中國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病的診治指南

神經(jīng)指南：中國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病的診治指南01-202中華經(jīng)志神部線粒體病是指由于線粒體DlAmtDNA或核DNA缺陷引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙為特點(diǎn)的一組遺傳性疾病，不包括其他因素導(dǎo)致的繼發(fā)性線粒體功能障礙性疾病。成年人mtDNA突變率為1/5000，而線粒體病核基因突變率為2.9/10萬(wàn)。我國(guó)至今沒(méi)有線粒體病的流行病學(xué)資料但mtDA突變是我國(guó)遺傳性視神經(jīng)病最常見的原因mDNA的3243點(diǎn)突變出現(xiàn)在169％的糖尿病患者，國(guó)內(nèi)多個(gè)醫(yī)幾十、百或上千例線體病的道提示該并不分罕見線粒體病的臨床表現(xiàn)涉及人體許多系統(tǒng)，單獨(dú)或重疊出現(xiàn)腦病、聽神經(jīng)病、視神經(jīng)病、心肌病、糖尿病、腎病、骨骼肌病及周圍神經(jīng)病等統(tǒng)。（a：線粒體疾病的常見臨床表現(xiàn)；b：不同類型線粒體疾病的臨床圖片。上左上Leigh綜合征的3T頭顱MRI水，雙尾和核號(hào)上中eer遺性經(jīng)急眼圖見及脹經(jīng)維血管充且糊骨肌片良高三染見紅維左：一表為酸中鐵幼胞貧合的骨檢染可環(huán)鐵紅胞[紅細(xì)前周見載粒輪]表：，。：VafaiSB,MoothaVK.Mitochondrialdioresaswindowsintont.2v3）型病.Leigh綜合征(Leghsyndroe)：母系或常染色體遺傳，多見于嬰幼兒，偶爾出現(xiàn)在青少年以及成年人精神和運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲運(yùn)動(dòng)功能倒退或肢體無(wú)力以及癲癇發(fā)作是最常見癥狀部患者現(xiàn)眼球動(dòng)障礙共濟(jì)調(diào)視力降和聽力失隨疾發(fā)展出呼吸律異常呼吸衰此病可以重疊其他類型線粒體病的表現(xiàn)。一般在發(fā)病后數(shù)年死亡，個(gè)別患者呈良性病程。2.Alpers綜合征(Alpessynrm)：常染色體隱性遺傳，多在出生后數(shù)月或2歲內(nèi)發(fā)病。為進(jìn)行性發(fā)展的腦病，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)育倒退、難治性肌陣攣或局灶性運(yùn)動(dòng)性癲癇發(fā)作和共濟(jì)失調(diào)伴隨肝臟功能障礙重現(xiàn)致死性，者在11死。3.脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)伴癲癇發(fā)作綜合征(mocodilspinocerebellaradye，MSCAS)：常染色體隱性遺傳，在兒童和青少年起病。主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作和智力發(fā)育倒退，部分患者伴隨肌張力障礙。病1.線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(miochonrilencephalomyopathywithlactateacidosisandstroke-likeepisodes，MELAS：母系遺傳，男女比例為1.441，發(fā)病多數(shù)在2-31歲之間，極少在40歲以后反復(fù)卒中樣發(fā)作出現(xiàn)在所有患者，存在多種類型的癲癇發(fā)作、智能發(fā)育遲滯或癡呆、頭痛、皮質(zhì)盲、多毛、嘔吐和發(fā)熱是最常見癥狀，部分患者伴隨四肢疲乏無(wú)力、聽力下降和身材矮小等。少數(shù)患者伴尿病、肌病、腎病、網(wǎng)膜病胃腸病現(xiàn)，可重疊Leigh綜合征。在發(fā)后10-15年死亡。2.肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維(moloicplpywithraggedredfibers，MERRF：母系遺傳，多見于兒童，表為肌陣攣、全面性癲癇發(fā)作、肌無(wú)力、共濟(jì)失調(diào)、耳聾、智力低下、視力下降，偶爾伴發(fā)多發(fā)性對(duì)稱性脂肪瘤?？