血脂領(lǐng)域三大探索老話題新認識內(nèi)分泌

血脂領(lǐng)域三大探索老話題新認識內(nèi)分泌第1頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月血脂領(lǐng)域的主要探索

LDL-C與他汀藥物干預(yù)升高HDL-C藥物與CVD

TG與貝特類藥物干預(yù)第2頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月老話題，新認識（一）

——LDL-C與他汀藥物干預(yù)第3頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病患者的血脂異常特點LDL-C小而密的LDL-C

TG易使小而密的LDL

HDL-C以上這些異常都有致動脈粥樣硬化的作用，并共同構(gòu)成一組相關(guān)的危險因素TaskinenM-R.Drugs1999;58(Suppl1):47-51小而密LDL-C最危險！第4頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病脂質(zhì)異常特點：混合性脂質(zhì)異常sdLDL-CApoBTGVLDL-CHDL-CApoAI慢性炎癥，早發(fā)動粥和CHD第5頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月高TG與低HDL-C，小而密LDL顆粒

胰島素抵抗與混合型血脂異常(hepatic

lipase)FatCellsLiverKidneyInsulinIRX(CETP)CE

TG

ApoB

VLDL-C(CETP)VLDLHDL-C(lipoproteinorhepaticlipase)SD

LDL-CLDL-CTGApoA-1TGCEFFA第6頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月小的LDL顆粒帶來的危害第7頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月管腔單核細胞內(nèi)膜中膜內(nèi)彈力膜修飾LDL泡沫細胞細胞外基質(zhì)氧化應(yīng)激髓過氧物酶分泌型PLA2神經(jīng)磷脂酶內(nèi)吞作用噬菌作用巨噬細胞脂蛋白代謝ApoE脂蛋白酯酶炎癥血管緊張素II蛋白質(zhì)水解MMPs自溶酵素內(nèi)皮LDL-C：AS發(fā)生必備因素AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細胞(Nature2008)第8頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.小而密LDL-C與不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊密切相關(guān)9RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.第9頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月sdLDL致動粥風險更高在LDL-C水平相同的情況下，小而密的LDL粒子數(shù)增加，ApoB濃度也相應(yīng)增加。MayoClinProc.?May2010;85(5):440-445LDL粒子更少LDL粒子更多心血管風險更小心血管風險更大LDL=130mg/dl第10頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月sdLDL-C通過多種途徑影響AS進程①sdLDL生成增加②與LDL-R的親和力下降③血漿中停留時間延長④更容易通過動脈壁⑤與氨基葡聚糖的結(jié)合更多⑥更容易被氧化⑦內(nèi)皮細胞受損增加TXA2PAI-1JACC2007;50:1735-1741第11頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月LDL-C:他汀臨床研究關(guān)注的主要血脂指標AdaptedfromBallantyneCM.AmJCardiol.1998;82:3Q-12Q.二級預(yù)防-安慰劑二級預(yù)防-他汀一級預(yù)防-安慰劑一級預(yù)防-他汀0510152025308090100110120130140150160170180190200LDL-CAchieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEventRate(%)HPSHPS第12頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月一級預(yù)防研究：

他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風險研究糖尿病患者,*

（n）研究對象總數(shù)他汀

（mg/天）事件發(fā)生率變化vs安慰劑%CARDS?2,8382,838阿托伐他汀10↓37(p=.001)ASCOT2,53210,305阿托伐他汀10↓23(P=0.036)AFCAPS1556,605洛伐他汀20–40?↓44(NS)HPS§2,9127,150辛伐他汀40↓33(p=.0003)PROSPER6235,804普伐他汀40↑27(NS)*有既往史?糖尿病前瞻性研究;其余為亞群分析?平均30mg/天§1or2型糖尿病主要終點的事件發(fā)生率在各試驗中均有不同研究糖尿病患者,*

（n）研究對象總數(shù)他汀

（mg/天）事件發(fā)生率變化vs安慰劑%第13頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月二級預(yù)防研究同樣顯示：

他汀顯著降低合并CHD的DM患者的心血管事件研究糖尿病患者,*

（n）研究對象總數(shù)他汀

（mg/天）事件發(fā)生率變化vs安慰劑%4S

4S再分析202?

