藥理學(xué)-氨基糖苷類抗生素-課件

氨基糖苷類抗生素

（Aminoglycosideantibiotics）1ppt課件SelmanA.

Waksman2ppt課件發(fā)展史1943年發(fā)現(xiàn)的鏈霉素，這一結(jié)構(gòu)系從鏈霉菌分泌物中分離獲得，主要應(yīng)用于對(duì)結(jié)核病的治療。鏈霉素有比較嚴(yán)重的耐藥性問(wèn)題，且會(huì)損害第八對(duì)腦神經(jīng)造成耳聾。1957年，人們從卡那霉素鏈霉菌中提取出卡那霉素，用于治療革蘭氏陰性菌感染，為了解決卡那霉素耐藥菌株的問(wèn)題，人們?cè)诳敲顾氐幕A(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，開(kāi)發(fā)了阿米卡星、妥布霉素等新藥。1963年，人們從小單孢菌發(fā)酵液中分離了慶大霉素，這是一種氨基糖苷類物質(zhì)的混合物，有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對(duì)低的毒性，應(yīng)用比較廣泛。1970年代，人們又從鏈霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等比較早的氨基糖苷類藥物更加安全。3ppt課件講授內(nèi)容一、氨基糖苷類抗生素的共性二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用4ppt課件5ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似（二）體內(nèi)過(guò)程相似（三）抗菌譜相似（四）抗菌機(jī)理相似（五）耐藥性相似（六）不良反應(yīng)相似6ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【基本結(jié)構(gòu)】氨基糖苷類抗生素是由苷元和氨基糖分子通過(guò)氧橋連接而成。

氨基糖

+氨基環(huán)醇（苷元）

氨基糖苷7ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【抗菌機(jī)理】抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程(起始、延伸、終止)

—

靜止期殺菌藥

1.起始階段：抑制30S亞基始動(dòng)復(fù)合物和70S亞基始動(dòng)復(fù)合物的形成

2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，致A位歪曲，mRNA錯(cuò)譯，阻止移位；

3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S亞基的解離。阻礙多核糖體解聚和組裝,核糖體耗竭8ppt課件氨基糖苷類抗菌機(jī)理示意圖9ppt課件aminoglycosidesTarget:核糖體30Ｓ亞基細(xì)菌蛋白質(zhì)合成rRNA10ppt課件AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶移位酶11ppt課件肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosides12ppt課件細(xì)菌核糖體真核細(xì)胞核糖體13ppt課件aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性破壞細(xì)菌體屏障保護(hù)作用14ppt課件G-cellenvelope15ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【耐藥性】1.產(chǎn)生鈍化酶磷酸轉(zhuǎn)移酶,核苷轉(zhuǎn)移酶,乙酰轉(zhuǎn)移酶；2.細(xì)胞膜通透性下降如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥；3.修飾靶蛋白（P10蛋白）如結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素耐藥；

4.缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥。16ppt課件aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機(jī)制：鈍化酶modifyingenzyme

Acetylase,AC乙?；窤denylase,AD腺苷化酶Phosphorylase,P磷酸化酶17ppt課件18ppt課件aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷類﹒耐藥性耐藥機(jī)制：鈍化酶不同鈍化酶滅活不同的藥物―不完全交叉耐藥同一種鈍化酶滅活多種藥物―完全交叉耐藥膜對(duì)藥物通透性降低19ppt課件G-cellenvelope20ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【體內(nèi)過(guò)程】

1.吸收：為有機(jī)強(qiáng)堿，口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒；

2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布于細(xì)胞外液;在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高；可透過(guò)胎盤(pán)屏障，不易透過(guò)血腦屏障；

3.消除：不被代謝，原形腎小球?yàn)V過(guò)排泄

原形經(jīng)腎排泄，尿中濃度很高，腎功能不全時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量及時(shí)間21ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【抗菌譜】G-菌對(duì)G-桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用；對(duì)G-球菌效差耐藥金葡菌：有效2.G+菌鏈球菌：無(wú)效3、結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星4、腸球菌、厭氧菌：無(wú)效