梢辕B加MELA。3.Keams-Sayre綜合征(Keams-Sayre’synroe，KSS)：母系遺傳，20歲前發(fā)病先出現(xiàn)持續(xù)性眼外肌癱瘓而后出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致的視力下降以及心臟傳導(dǎo)阻滯導(dǎo)致的心慌胸悶癥狀部分患者存在肢體無(wú)力小腦性共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)性耳聾以及智能減退易于因心臟病而猝死。4.線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病(mitochondrialneurogastrointestinalencephalomyopathNI常染色體隱性遺傳發(fā)病齡多青少期。多先出現(xiàn)胃腸神經(jīng)病，表現(xiàn)為腹瀉、便秘或周期性的假性腸梗阻或胃癱，導(dǎo)致消瘦或惡病質(zhì)。伴隨或隨后出眼外肌癱，表現(xiàn)為眼瞼下垂和眼球活動(dòng)障礙。常存周圍神經(jīng)病和感音神經(jīng)性耳聾。病1.Leber遺傳性視神經(jīng)病(Leberereitaryopticneuropathy，LHON)：母系遺傳齡55歲85％的患者為男性雙側(cè)視力同時(shí)或先后出現(xiàn)減退，體檢發(fā)現(xiàn)中央視野喪失，周邊視力保存，瞳孔對(duì)光反射保存伴色覺(jué)障礙個(gè)別患者合并心臟傳導(dǎo)阻滯痙攣性截癱或肌張力障礙，也易于合并多發(fā)性硬化。2.神經(jīng)源性肌萎縮-共濟(jì)失調(diào)-色素視網(wǎng)膜病變綜合征(neurgencweakessadsaeNARP)母系遺傳兒童到成年發(fā)病出四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)障礙肢體無(wú)力和腱反射消失以及小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀視網(wǎng)膜色素變性導(dǎo)致夜間視力下降可伴癡癲發(fā)作、張障和音經(jīng)耳。3.感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病伴隨眼外肌癱瘓(sensoryataxcneuropathywithophthalmparesis，SANDO)：常染色體隱性遺傳，一般成年病出現(xiàn)感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)癥狀，伴隨構(gòu)音障礙或吞咽困難以及眼外肌癱瘓，部分患者出現(xiàn)四肢無(wú)力。病1.慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓(chrncprogesvetenloptaloleia，CPE)：母系或常染色體遺傳，多在青少年期緩慢發(fā)病，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性持續(xù)性眼瞼下垂和眼球活動(dòng)障礙。其中隱性遺傳性DNA-聚合酶相關(guān)性眼外肌癱瘓以眼外肌慢性進(jìn)行性發(fā)展的無(wú)力為主發(fā)病數(shù)年后出現(xiàn)其他表現(xiàn)顯性遺傳性DNA-聚合酶相關(guān)性眼外肌癱瘓出現(xiàn)全身無(wú)力伴隨聽力下降、軸索性神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白內(nèi)障。2.線粒體肢帶型肌病lbe)母系遺傳在兒或青年發(fā)主表現(xiàn)為四肢近端肌無(wú)力運(yùn)動(dòng)不耐受及肌痛，休息后好轉(zhuǎn)，可以伴隨其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)。點(diǎn)母系遺傳的線粒體病，其家族內(nèi)的發(fā)病者在臨床表現(xiàn)上具有非常大的差異，可以出現(xiàn)聽神經(jīng)病、糖尿病、肝病、心臟病等單器官病。