毒理學(xué)基本概念-課件

第二章毒理學(xué)基本概念1PPT課件132教學(xué)內(nèi)容2PPT課件掌握：毒理學(xué)基本概念；熟悉：毒性大小的影響因素，毒效應(yīng)譜，劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系；了解：毒性分級(jí)情況，毒效應(yīng)分類、毒物的分類、毒性特征描述參數(shù)教學(xué)目標(biāo)3PPT課件毒性毒效應(yīng)毒物生物學(xué)標(biāo)志第一節(jié)毒性、毒效應(yīng)和毒物4PPT課件一、毒物（poison）中毒(poisoning):毒物進(jìn)入機(jī)體后引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。急性中毒慢性中毒分類區(qū)分一種外源化學(xué)物是否有毒，必須充分考慮其接觸的劑量和途徑。5PPT課件外源化學(xué)物與內(nèi)源化學(xué)物

外源化學(xué)物:存在于人類環(huán)境中,可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體,在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物。內(nèi)源化學(xué)物:機(jī)體內(nèi)源已存在的以及代謝過(guò)程中所形成產(chǎn)物或中間產(chǎn)物。毒理學(xué)主要研究外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體的有害作用6PPT課件毒物的分類工業(yè)毒物：生產(chǎn)原料、輔料、副產(chǎn)品；環(huán)境污染物：廢氣、廢水、廢渣；食品中有毒成分：天然毒素、不合格添加劑；農(nóng)用化學(xué)物：農(nóng)藥、化肥、生長(zhǎng)激素；嗜好品：卷煙、化妝品、洗滌用品等；生物性毒物(毒素)：動(dòng)物、植物、微生物毒素；醫(yī)用藥物：化療藥物、消毒劑、血管造影劑；軍事毒物：沙林、芥子氣；放射性核素：7PPT課件固有性質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)二、毒性（toxicity）引起機(jī)體某種有害反應(yīng)的劑量是衡量毒物毒性的指標(biāo)毒性高：小劑量即可對(duì)機(jī)體造成一定的損害;毒性低：大劑量才呈現(xiàn)毒性。8PPT課件選擇性毒性（selectivetoxicity）

物種間、群體中個(gè)體間以及個(gè)體內(nèi)器官/系統(tǒng)間的毒性差異。原因1）物種和細(xì)胞學(xué)差異；2）對(duì)化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化過(guò)程的差異；3）對(duì)化學(xué)毒物親和力差4）對(duì)化學(xué)毒物所致?lián)p害的修復(fù)能力差異9PPT課件靶器官(targetorgan)

許多化學(xué)物質(zhì)有特定的靶器官(一對(duì)多或多對(duì)一)

腦（甲基汞）甲狀腺（碘化物）腎臟（鎘）外源化學(xué)物在靶器官中的濃度并不一定最高外源化物直接或主要損害的器官靶器官不一定是效應(yīng)器官,也不同于蓄積器官10PPT課件成為毒物的靶器官可能的原因器官為毒物吸收或排泄器官;該器官的血液供應(yīng)特殊;具有特殊的攝入功能;代謝毒物的能力大小;存在特殊的酶或生化途徑;毒物與特殊的生物大分子結(jié)合;對(duì)損傷的修復(fù)能力;對(duì)特異性損傷的易感性等11PPT課件高危人群人群中化學(xué)物的選擇性毒性表現(xiàn)源于個(gè)體易感性的不同。高危險(xiǎn)人群和一般人群對(duì)環(huán)境有害因素的劑量-反應(yīng)關(guān)系

易受環(huán)境因素?fù)p害的那部分易感人群12PPT課件毒性分級(jí)化學(xué)物的毒性大小差別很大，

目前無(wú)統(tǒng)一的定性標(biāo)準(zhǔn)。分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)13PPT課件三、毒效應(yīng)（toxiceffect）14PPT課件損害作用與非損害作用化學(xué)物對(duì)機(jī)體的生物學(xué)作用損害作用非損害作用應(yīng)急能力下降功能紊亂生物化學(xué)改變病理?yè)p害死亡無(wú)病理?yè)p傷生化指標(biāo)正常功能容量不變代償能力正常形態(tài)、發(fā)育正常壽命不縮短15PPT課件影響化學(xué)物質(zhì)毒效應(yīng)大小的因素：外在表現(xiàn)（區(qū)別毒性）毒效應(yīng)16PPT課件毒效應(yīng)譜