483?4,444

4,444辛伐他汀20–40

辛伐他汀20–40↓55(p=.002)

↓42(p=.001)CARE586?4,159普伐他汀40↓25(p=.05)LIPID1,077?9,014普伐他汀40↓19(NS)LIPS§202?1,677氟伐他汀80↓47(p=.04)TNT1,500?10,001阿托伐他汀80vs10↓25(P=0.026)GREACE313?1,600阿托伐他汀24↓58(P<0.001)*在4DandVA-HIT中包括中風?有既往史?有既往史或葡萄糖126mg/dL§1or2型糖尿病||血管造影研究?糖尿病前瞻性研究;其余為亞群分析第14頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀在糖尿病患者中積累了廣泛的證據(jù)單純糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDSN=2838ASCOTN=2,532GREACEN=313TNTN=1501PROVEITN=978SPARCLN=794阿托伐10mgvs安慰劑阿托伐10mgvs安慰劑阿托伐24mgvs常規(guī)治療阿托伐80mgvs10mg阿托伐80mgvs普伐40mg阿托伐80mgvs安慰劑

患者群廣泛：覆蓋多種糖尿病人群劑量范圍廣泛：從低劑量（10mg/日）到高劑量（80mg/日）設(shè)計類型廣泛：既有安慰劑對照又有陽性藥物對照事件37％P=0.001事件23％P=0.036事件58％P<0.0001事件25％P=0.026事件25％P=0.03事件51％P<0.05使用藥物ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157,VasiliosG,etal.Angiology.2003:54;679-690.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226,AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.美國糖尿病學(xué)會第67屆年會第15頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月2010ADA指南強調(diào)：

絕大部分糖尿病患者應(yīng)給予他汀治療DM+CVD，無論基線LDL-C水平DM無CVD，>40歲+CVD危險因素無論基線LDL-C水平DM無CVD，<40歲LDL-C

≥100mg/dl或合并多個危險因素70mg/dl他汀治療人群LDL-C目標值100mg/dlDIABETESCARE,2010;33(S1):S11-S61（高血壓、低HDL-C、吸煙、CHD家族史）第16頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月2010中國2型糖尿病防治指南降低低密度脂蛋白膽固醇作為首要目標不論目前血脂水平如何，所有之前已罹患心血管疾病的糖尿病患者都應(yīng)使用他汀類調(diào)脂藥，以使低密度脂蛋白膽固醇降至2.07mmol/L（80mg/dL）以下或較基線狀態(tài)降低30%-40%第17頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月常規(guī)劑量他汀降脂治療

并不能完全降低心血管危險研究(入選患者人數(shù)))他汀治療臨床事件*對照安慰劑相對風險下降WOSCOPS**(6595)Pravastatin40mg31%AFCAPS/TexCAPS**(6605)Lovastatin20or40mg40%ASCOT-LLA**(10,305)Atorvastatin10mg38%4S***(4444)Simvastatin20mg26%CARE***(4159)Pravastatin40mg24%LIPID***(9014)Pravastatin40mg24%HPS***(20,536)Simvastatin40mg27%PROSPER***(5804)Pravastatin40mg24%*Nonfatalmyocardialinfarctionandcoronaryheartdeath;**Primarypreventiontrial;***SecondarypreventiontrialWOSCOPS=WestofScotlandCoronaryPreventionStudy;AFCAPS/TexCAPS=AirForce/TexasCoronaryAtherosclerosisPreventionStudy;ASCOT-LLA=Anglo-