查。查查肌酸激酶般升伴腎臟受累查尿常規(guī)可以發(fā)現(xiàn)蛋白尿伴糖尿病可以發(fā)現(xiàn)血糖升高伴肝臟損害可以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高多數(shù)患者出血乳酸升高乳酸丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)，對(duì)篩選患者有很高特異度，但敏感度較差。纖維母胞長(zhǎng)因子21可作線粒病查的感志物，但不用預(yù)測(cè)定疾的展以預(yù)線體吸鏈復(fù)體亞位活性測(cè)定取鮮組標(biāo)本培的患細(xì)現(xiàn)降或失異僅現(xiàn)在部分粒病亞。查出現(xiàn)肌源性損害提示存在肌肉病出現(xiàn)神經(jīng)源性損害提示伴周圍神經(jīng)損害伴隨周圍神經(jīng)病的患者可以進(jìn)行周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，可以發(fā)運(yùn)動(dòng)或感覺(jué)神經(jīng)的動(dòng)作電位波幅下降，提示存在軸索性神經(jīng)病變。視覺(jué)和聽覺(jué)誘發(fā)電位檢查可以發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)或聽神經(jīng)損害線體腦的者可以發(fā)現(xiàn)腦電圖彌漫性或灶性異常，或癲癇樣放電。CPO一般3-5年復(fù)查1次心電圖，S各種類型的傳導(dǎo)阻滯等異常改變。查。MS頭MRI顯示卒中樣發(fā)作期在顳、頂、枕葉的大腦皮質(zhì)以及皮質(zhì)下白質(zhì)出現(xiàn)長(zhǎng)T2信號(hào)，病灶可以動(dòng)態(tài)變化，可有局部腦萎縮。CT可見雙側(cè)基底節(jié)鈣化。Leigh綜合征的頭MRI顯示雙側(cè)基底節(jié)、中腦導(dǎo)水管周圍、四腦室底部對(duì)稱長(zhǎng)2信號(hào)，少數(shù)患者存在腦白質(zhì)彌漫性異常。KSS的頭MRI多現(xiàn)腦縮質(zhì)白以丘基節(jié)腦的長(zhǎng)T2號(hào)。ME的頭MRI顯示腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良改變，Alpers綜合征的頭I現(xiàn)長(zhǎng)T2信以枕主。MRS可見乳酸峰。對(duì)伴隨心臟損害的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行心肌MRI檢查，以發(fā)亞臨床心肌病改變。查主要用于伴肌肉損害的疾病類型，一般取肢體近端肌肉標(biāo)本進(jìn)行冰凍切片的組織學(xué)和酶組織化學(xué)染色見破碎紅纖維、琥珀酸脫氫酶深染的肌纖維或血管、細(xì)胞色素氧化酶C陰性肌纖維以及深染的肌纖維，上述變也出在其神經(jīng)肌肉病年齡大于40歲的健康人可以出現(xiàn)個(gè)細(xì)胞色氧化酶C陽(yáng)性的破碎紅纖維琥珀酸氫酶染肌纖以及胞色素化酶C陰性肌維，不能單獨(dú)依靠肌肉活體組織檢查(活檢)確定是線粒體病許多核基因突變導(dǎo)致的線粒體病沒(méi)有骨骼肌的形態(tài)學(xué)改變。查A突變率在不同組織存在巨大差異，需要依據(jù)線粒體病的類型選擇不同組織標(biāo)本進(jìn)行檢查。因mtDNA或核基因突變的類型不同以及各種類型的線粒體病具有獨(dú)特突變規(guī)律，可以選擇進(jìn)行一代或二代基因檢查方法，在MELAS重點(diǎn)查mtNA的A3243G點(diǎn)突變，在MF重點(diǎn)查AG點(diǎn)突變，母系遺傳的Leigh綜合征和NARP主要查mtDNAT893C變，散發(fā)型CPE、KSS、SANDO重點(diǎn)查mtDA片段缺失，LN重點(diǎn)查AA及T14484C突變MCAes綜合征以及CPEO疊加綜合征重點(diǎn)查核DA的-聚合酶基因老年人可以出現(xiàn)少量mtDNA小片段的丟失，屬于正常的老化改變。檢測(cè)到的突變需要結(jié)合臨床、其他輔助檢查結(jié)果以及既往報(bào)道確定是否為致病突變，沒(méi)有典型臨床表現(xiàn)特點(diǎn)的mtNA致病突變，可以確定為mtDNA突變攜帶者。