccharacteristicsofapoptosis）

（二）凋亡時細(xì)胞的主要變化（Featuresofapoptosiscells）第34頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月第35頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月1）DNA片段化（DNAladdingpattern）

激活核酸內(nèi)切酶核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解，寡核小體片段（160～200bp的倍數(shù)）2.生化改變（Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis）第36頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2）細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸（PS）外翻正常細(xì)胞膜上的磷脂是不對稱分布的，鞘磷脂與磷脂酰膽堿在外層，磷脂酰絲氨酸（PS）在內(nèi)層。當(dāng)?shù)蛲鰰r，這種不對稱分布被破壞，PS外翻第37頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月3）凋亡蛋白酶的激活及作用猶如計(jì)劃周密和指揮有力的軍事行動一樣，Caspase是細(xì)胞凋亡的中樞，通過切斷與周圍細(xì)胞聯(lián)絡(luò)、重組細(xì)胞骨架、關(guān)掉DNA復(fù)制和修復(fù)、破壞DNA和核結(jié)構(gòu)等，在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。Caspase(cysteine-containingaspartate-specificprotease)第38頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月三、影響細(xì)胞凋亡的因素（Themainlyinducedfactorsofapoptosis）

Table：Influenceoffactorsofapoptosis

誘導(dǎo)性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射線、高溫、強(qiáng)酸、細(xì)胞因子IL-2、NGF等強(qiáng)堿、應(yīng)激、抗癌藥激素ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子糖皮質(zhì)激素、TNF其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制劑、EBV、病原體因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸

第39頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月1.Caspase依賴的細(xì)胞凋亡（Caspase-independentapoptosis）（1）Concept,Classification,ConstructionofCaspases■概念：Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個成員。四、細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)通路■Caspase通路分類

上游（Caspase-8,-9,-10）下游（Caspase-2,-3,-6,-7）（共同通路）▲

Caspase（Ced-3亞家族）死亡受體通路線粒體途徑大小亞基結(jié)合（二聚體）

caspase激活（四聚體）■Caspase激活形式

Pro-caspase：NH2末端結(jié)構(gòu)域、20KD亞基、10KD亞基剪切第40頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）死亡受體通路（Extrinsicorcytoplasmicpathway）■死亡受體TNFR、FasR、DR3、DR4、DR5等是一類通過與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號的跨胞膜蛋白。■通路（pathway）FSALFADDPro-caspase-8Caspase-8Caspase-3Pro-caspase-3細(xì)胞凋亡生長因子、信號、Fas抗體FasRFADD（Fas-associateddeathdomain）；DD（deathdomain）；DED（deatheffectordomain）。DEDDEDDD第41頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Apaf-1活化Cyt.c

（3）線粒體途徑（Intrinsicormitochondrialpathway）

Ca2+NO缺氧活性氧應(yīng)激MPT開放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDApoptosomeAIFcaspase-非依賴凋亡Pro-Caspase-3凋亡Caspase-3BidCaspase-8第42頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月Pro-caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7caspase-7Pro-caspase-9ICAD（抑制性CAD）CAD（caspase活化DNA酶）CAD進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)降解DNA細(xì)胞凋亡剪切細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白caspase-9

（4）Activationofcaspase-3（共同通路）(Effectorcaspase)Caspase-3Pro-caspase-3第43頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2．非Caspase依賴的凋亡信號傳導(dǎo)通路

■鈣超載激活Ca/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA；激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶有利于凋亡小體形成；活化核轉(zhuǎn)錄因子，加速凋亡相關(guān)因子合成。

■凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）第44頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月TNF-α、抗CD3抗體、TCDD等

胞漿[Ca2+]↑■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；■激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細(xì)胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利于凋亡小體形成；■激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；■在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNA內(nèi)切酶切割DNA。鈣超載引起凋亡機(jī)制細(xì)胞凋亡第45頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月五、細(xì)胞凋亡的觸發(fā)機(jī)制（Mechanismofapoptosis

）1．氧化損傷（Oxidationdamage）氧自由基破壞了機(jī)體正常的氧化/還原動態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)。【Mechanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂質(zhì)過氧化、激活核酸內(nèi)切酶,啟動細(xì)胞凋亡。各種氧化劑、缺氧等直接通過氧化損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2．鈣超載（Calciumoverload

）3．線粒體損傷（Mitochondriadamage）第46頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月六、細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制表1細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、

Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等雙向調(diào)控基因c-myc、Bcl-x【調(diào)控基因】（Regulatedmechanismofapoptosis）第47頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月Bcl-2■Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開放，Cyt.c、AIF釋放↓■Bcl-2也能特異地結(jié)合細(xì)胞色素C■Bcl-2能夠結(jié)合和滅活A(yù)paf-1，阻斷對caspase-9活化1．Bcl-2基因家族（Bcl-2Family®ulatingfunctions）CARDMPT開放膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Cyt.cATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cApaf-1活化Cyt.c+Pro-caspase-9ApoptosomeAIFCaspase-9Pro-Caspase-3Caspase-3凋亡caspase-非依賴凋亡第48頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月【促凋亡機(jī)制】

■

P53通過與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)?！?/p>

P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶蛋白表達(dá)（線粒體和死亡受體介導(dǎo)）?！?/p>

P53誘導(dǎo)線粒體內(nèi)凋亡的相關(guān)蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表達(dá)，并觸發(fā)細(xì)胞色素C釋放和caspase活化?！?/p>

P53誘導(dǎo)死亡受體Fas表達(dá)。■

P53能使死亡受體再定位于細(xì)胞膜上。2．p53基因（抑癌基因）作為一個轉(zhuǎn)錄因子，p53調(diào)節(jié)一系列在細(xì)胞周期阻滯，DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡中起重要作用的基因。在DNA損傷后，p53使細(xì)胞停在某個監(jiān)測點(diǎn)直至損傷修復(fù)。如果損傷是不可逆的則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第49頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月第50頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

表：與細(xì)胞凋亡異常相關(guān)的疾病

凋亡不足凋亡過度腫瘤肝癌、惡性血液腫瘤、乳腺癌發(fā)育異常氣管-食管瘺、房（室）間隙缺、膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤、前損、唇（腭）裂、短肢畸形、列腺癌等尿道下裂以及多囊腎等發(fā)育異常先天性消化道、膽道、肛門狹CNSAlsheimer病、Parkinson病、窄或閉鎖、動脈導(dǎo)管未閉、兩肌萎縮性側(cè)索硬化癥、色素性性畸形、甲狀舌骨囊腫等視網(wǎng)膜病，脊肌肉萎縮、早老免疫系統(tǒng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類性癡呆風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、橋本甲狀腺炎免疫系統(tǒng)免疫缺陷病、AIDS

、多發(fā)性的硬化癥等七、細(xì)胞凋亡異常和疾?。―iseasesassociatedtoapoptosisderegulation）第51頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月■bcl-2基因過表達(dá)85%濾泡狀和20%彌漫性B細(xì)胞淋巴瘤染色體t（14;18）易位

bcl-2基因受到Ig基因增強(qiáng)子控制腫瘤發(fā)生細(xì)胞凋亡速率↓bcl-2基因高表達(dá)（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、膠質(zhì)瘤等也存在Bcl-2高水平表達(dá)）存在■

p53基因缺失或突變調(diào)節(jié)P53的穩(wěn)定性、細(xì)胞內(nèi)定位或（和）活性發(fā)生異常

p53表達(dá)或功能存在缺陷細(xì)胞凋亡速率↓腫瘤發(fā)生（50%以上惡性腫瘤中存在P53異常）（一）細(xì)胞凋亡不足（Apoptosisinhibition）1.腫瘤（Tumor）第52頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞凋亡抑制除了參與腫瘤的發(fā)病過程，也涉及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移發(fā)生?！霎惓Ｈ诤系鞍茁运杓?xì)胞性白血?。–ML）染色體易位t(9；22)(Ph染色體)Bcr-abl融合基因

NF-B活化、細(xì)胞凋亡速率↓表達(dá)和產(chǎn)生p210Bcr-abl蛋白質(zhì)

CML髓系祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)增腫瘤發(fā)生存在■病毒的癌基因HBV編碼的HBX是Caspase-3的強(qiáng)效抑制物，與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。第53頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月2．自身免疫?。ˋutoimmunediseases）針對自身抗原的免疫細(xì)胞未被及時清除，機(jī)體產(chǎn)生了針對自身抗原的體液免疫和細(xì)胞免疫，導(dǎo)致器官組織損傷。第54頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）細(xì)胞凋亡過度（Apoptosisexcess）1.心肌缺血與缺血-再灌注損傷■特點(diǎn)▲缺血早期以凋亡為主，晚期以細(xì)胞的壞死為主。▲在梗死灶的中心以壞死為主，梗死灶周邊以凋亡為主；▲輕度缺血以凋亡為主，重度缺血以壞死為主；■機(jī)制▲氧化應(yīng)激、▲FasR通路、▲p53基因的轉(zhuǎn)錄增加。第55頁，課件共65頁，創(chuàng)作于2023年2月

《細(xì)胞分化調(diào)控