ScandinavianCardiacOutcomesTrial–LipidLoweringArm;4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy;CARE=CholesterolandRecurrentEvents;LIPID=Long-TermInterventionwithPravastatininIschemicDisease;HPS=HeartProtectionStudy;PROSPER=ProspectiveStudyofPravastatinintheElderlyatRiskAdaptedfromMahleyRW,BersotTP.In:Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.11thed.NewYork:McGraw-HillMedicalPublishingDivision,2006:933–966;BaysHE.ExpertRevCardiovascTher.2004;2:485–501;ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301–1307;DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615–1622;SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149–1158;ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383–1389;SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001–1009;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDisease(LIPID)StudyGroup.NEngJMed.1998;339:1349–1357;

HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7–22;ShepherdJetal.Lancet.2002;360:1623–1630.剩余風險69%60%62%74%76%76%73%76%第18頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月PROVEIT-TIMI22,PravastatinorAtorvastatinEvaluationandInfectionTherapy–ThrombolysisInMyocardialInfarction22;IDEAL,IncrementalDecreaseinEndPointsThroughAggressiveLipidLowering;TNT,TreatingtoNewTargets.*MeanormedianLDL-Caftertreatment.1SuperkoHR.BrJCardiol.2006;13:131-136;2CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504;3PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;4LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.大劑量他汀強化降脂治療絕對獲益更小(相比于常規(guī)劑量他汀研究)

PatientsExperiencingMajorCVDEvents,%PROVEIT-TIMI222IDEAL3TNT4NLDL-C,*mg/dL4162888810,00195621048110177相對獲益=16%絕對獲益=3.9%NNT=26相對獲益=13%絕對獲益=1.7%NNT=59相對獲益=22%絕對獲益=2.2%NNT=45第19頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀劑量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原則”20407060降低6%進一步降低18%的LDL-C8倍劑量?。。?倍劑量降低6%降低6%第20頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月辛伐他汀劑量增加4倍，LDL-C僅進一步下降14%，但肌病發(fā)生風險升高約26倍SEARCHStudyCollaborativeGroup.Lancet.2010;376(9753):1658–1669肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無力+CK>10xULN一項隨機、雙盲試驗，納入了12064例陳舊性心肌梗死患者，平均隨訪6.7年，以明確辛伐他汀80mg強化降脂在心血管高?；颊咧械寞熜c安全性。結(jié)果顯示，辛伐他汀80mg/d較20mg/d進一步降低0.35mmol/L的LDL-C(降低14%)

；兩組主要心血管終點事件的風險比為：0.94（P=0.10）。SEARCH研究LDL-C差值：-0.51-0.39-0.34-0.35(mmol/L)第21頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月同等LDL-C降幅下，

高劑量他汀組肝酶升高率顯著增高洛伐他汀20mg辛伐他汀20mg阿托伐他汀10mg洛伐他汀40mg辛伐他汀40mg普伐他汀40mg洛伐他汀80mg辛伐他汀80mg氟伐他汀80mg阿托伐他汀80mgAlsheikh-AliAA,etal.JAmCollCardiol.2007;50(5):409-18.研究評估他汀降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解和癌癥發(fā)生率之間的相關(guān)性，共合并分析了23個他汀治療組的數(shù)據(jù)，隨訪了309,506人-年。主要分析了降LDL-C療效與肝酶升高、橫紋肌溶解風險，其中肝酶升高和橫紋肌溶解的數(shù)據(jù)分別來自22個和21個治療組。第22頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月機制—有待更多的探索胰島素受體胰島素分泌他汀對胰腺β細胞機能改善作用脂連素促進葡萄糖攝取攝取他汀增加脂連素的作用改善胰島素抵抗第23頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月阿托伐他汀劑量大于20mg可降低胰島素敏感性一項單中心、隨機、安慰劑對照的平行研究，納入了213例高膽固醇血癥(LDL-C≥100mg/dl)患者，分別給予安慰劑(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治療2個月。評估阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對胰島素敏感性和血糖的影響KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀劑量（mg）-4-246安慰劑10204080胰島素敏感性校對指數(shù)的變化（%）028-6P=0.256P=0.033ANOVAP=0.050P=0.041P=0.064P=0.050第24頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月阿托伐他汀劑量大于20mg可顯著提高