22ppt課件

抗菌特點(diǎn)屬靜止期殺菌藥對(duì)需氧菌有效（氧依賴性的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程），對(duì)厭氧菌無(wú)效（天然耐藥）有濃度依賴性（峰濃度）：給藥后30～90min達(dá)峰濃度。在堿性環(huán)境中抗菌作用增強(qiáng)23ppt課件抗菌特點(diǎn)抗菌后效應(yīng)（PAE）：本類藥對(duì)G-桿菌明顯。體外試驗(yàn)結(jié)果，一般是1～3h，體內(nèi)PAE試驗(yàn)更長(zhǎng)。首次接觸效應(yīng)（Firstexposeeffect,FEE）：抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）后才會(huì)起作用。本類藥有明顯的FEE。24ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【臨床應(yīng)用】敏感需氧革蘭氏陰性桿菌所致的全身感染嚴(yán)重時(shí)與其他藥合用2.聯(lián)合用藥治療革蘭氏陽(yáng)性菌感染常與耐酶青霉素、利福平或萬(wàn)古霉素合用3、結(jié)核桿菌和非典型分支桿菌感染鏈霉素阿米卡星25ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【不良反應(yīng)】耳毒性：損害第8對(duì)腦神經(jīng)，包括：前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐；耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽(tīng)力降低、甚至永久性耳聾機(jī)制：藥物阻礙毛細(xì)胞糖代謝和能量利用，使細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細(xì)胞受損預(yù)防：詢問(wèn)早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽(tīng)力；避免與有耳毒性的藥物合用，如萬(wàn)古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用；

H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。26ppt課件聾啞人為何逐年增多？報(bào)道：我國(guó)每年新增三萬(wàn)名聾啞兒童，在一對(duì)夫婦只有一個(gè)孩子的今天，為何聾啞人為何逐年增多？

先天性92例21.30%432例后天性322例74.50%

疾病致聾34例10.56%322例藥物致聾288例89.44%鏈霉素202例70.14%聯(lián)合用藥51例17.7%三歲以前致聾95.84%不合理用藥67.33%27ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【不良反應(yīng)】腎毒性

表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等；機(jī)制：經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害近曲小管上皮細(xì)胞預(yù)防：避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬(wàn)古霉素、多粘菌素等；28ppt課件【不良反應(yīng)】3.神經(jīng)肌肉麻痹：氨基苷類可阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭，原因：可能是氨基苷類與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+競(jìng)爭(zhēng)鈣結(jié)合部位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明不宜靜脈給藥；腎功能減退，血鈣過(guò)低，重癥肌無(wú)力，合用肌松劑、全麻藥易發(fā)生一、氨基糖苷類抗生素的共性29ppt課件一、氨基糖苷類抗生素的共性【不良反應(yīng)】

4、過(guò)敏反應(yīng)（以鏈霉素多見(jiàn)）表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞、皮疹、藥熱、過(guò)敏性休克等特點(diǎn)：過(guò)敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高防治：（1）皮試（2）葡萄糖酸鈣+腎上腺素30ppt課件31ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥?！究咕V】對(duì)結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效【耐藥性】細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性【臨床應(yīng)用】（1）兔熱病、鼠疫——首選（2）結(jié)核?。?其他抗結(jié)核藥（3）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+青霉素（4）布魯菌病