條件可逆對(duì)健康有影響對(duì)健康有潛在影響人群對(duì)環(huán)境有害因素反應(yīng)的分布外源化學(xué)物作用于生物體，隨劑量的增加表現(xiàn)出一系列不同的生物學(xué)學(xué)效應(yīng)17PPT課件毒效應(yīng)分類速發(fā)或遲發(fā)性作用局部或全身作用可逆或不可逆作用超敏反應(yīng)特異體質(zhì)反應(yīng)18PPT課件速發(fā)性毒作用(immediatetoxiceffect)

某些外源化學(xué)物在一次接觸后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒性作用。遲發(fā)性毒作用(delayedtoxiceffect)

在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。有機(jī)磷類化合物、致癌性外源化學(xué)物。毒效應(yīng)分類19PPT課件局部毒性作用(localeffect)某些外源化學(xué)物在機(jī)體接觸部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(systemiceffect)

外源化學(xué)物被機(jī)體吸收，并分至全身后所產(chǎn)生的損害作用。

毒效應(yīng)分類20PPT課件可逆作用(reversibleeffect)

停止接觸后可逐漸消失的毒性作用。濃度低、時(shí)間短、損傷輕。不可逆作用(irreversibleeffect)

在停止接觸外源化學(xué)物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步加深。肝硬化、腫瘤。毒效應(yīng)分類21PPT課件主要見(jiàn)于過(guò)敏性體質(zhì)及過(guò)敏性疾病過(guò)敏反應(yīng)是由化學(xué)物質(zhì)的突然釋放導(dǎo)致的，包括血液和組織細(xì)胞中的組胺。特異性過(guò)敏性體質(zhì)人群的血清里IgE免疫球蛋白含量高出正常人幾倍到幾十倍，是患者發(fā)生急性蕁麻疹的內(nèi)在致病因子。超敏反應(yīng)（hypersensitivity）機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)22PPT課件特異體質(zhì)反應(yīng)(idiosyncraticreaction)主要由于基因多態(tài)性，而與免疫性超敏反應(yīng)無(wú)關(guān)（1）肌肉松弛劑丁二酰膽堿能迅速被血清膽堿酯酶分解。但有些病人缺乏這種酶，當(dāng)接受一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療劑量的丁二酰膽堿后，可出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的肌肉松弛甚至呼吸暫停。（2）對(duì)亞硝酸鹽和其它能引起高鐵血紅蛋白癥的外源化學(xué)物異常敏感的人，其體內(nèi)則缺乏NADH高鐵血紅蛋白還原酶。機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常反應(yīng)23PPT課件四、生物學(xué)標(biāo)記分類暴露標(biāo)記（biomarkerofexposure）效應(yīng)標(biāo)記（biomarkerofeffect）易感性標(biāo)記（biomarkerofsusceptibility）24PPT課件暴露生物學(xué)標(biāo)記包括內(nèi)劑量和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志物內(nèi)劑量標(biāo)志物:反映機(jī)體中特定化學(xué)物質(zhì)及其代謝物的含量。是外源化合物進(jìn)入人體的可靠證據(jù)。生物效應(yīng)劑量標(biāo)志物:反映化學(xué)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細(xì)胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。測(cè)定組織、體液、或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物,且其可作為吸收劑量或靶劑量,提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息的指標(biāo)評(píng)價(jià)暴露水平建立生物閾限值25PPT課件2023/7/1926生物標(biāo)志物環(huán)境暴露物質(zhì)生物材料可丁寧香煙中的尼古丁體液鉛、鎘、砷環(huán)境中的金屬體液和組織（發(fā)、指甲、牙齒）二氯二苯二氯乙烯二氯二苯三氯乙烷脂肪組織黃曲霉素食物原料體液有機(jī)溶劑有機(jī)溶劑呼出氣幾種體內(nèi)劑量標(biāo)志物26PPT課件效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)記包括反映早期生物效應(yīng)物、結(jié)構(gòu)和(或)功能改變及疾病三類標(biāo)志早期效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：主要反映化學(xué)物質(zhì)與組織細(xì)胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。