空腹血漿胰島素和HbA1c水平阿托伐他汀051015安慰劑10204080HbA1c的變化(%)P=0.082P=0.016P=0.012P=0.012P=0.008ANOVA劑量（mg）阿托伐他汀02080100安慰劑10204080血漿胰島素水平的變化(%)P=0.074P=0.010P=0.057P=0.010P=0.009ANOVA4060劑量（mg）KohKK,etal.JAmCollCardiol.2010;55(12):1209-16.一項單中心、隨機、安慰劑對照的平行研究，納入了213例高膽固醇血癥(LDL-C≥100mg/dl)患者，分別給予安慰劑(n=44)和阿托伐他汀10(n=42)、20(n=44)、40(n=43)和80mg/d(n=40)治療2個月。評估阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對胰島素敏感性和血糖的影響第25頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月近期研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀增加新發(fā)生的糖尿病

JUPITER研究安全性

安慰劑[n=8901]瑞舒伐他汀[n=8901]p值 新診斷的糖尿病**2.43.00.01%HbA1c**5.8(5.6-6.1)5.9(5.7-6.1)0.001空腹血漿葡萄糖**,(mg/dL)98(90-106)98(91-107)0.12第26頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月JAMA薈萃分析：高劑量他汀治療比中等劑量他汀增加新發(fā)糖尿病的風險達12%PreissD,etal.JAMA.2011;305(24):2556-2564該薈萃分析包含了5項比較高劑量他汀與中等劑量他汀的隨機、對照、終點研究，入選的研究均為入組超過1000例患者，觀察1年以上，以評估高劑量他汀治療與中等劑量他汀相比是否增加新發(fā)糖尿病風險。高劑量vs.中劑量他汀的糖尿病發(fā)生風險增加12%風險率(95%CI)糖尿病發(fā)生率事件數(shù)/人數(shù)（%）高劑量中劑量風險率(95%CI)第27頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類對糖尿病進展影響的總結(jié)他汀類增加糖尿病發(fā)生率研究辛伐他汀否HPS與安慰劑無差異阿托伐他汀有ASCOT**,PROVE-IT*瑞舒伐他汀有JUPITER*普伐他汀不一致WOS減少DM發(fā)生率30%PROSPER增加新發(fā)糖尿病*析因分析,**前瞻性分析對新發(fā)糖尿病做出分析的臨床研究：PROVE-IT研究：對既往無糖尿病的ACS患者，結(jié)果證實與常規(guī)劑量普伐他汀相比，阿托伐他汀80mg治療可使得發(fā)生糖尿病的風險明顯升高78%。(HR1.78,95%CI:1.45-2.19,p<0.0001)。第28頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月他汀類藥物和糖尿病發(fā)生的風險1994年-2009年Medline,Embase和循征醫(yī)學(xué)中心注冊的對照試驗13個他汀類藥物試驗，91140例患者，4年隨訪他汀類藥物治療組糖尿病發(fā)病風險增加9%255例患者使用他汀類藥物治療4年，會導(dǎo)致糖尿病病例額外增加一例他汀類藥物輕度增加糖尿病風險，但在絕對數(shù)量與冠脈事件下降相比，是很低的第29頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)（1）2型糖尿病患者混合型血脂異常首要目標：低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），他汀的證據(jù)是最充分的他汀有一級預(yù)防、二級預(yù)防證據(jù)大劑量他汀強化降脂治療絕對獲益不大他汀輕度增加糖尿病風險,他汀獲益大于風險第30頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月血脂領(lǐng)域的主要探索

LDL-C與他汀藥物干預(yù)升高HDL-C藥物與CVD

TG與貝特類藥物干預(yù)第31頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月老話題，新認識（二）

——HDL-C藥物干預(yù)與CVD第32頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月LDL-C作為靶目標的重要性毋庸置疑

除LDL-C外，干預(yù)其他脂蛋白是否獲益？抗動脈粥樣硬化HDL,ApoAⅠ致動脈粥樣硬化

VLDLVLDL殘粒

IDLLDL,致密LDL心血管病(冠心病,缺血性卒中)第33頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月繼LDL后，

