司靜靜- 表觀遺傳學(xué)的研究分析進(jìn)展

肝癌表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展—黃健.肝癌表觀遺傳學(xué)研究進(jìn)展.?中國科學(xué)?雜志.2021，38〔10〕：913~9227/19/20231摘要：肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的主要類型，也是惡性程度最高的腫瘤之一。肝癌最主要病因是慢性肝炎病毒感染，食物中黃曲霉毒素B1攝入，長期過量飲酒和遺傳性肝病肝硬化等。目前，人們對肝癌的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚，研究說明，由遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變引起的原癌基因的活化和抑癌基因的滅活而引起細(xì)胞惡性改變是腫瘤發(fā)生時核心生物學(xué)進(jìn)程。7/19/20232過去，人們普遍認(rèn)為遺傳學(xué)上的基因突變是腫瘤發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵事件，尤其是抑癌基因的體細(xì)胞突變與腫瘤的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。但是，近年來隨著對腫瘤認(rèn)識的深入，人們發(fā)現(xiàn)DNA序列以外的調(diào)控機(jī)制〔即表觀遺傳學(xué)〕異常在腫瘤的發(fā)生開展過程中也起到非常重要的作用。因此隨著對肝癌的抑癌基因及其影響因素等研究的深入，表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)在肝癌的發(fā)病機(jī)制上越來越受到人們的重視。7/19/20233表觀遺傳學(xué)主要包括：DNA甲基化修飾組蛋白修飾非編碼RNA(microRNA)染色體重塑等〔其中DNA甲基化和microRNA與肝癌發(fā)生的關(guān)系是得到最為深入研究的表觀遺傳學(xué)機(jī)制〕7/19/202341DNA甲基化與肝癌隨著表觀遺傳學(xué)的開展，人們認(rèn)識到腫瘤不僅僅是遺傳性疾病，同時也是由DNA甲基化異常引起的基因調(diào)控失常的表觀遺傳性疾病。腫瘤中的甲基化異常主要表現(xiàn)為：普遍性低甲基化，個別基因的低甲基化，區(qū)域性cpG島的高甲基化以及印記喪失〔lossofimprinting〕等7/19/202351.1肝癌基因組廣泛性低甲基化基因組低甲基化狀態(tài)在惡性腫瘤中廣泛存在，可能是腫瘤特征之一。研究發(fā)現(xiàn)：頭頸部癌，前列腺癌以及惡性血液病〔如B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病〕中的基因低甲基化很普遍。當(dāng)然，肝癌也不例外。7/19/202361997年，日本國家腫瘤研究所Ushijima等人利用MS-RDA技術(shù)分析致癌劑誘導(dǎo)小鼠肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)，肝癌的基因組甲基化水平與正常小鼠肝組織比較明顯低。2007年美國Thorgeirsson利用[3H]dcTP摻入技術(shù)檢測6例正常肝組織和30對肝癌和癌旁組織基因，甲基化水平后發(fā)現(xiàn)，肝癌組織DNA甲基化水平明顯低于癌旁和正常肝組織。7/19/20237目前，全基因組低甲基化在人類肝癌中的作用尚不清楚，可能與以下幾方面有關(guān)：〔1〕DNA低甲基化可導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定1998年，chen在利用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶突變技術(shù)制備的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，該基因可導(dǎo)致染色體去甲基化而影響胚胎到成體發(fā)育過程，促進(jìn)了小鼠胚胎干細(xì)胞染色體的不穩(wěn)定性。7/19/20238〔3〕DNA低甲基化激活了惰性基因的表達(dá)，尤其是原癌基因ras,myc及其他的腫瘤促進(jìn)基因等的表達(dá)，誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。7/19/202310