結(jié)構(gòu)和/或功能改變效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：反映的是化學(xué)物質(zhì)造成的機(jī)體組織器官功能失調(diào)和形態(tài)學(xué)改變。

疾病效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志：與化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。

機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為或其他改變,且能提示與不同靶劑量外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的健康有害效應(yīng)的信息指標(biāo)反映與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。27PPT課件易感性生物學(xué)標(biāo)志暴露靶劑量吸收劑量健康效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)暴露標(biāo)記效應(yīng)標(biāo)記易感性標(biāo)記從暴露到健康效應(yīng)的模式圖和與生物學(xué)標(biāo)志的關(guān)系反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)的能力的指標(biāo)可用以篩檢易感人群,保護(hù)高危人群28PPT課件接觸標(biāo)志用于人群可定量確定個(gè)體的暴露水平；效應(yīng)標(biāo)志可將人體暴露與環(huán)境引起的疾病提供聯(lián)系，可用于確定劑量—反應(yīng)關(guān)系和有助于在高劑量暴露下獲得的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料外推人群低劑量暴露的危險(xiǎn)度；易感性標(biāo)志可鑒定易感個(gè)體和易感人群，應(yīng)在危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)度管理中予以充分的考慮。生物學(xué)標(biāo)志的重要作用29PPT課件第二節(jié)劑量、劑量－量反應(yīng)關(guān)系和劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系劑量效應(yīng)和反應(yīng)劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系曲線毒物興奮效應(yīng)30PPT課件外劑量接觸/暴露劑量:與機(jī)體實(shí)際接觸的量或環(huán)境中機(jī)體接觸毒物的總量(可以是單次接觸或某濃度下一定時(shí)間的持續(xù)接觸)給予/潛在劑量:機(jī)體攝入、吸收或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量應(yīng)用劑量:機(jī)體直接與吸收屏障接觸可供吸收的量劑量（dose）是決定外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素mg/kg體重，mg/m3空氣，mg/L水等31PPT課件內(nèi)劑量吸收劑量:已被機(jī)體吸收進(jìn)入體內(nèi)的量送達(dá)劑量:被吸收且可到達(dá)所關(guān)注的器官組織的部分生物有效/靶劑量:送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用部位的部分32PPT課件33PPT課件效應(yīng)和反應(yīng)效應(yīng)（量反應(yīng)）表示暴露一定劑量外源化學(xué)物所引起的一個(gè)生物個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。計(jì)量資料，有強(qiáng)度和性質(zhì)的差別呢，可用某種測(cè)量數(shù)值表示。反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）暴露在某一化學(xué)物的群體中，出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率。計(jì)數(shù)資料，無(wú)強(qiáng)度的差別，不能以具體的數(shù)值表示，而只能定性區(qū)分。34PPT課件劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系曲線劑量－量反應(yīng)關(guān)系（gradeddose-responserelationship）

外源化學(xué)物作用于生物體的劑量與引起的

生物學(xué)作用強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量－質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantaldose-responserelationship）外源化學(xué)物作用于生物體的劑量與引起的生物學(xué)作用發(fā)生率之間的關(guān)系。兩種關(guān)系的存在被視為受試物與機(jī)體損傷之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。35PPT課件劑量-反應(yīng)曲線