尋找新的血脂干預(yù)靶點探索不止HDL-CTGNon-HDL-CNon-HDL-C/HDL-CApoBApoA-ⅠApoB/ApoA-ⅠLp(a)……臨床意義？第34頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月流行病學(xué)研究證實：HDL-C與CHD負相關(guān)TheEmergingRiskFactorsCollaborationJAMA2009;302:1993-2000大量流行病學(xué)研究證實：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病風險降低2-3%68項長期前瞻性研究，N=302,430第35頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月低HDL-C：高冠心病危險TheindependenteffectofraisingHDL-Candloweringtriglyceridesontheriskofcoronaryandcardiovascularmorbidityandmortalityhasnotbeendetermined.Systolicbloodpressure=135mmHgLDL-CCHDrelativerisk2.6mmol/L4.1mmol/L2.2mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7mmol/L1.2mmol/L0.6mmol/L5.7mmol/LHDL-CFraminghamHeartStudyKannelWB.AmJCardiol.1987;59:80A–90A.第36頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月對HDL和LDL的理解第37頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月第38頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月膽固醇逆向轉(zhuǎn)運：HDL的重要功能A-ILiverCEFCFCFCLCATBABileSR-BIA-IABCA1MacrophageCEBLDLRVLDL/LDLCETPMatureHDLNascentHDLCESR-AOxidationLXRFecesFCABCG1LXRLXRLXRABCA1CETP=cholesterolestertransferprotein;LDL=low-densitylipoproteinLDLR=low-densitylipoproteinreceptor;VLDL=very-low-densitylipoproteinLCAT=lecithincholesterolacyltransferase;FC=FreeCholesterolLXR=liverXreceptor;ABCA1(G1)=adenosinetriphosphatecassettebindingtransporterA1(G1);第39頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月HDL影響動脈粥樣硬化進程的可能機制CellMetabolism2008;7:365-3751.與富含蛋白多糖的基質(zhì)競爭結(jié)合于LDL顆粒2.抑制LDL顆粒氧化和聚集3.4.5.通過下調(diào)化學(xué)趨化因子MCP-1，細胞粘附分子VCAM-1和ICAM-1表達，上調(diào)內(nèi)皮細胞釋放NO，抑制單核細胞與內(nèi)皮結(jié)合6.通過ABCA1和ABCG1促進巨噬細胞膽固醇外流7.降低巨噬細胞表達炎癥因子8.降低巨噬細胞凋亡9.在消化富含膽固醇的凋亡細胞后通過促進膽固醇外流有助于使有吞噬功能的巨噬細胞得以存活第40頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月HDL具有抗動脈粥樣硬化形成作用CockerillGWetal.ArteriosclerosisThrombVascBiol.1995;15:1987-94CockerillGW,etal.ArteriosclerosisThrombVascBiol.1995;15:1987-9441第41頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月Meta回歸分析(2009)：

評估升高HDL-C水平與CVD風險的關(guān)系108項隨機對照研究(其中他汀研究62項)，包括299,310名有心血管事件風險的受試者；在調(diào)整LDL-C水平和藥物種類的前提下，評估HDL-C改變與總死亡、冠心病死亡和冠心病事件(冠心病死亡和非致死性心梗)的關(guān)系BMJ2009;338:b92第42頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月調(diào)整LDL-C水平后，

HDL-C水平與CVD風險無顯著相關(guān)性調(diào)整LDL-C水平后，HDL-C水平與CVD風險無顯著相關(guān)性調(diào)整HDL-C水平后，LDL-C水平與CVD風險仍有顯著相關(guān)性vs.第43頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月升高HDL-C的Torcetrapib,并未帶來預(yù)期的受益研究研究人群干預(yù)措施檢測指標HDL-C（vs.對照組）顯著逆轉(zhuǎn)斑塊/降低事件RADIANCE11家族性高膽固醇血癥Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE22混合性高脂血癥Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑59.8%XILLUSTRATE3冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐AtheromaVolume↑61%XILLUMINATE4冠心病或冠心病高?；颊?糖尿病)Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐主要心血管事件↑70.3%√(Torcetrapib組顯著升高)Torcetrapib相關(guān)研究（均隨訪2年）(CETP抑制劑）1.NEnglJMed2007;356:1304-16.2.Lancet2007;370:153–60.3.NEnglJMed2007;356:1304-16.4.NEnglJMed2007;357:2109-22.5.AHA/ACC2007年會盡管強化治療使HDL-C水平升高，但卻沒有降低動脈粥樣硬化進程或心血管事件發(fā)生率；新的治療手段將以改善HDL功能為核心；第44頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月ILLUMINATE研究被迫提前終止，