(合用多西環(huán)素)【不良反應(yīng)】耳毒性最常見(jiàn)（前庭損害為主），其次為肌毒性過(guò)敏性休克，亦有腎毒性，已少用鏈霉素（Streptomycin）32ppt課件1、患者，男，40歲，牧民，近二個(gè)月乏力、發(fā)熱出汗、游走性關(guān)節(jié)痛，熱呈弛張型，發(fā)病以來(lái)，曾有3～5天的間歇，之后仍發(fā)生如前，用PG治療三周無(wú)效，病人有接觸流產(chǎn)羊病史，未接種過(guò)任何疫苗，該病人宜選用：APG+紅霉素B多西環(huán)素+鏈霉素C氯霉素+PGD慶大霉素+羧芐西林E阿米卡星+紅霉素33ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素臨床最常用的氨基糖苷類抗生素對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌作用強(qiáng)，金葡菌有效，結(jié)核桿菌療效差或無(wú)效；2.耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見(jiàn)慶大霉素（Gentamycin）34ppt課件臨床應(yīng)用①合用β-內(nèi)酰胺類——嚴(yán)重G-桿菌感染，或病因未明G-桿菌混合感染，腸球菌、G-桿菌或銅綠假單胞菌所致心內(nèi)膜炎②合用羧芐西林——銅綠假單胞菌感染③合用甲硝唑或氯霉素——盆腔、腹腔需氧與厭氧菌混合感染④尿路、人工心瓣膜術(shù)前，口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備⑤眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科的局部感染35ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素1.抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌有效，對(duì)綠膿桿菌無(wú)效；2.耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌易耐藥；3.臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥?？敲顾兀↘anamycin）36ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對(duì)結(jié)核、綠膿桿菌均有效；對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性

用于對(duì)常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染—首選阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）37ppt課件二、主要氨基糖苷類抗生素妥布霉素：對(duì)綠膿桿菌的作用較慶大強(qiáng)，且無(wú)交叉耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴(yán)重感染。奈替米星：對(duì)G+球菌的作用強(qiáng)于其他氨基糖苷類，不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無(wú)交叉耐藥。耳毒性、腎毒性最小。

新霉素：耳毒性、腎毒性最大

禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者。大觀霉素：對(duì)淋球菌高敏用于耐青霉素菌株和對(duì)青霉素過(guò)敏的淋病患者（淋必治）。38ppt課件

第二節(jié)多粘菌素類多粘菌素B與粘菌素（多粘菌素E）

為多粘桿菌和粘桿菌培養(yǎng)液中提取的多肽類抗生素，為陽(yáng)離子型表面活性劑。39ppt課件多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.僅對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)大，尤其綠膿桿菌為窄譜殺菌劑2.抗菌機(jī)理：增加胞漿膜的通透性3.少用，主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染4.毒性大：腎毒性：如蛋白尿、管型尿主要不良反應(yīng)神經(jīng)毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎變態(tài)反應(yīng)：如皮疹、瘙癢、藥熱其他：如肝毒性40ppt課件藥理作用及機(jī)制

窄譜（某些G-菌）慢效殺菌藥。只對(duì)一些G-有效（繁殖期，靜止期）機(jī)制：

其所含的親水基團(tuán)和親脂基團(tuán)與細(xì)胞膜作用，破壞細(xì)菌的細(xì)胞外膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，使通透性增加，菌體重要成分漏出而使細(xì)菌死亡。41ppt課件體內(nèi)過(guò)程口服不吸收，肌注。穿透力差，腦脊液、胸腔、關(guān)節(jié)腔、感染灶內(nèi)濃度低。經(jīng)腎排泄，緩慢，連續(xù)用藥易致蓄積中毒。42ppt課件臨床應(yīng)用銅綠假單胞菌引起的敗血癥、尿路和燒傷創(chuàng)面感染；G-桿菌引起的腦膜炎、敗血癥；口服用于腸道術(shù)前準(zhǔn)備和消化道感染；局部用于創(chuàng)面等處感染。43ppt課件不良反應(yīng)1.腎毒性常見(jiàn)且明顯。損傷腎小管上皮→急性腎小管壞死、腎衰。2.神經(jīng)毒性有輕、重表現(xiàn)。3.過(guò)敏反應(yīng)4.肌注有局部疼痛，靜注致靜脈炎，可誘發(fā)粒細(xì)胞減少和肝毒性。44ppt課件小結(jié)（一）1、氨基糖苷類抗生素的共性（六個(gè)相似）