對(duì)稱S形曲線S形曲線非對(duì)稱S形曲線直線

雙曲線36PPT課件37PPT課件毒物興奮效應(yīng)低濃度暴露的生物效應(yīng)U型曲線通常被稱為毒物興奮性劑量-反應(yīng)曲線在低劑量條件下表現(xiàn)為適當(dāng)?shù)拇碳ぃㄅd奮）反應(yīng)在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用這種興奮作用通常在最初的抑制性反應(yīng)之后，表現(xiàn)為對(duì)動(dòng)態(tài)平衡破壞后的一種適度補(bǔ)償。38PPT課件39PPT課件第三節(jié)毒性參數(shù)和安全限值毒性大小描述參數(shù)毒性特征描述參數(shù)安全限值40PPT課件毒性大小描述參數(shù)毒性的描述方法比較相同劑量外源化學(xué)物引起的毒作用強(qiáng)度比較引起相同的毒作用的外源化學(xué)物劑量毒性大小參數(shù)毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)）毒性下限參數(shù)（有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量）41PPT課件毒性上限參數(shù)絕對(duì)致死量或濃度(LD100或LC100)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)致死劑量或濃度急性毒性試驗(yàn)中外源化學(xué)物引起受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的劑量或濃度。42PPT課件致死劑量LD100或LC100：引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。LD50或LC50：引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。MLD，LD01或MLC，LC01：一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。MTD，LD0或MTC，LC0：一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。43PPT課件毒性下限參數(shù)觀察到最小有害作用劑量（LOAEL）未觀察到有害作用劑量（NOAEL）閾劑量（thresholddose）基準(zhǔn)劑量（BMD）44PPT課件LOAEL：在規(guī)定的暴露條件下，外源化學(xué)物引起機(jī)體某種有害作用的最低劑量或濃度。NOAEL：在規(guī)定的暴露條件下，外源化學(xué)物不引起機(jī)體可檢測(cè)到有害作用的最高劑量或濃度。閾劑量：外源化學(xué)物引起生物體某種非致死性有害作用的最小劑量或濃度。BMD：外源化學(xué)物導(dǎo)致少量個(gè)體出現(xiàn)特點(diǎn)算好作用的劑量的95%可信區(qū)間下限值。45PPT課件各種毒性參數(shù)和安全限值的劑量軸安全限值/VSDNOEL閾LOELNOAEL閾LOAELNOAEL閾LOAELLD0LD1LD50LD100慢性急性低高46PPT課件毒性特征描述參數(shù)

毒作用帶藥物的治療指數(shù)和安全范圍暴露范圍和安全范圍強(qiáng)度和效能劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線斜率47PPT課件毒作用帶（toxiceffectzone）表示化學(xué)物質(zhì)毒作用特點(diǎn)的參數(shù)急性毒作用帶(Zac)：Zac=LD50/Limac小，說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性大；大，說(shuō)明引起死亡的危險(xiǎn)性小。

慢性毒作用帶(Zch)：Zch=Limac/Limch大，說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；小，則說(shuō)明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。48PPT課件藥物的治療指數(shù)和安全范圍治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）TI=LD50/ED50未考慮藥物療效和毒效應(yīng)劑量-反應(yīng)關(guān)系斜率TI越大，安全性越高安全范圍（marginofsafety，MOS）MOS=LD01/ED99用于單次給藥，不用于多次重復(fù)給藥或無(wú)有益作用的化學(xué)物藥物的TI和MOSdED50和ED99都是反應(yīng)率49PPT課件暴露范圍和安全范圍暴露范圍（marginofexposure，MOE）MOE=NOAEL/人群暴露量越大，表示發(fā)生有害作用危險(xiǎn)性小安全范圍（marginofsafety，MOS）MOS=人群暴露量/安全限值越大，表示發(fā)生有害作用危險(xiǎn)性大安全范圍、暴露范圍和毒作用范圍的關(guān)系：安全限值或VSD人群暴露量估計(jì)值NOAEL慢性NOAEL急性LD50低高安全范圍暴露范圍慢性毒作用范圍急性毒作用范圍50PPT課件強(qiáng)度和效能對(duì)于劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，可用強(qiáng)度和效能比較化學(xué)物之間的毒作用。強(qiáng)度（potency）：相等效應(yīng)時(shí)劑量的差別效能（efficacy）：引起的最大效應(yīng)的差別，用最大效應(yīng)（Emax）表示。取決于化學(xué)物本身的內(nèi)在活性和藥理作用或毒作用的特點(diǎn)。51PPT課件安全限值安全限值=NOAEL/安全系數(shù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果外推到人通常有三種基本的方法利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))；利用藥物動(dòng)力學(xué)外推利用數(shù)學(xué)模型。