什么原因?qū)е滦难苁录L險和死亡風險的增加？藥物本身的副作用！Torcetrapib的靶點外效應(yīng)：如影響血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致鈉鉀失衡，收縮壓升高CETP抑制劑的類效應(yīng)？雖升高HDL-C水平，但影響其功能？使HDL-C變得有害？Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22第45頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月DEFINE(determiningtheEfficecyofandTolerabilityofCETPInhibitionwithAnacetrapid)>50%病人有冠心病，1623例Anacetrapid100mgqd和安慰劑，療程18月結(jié)果：HDL-C138%，LDL-C40%復(fù)合終點：心血管死亡、非致命性MI、非致命性腦卒中或不穩(wěn)定心絞痛住院血壓、血清電解質(zhì)無改變2010，AHA第46頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月煙酸升高高危患者HDL研究因無益而被中止

5月26日，NHLBI宣布，一項血脂聯(lián)合治療臨床試驗被提前18個月中止AIM-HIGH（在HDL低/甘油三酯高的代謝綜合征患者中動脈粥樣硬化血栓形成干預(yù)對全球健康的影響）該研究發(fā)現(xiàn)，在包括心臟病發(fā)作和卒中的心血管事件高危心血管病患者中，在他汀治療基礎(chǔ)上，加用大劑量、緩釋煙酸未能降低心血管事件發(fā)生危險。隨訪32個月，聯(lián)合治療未能降低致死性或非致死性心臟病發(fā)作、卒中、急性冠脈綜合征住院或血運重建率耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Harlan

Krumholz評論道，該研究進一步支持了改變一項危險因素的治療并不一定能改變患者危險的理念。到目前為止，煙酸、貝特和依折麥布未能證實在使用他汀的患者中能夠改善轉(zhuǎn)歸第47頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月正常的、有抗炎癥作用的HDL促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運控制MCP-1水平apoA-1協(xié)助HDL進行膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧化減少氧化性脂質(zhì)的產(chǎn)生受損的、有促炎作用的HDL膽固醇逆轉(zhuǎn)運能力減弱apoA-1含量減少，影響HDL的膽固醇逆轉(zhuǎn)運、抗炎、抗氧化作用促進MCP-1和粘附分子生成“好”HDL“壞”HDLClevelandClinicJournalofMedicine2007;74:697-705HDL具有兩面性

“好”“壞”HDL扮演角色截然不同第48頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月對HDL探索的啟示

HDL:Morecomplexthanwehavethought!目前的研究證據(jù)提示，單純升高循環(huán)中HDL-C的數(shù)量，不能降低冠心病事件、冠心病死亡和總死亡的風險或許HDL的“質(zhì)”比“量”更重要通過升高HDL影響動粥進程尚需進一步探索！BMJ2009;338:b92第49頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月HDL：眾多未知，仍需探索HDL-C與CVD：流行病學(xué)相關(guān)？他汀干預(yù)無關(guān)？HDL改變“質(zhì)”還是升高“量”？新的單純升高HDL藥物前景如何？。。。第50頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月2010中國2型糖尿病防治指南在使用他汀藥物的基礎(chǔ)上使用減低TG和升高HDL的措施是否能夠進一步減少糖尿病患者發(fā)生心腦血管病變和死亡發(fā)生的風險目前尚無證據(jù)第51頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)（2）低HDL-C患者的冠心病風險顯著高于高HDL-C糖尿病患者強化治療使HDL-C水平升高，但卻沒有降低動脈粥樣硬化進程或心血管事件發(fā)生率HDL-C的功能具有兩面性新的治療手段將以改善HDL功能為核心第52頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月血脂領(lǐng)域的主要探索