1.2cpG島的高甲基化與肝癌現(xiàn)已確認(rèn)這種cpG島高甲基化作用在腫瘤的發(fā)生開展中起重要作用，也是腫瘤發(fā)生中基因表達(dá)沉默的主要機(jī)制，尤其影響腫瘤抑制基因跟錯配修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，對腫瘤發(fā)生和開展有重要意義。1.3DNA甲基轉(zhuǎn)移酶與肝癌DNA甲基轉(zhuǎn)化由DNAC5胞嘧啶甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)催化而成，DNMTs在調(diào)節(jié)DNA甲基化中起重要作用。7/19/2023111.4DNA甲基化分析在肝癌研究中的作用〔一〕DNA甲基化與肝細(xì)胞癌的診斷，療效觀察及預(yù)后判斷〔二〕DNA甲基化與肝細(xì)胞癌的防治7/19/202312〔一〕DNA甲基化與肝細(xì)胞癌的診斷，療效觀察及預(yù)后判斷研究顯示異常DNA甲基化是腫瘤形成過程中一個早期頻發(fā)事件，而外周血〔血漿，血清〕，腫瘤累及器官相關(guān)的體液〔如唾液，痰等〕中同樣可以檢測到腫瘤組織中已經(jīng)存在的腫瘤相關(guān)基因DNA異常甲基化。因此，檢測體液和組織中某些腫瘤相關(guān)基因的甲基化狀態(tài)，可以為腫瘤的診斷，療效觀察及預(yù)后診斷提供有價值的信息。7/19/202313〔二〕DNA甲基化與肝細(xì)胞癌的防治通過研究DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑來抑制酶活性，并可通過恢復(fù)甲基化沉默的腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)，還可抑制腫瘤細(xì)胞的生長。7/19/2023142microRNA與肝癌的關(guān)系研究1993年Lee等人在秀麗新小桿線蟲中發(fā)現(xiàn)了一種發(fā)育時序性基因Lin4，Lin4不編碼任何蛋白，而是形成小分子RNA，該小分子RNA可抑制Lin4蛋白合成，而Lin4RNA的水平卻無明顯變化。隨后，在人和果蠅及其他生物中也檢出類似基因let-7及其同源物，此后又相繼發(fā)現(xiàn)數(shù)百種類似小分子RNA，這類具有調(diào)控基因表達(dá)功能的小分子非編碼RNA被稱為microRNAs7/19/202315microRNA是一類長約19~25個核苷酸的單鏈非編碼小RNA分子。microRNA在各類生物中廣泛存在，具有一定的保守性，與機(jī)體生長，發(fā)育，分化等重要功能密切聯(lián)系。近年來，隨著生物信息學(xué)開展，分子生物學(xué)實驗技術(shù)改進(jìn)，microRNA的研究突飛猛進(jìn)，microRNA與腫瘤發(fā)生開展的關(guān)系及其潛在價值越來越受到人們的重視。7/19/2023162000年，Murakami等人利用自制microRNA芯片，檢測了25對肝癌和癌旁組織中的180種人類成熟的microRNA和206個人類microRNA前體的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了2種成熟microRNA和一個microRNA前體在肝癌組織中高表達(dá)，而一些microRNA在肝癌組織中低表達(dá)。這些數(shù)據(jù)都為深入理解microRNA在肝癌發(fā)生開展中的作用奠定了良好的根底，相信對這些microRNA功能的研究必將加深人們對肝癌發(fā)生機(jī)制的了解。7/19/202317結(jié)束語和展望目前，人們認(rèn)識到一些區(qū)域DNA異常甲基化是腫瘤形成過程中一個早期，頻發(fā)事件，因此，深入研究肝癌基因組特異甲基化與肝癌臨床病理分型的關(guān)系可以為腫瘤的早期診斷，療效觀察及預(yù)后判斷提供非常有價值的信息。7/19/202318當(dāng)前，檢測體液和組織中肝癌相關(guān)基因的調(diào)控元件的DNA甲基化狀態(tài)為肝癌診斷，療效觀察及預(yù)后判斷提供了一些線索，但需要在更多樣本上進(jìn)行驗證和前瞻性研究。此外針對甲基轉(zhuǎn)移酶和去乙?；刚{(diào)控基因沉默的表觀遺傳機(jī)制開發(fā)出一些潛在有效的藥物，需要在動物實驗和臨床實驗中證實其原理的可行性，為進(jìn)一步開發(fā)肝癌治療