斷線粒體病具有神經(jīng)系統(tǒng)易于受累以及多系統(tǒng)損害的I臨床特點(diǎn)依據(jù)臨床表現(xiàn)以及常規(guī)的MRI或電生理改變，可以考慮到線粒體病的可能性體有的實(shí)(圖1表)。而。1.線粒體腦?。簲郘h和As檢查有所提示。Leigh綜合征需要和其他Leigh樣綜合征鑒別，包括伴隨基底節(jié)損害的生物素硫胺素反應(yīng)性基底節(jié)病、有機(jī)酸尿癥、病毒感染以及免疫性疾病等Alpers綜合征在臨床上主要和高氨血癥或其他兒童肝臟功能衰竭伴隨腦病進(jìn)行鑒別；MP在臨床上主要需要排除其他類型的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)。2.線粒體腦肌病斷SFS和MNGIE過(guò)程中臨床和影像對(duì)診最重，而進(jìn)肌肉檢或因檢進(jìn)步證診斷MEAS需要鑒別的疾病包括病毒性腦炎、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性腦病、腦小血管炎、Moyamoya血癥F要和其他原因?qū)е碌墓矟?jì)失調(diào)伴隨癲癇發(fā)作的疾病進(jìn)行鑒別特別是伴隨癲癇的小腦性共濟(jì)失調(diào)以及其他有機(jī)酸尿癥IE主要和其他慢性胃腸道疾病鑒別。3.線粒體神經(jīng)病斷NNARP和SANDO中臨床和神經(jīng)電生理檢查對(duì)診斷最重要，主要依靠基因檢查明確診斷LHON需要排除其他急性或亞急性的視神經(jīng)病特別是視神經(jīng)炎以及其他系統(tǒng)性疾病伴隨視神經(jīng)損害NARP需要排除其他類型的遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)特別是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)7型；SANDO主要需要排除其他慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓疊加綜合征以及Fisher綜合征。4.線粒體肌病斷O和MLGM而后通過(guò)肌肉活檢和基因檢查明確診斷，CPEO在臨床上的鑒別診斷主要包括出現(xiàn)眼外肌癱瘓的重癥肌無(wú)力、眶肌炎、眼咽遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良以及r綜合征LM在臨床上的鑒別診斷主要是脂肪累積性肌肉病糖原累積性肌肉病、肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良肌原纖維肌病以及多發(fā)性肌炎時(shí)肢型肌養(yǎng)不肌原纖肌病及多性肌可以隨出肌纖內(nèi)的粒體集基檢查般都是發(fā)小段丟。治理線粒體病的治療包括飲食治療物理治療藥物支持治療和癥狀治療以及避免使用導(dǎo)致疾病加重的藥物。療應(yīng)當(dāng)保持充足的飲食以維持能量代謝的平衡和穩(wěn)定，避免饑餓、飲酒、高脂肪低糖飲食。在MLS期要生酮飲食。法有氧耐力鍛煉可以提高線粒體肌病患者的肌力以及降低線粒體基因的突變比例，對(duì)線粒體肌病有利。盡可能不要在空腹或饑餓狀態(tài)下過(guò)度活動(dòng)或用腦，其時(shí)間控制在12h，止發(fā)謝象逐，有發(fā)熱、肌肉疼痛、肌肉痙攣者都不宜鍛煉。物)抗病毒藥物)干擾素類藥物；(3心血管藥物：利多卡因、卡維地洛、奎尼丁、異丙腎上腺素、氯吡)抗腫瘤藥物)大劑量長(zhǎng)時(shí)間糖皮質(zhì)激素；(6抗生素：利福平、氨基糖甙抗生素、氯霉素、阿霉素、四環(huán)素；(7)他汀類藥物；)雙胍類降糖藥物；()抗癲癇藥物：魯米娜、苯妥英、苯?；颊呖梢越邮苋砺樽硪３蛛娊赓|(zhì)穩(wěn)定避免代謝紊亂及酸中毒術(shù)前禁食期間應(yīng)靜脈點(diǎn)滴含糖液以避免出現(xiàn)分解代謝增強(qiáng)，加重線粒體功能障礙。表）至今的臨床觀察研究還沒(méi)有證明哪種藥物對(duì)線粒體病有確切的療效但對(duì)患者的一些癥狀能夠改善。1.抗類)輔酶Q0和艾地苯醌服于N；)維生素。2.補(bǔ)充代謝輔酶類：瓜氨酸和精氨酸：主于MELAS；(2)亞葉酸：主要用于KSS3)維生素B1對(duì)體I)維生素B2對(duì)辛酰胺酶導(dǎo)粒病，吸合體II缺陷患