LDL-C與他汀藥物干預(yù)升高HDL-C藥物與CVD

TG與貝特類藥物干預(yù)第53頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月老話題，新認識（三）

——TG與貝特藥物干預(yù)第54頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月TG與冠心病風險顯著相關(guān)：29個研究（262525例；10158CHD）薈萃分析*Individualsintopvsbottomthirdofusuallog-TGvalues,adjustedforatleastage,sex,smokingstatus,lipidconcentrations,andbloodpressure(most).N=262,52512CHDRiskRatio*(95%CI)1.72(1.56–1.90)AdjustedforHDL

FastingstatusDurationoffollow-up5689No

4469

Yes

2674Nonfasting7484

Fasting

1994

Female7728Male4256<10years

590210years

CHDCasesGroupsSexSarwarNetal.Circulation.2007;115:450-458,第55頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月調(diào)整多種危險因素，TG與CHD風險無相關(guān)性

(68項長期前瞻性研究,N=302,430)JAMA.2009;302(18):1993-2000.進一步調(diào)整的危險因素包括：年齡、收縮壓、吸煙、糖尿病病史、BMI、及其他血脂水平（如評估TG與CHD的關(guān)系時，調(diào)整HDL-C和Non-HDL-C）Non-HDL-CHDL-CTG第56頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病患者冠心病一級預(yù)防臨床試驗（主要為他汀研究）*根據(jù)病史;?在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他為亞群分析;?均值30mg/d;§1或2型糖尿病–44(NS)5,80410,30520,5366,6056232,5322,912155+27(NS)普伐他汀40PROSPER–16(NS)阿托伐他汀10ASCOT–33(p=0.0003)辛伐他汀40HPS§洛伐他汀20–40?AFCAPS4,081135–68(NS)吉非羅齊1200HHS2,4101,905–4(NS)阿托伐他汀10ASPEN9,7957,664–19(p=0.004)非諾貝特200FIELD??研究總例數(shù)2,8382,838糖尿病例數(shù),*與安慰劑相比，事件發(fā)生率的變化%降脂藥物,

mg/d試驗–37(p=0.001)阿托伐他汀10CARDS?他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風險第57頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月糖尿病患者冠心病二級預(yù)防的臨床試驗

（主要為他汀研究）在4D和VA-HIT研究中包括卒中;?根據(jù)病史;?根據(jù)病史或血糖126mg/dL;?在糖尿病患者中的前瞻性研究;§1或2型糖尿病;||血管影像學(xué)研究;其他為亞群分析研究總例數(shù)糖尿病病例數(shù)與安慰劑相比,事件發(fā)生率的變化%降脂藥物mg/d試驗4SReanalysisCARELIPIDLIPS§HPS§4D?ASPENVA-HIT?DAIS?||FIELD?202?

483?586?1,077?202?3,051?1,255?505?769?418?2,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他汀20–40辛伐他汀20–40普伐他汀40普伐他汀40氟伐他汀80辛伐他汀40阿托伐他汀20阿托伐他汀10吉非羅齊1,200非諾貝特200非諾貝特200–55(p=.002)

–42(p=.001)–25(p=.05)–19(NS)–47(p=.04)–18(p=.002)–8(NS)–18(NS)–32(p=.004)–23(NS)+2(NS)他汀顯著降低糖尿病患者心血管事件風險第58頁，課件共66頁，創(chuàng)作于2023年2月FIELD研究:非諾貝特治療糖尿病患者獲益分析11%ReductionP=0.1624%ReductionP=0.0111%ReductionP=0.03521%ReductionP=0.003CHDEvents*(首要終點)NonfatalMITotalCVDEvents?(次要終點)CoronaryRevascularizationCHDDeath19%IncreaseP=0.22*