藥物化學(xué)第鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥

藥物化學(xué)第鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥1第1頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥

(sedative-hypnotics)1、定義

鎮(zhèn)靜藥(sedatives)使中樞神經(jīng)受到輕微抑制，使患者平靜，安寧。催眠藥（hypnotics）使患者思睡。2、結(jié)構(gòu)類型巴比妥類（20世紀(jì)初）苯巴比妥、戊巴比妥、己鎖巴比妥

唑吡坦（20世紀(jì)90年代）苯二氮類（20世紀(jì)60年代）地西泮、奧沙西泮2第2頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月一、巴比妥類（一）結(jié)構(gòu)23461、結(jié)構(gòu)式的寫法：（1）丙二酸+脲（尿素）——丙二酰脲，即巴比妥酸。丙二酰脲衍生物3第3頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）掌握編號的要點，注意5位的取代基，當(dāng)C—5位上的兩個氫原子被烴基取代后才呈現(xiàn)活性。（二）共性——酸性4第4頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月1．弱酸性

本類藥物因具“—CO—NH—CO—”結(jié)構(gòu)，能形成烯醇型，顯弱酸性，其酸性比碳酸弱（pKa=6.37）。應(yīng)用：其鈉鹽可供制備注射劑用。應(yīng)用：本類藥物的鈉鹽水溶液忌與酸性藥物配伍，并應(yīng)避免與空氣中的CO2接觸，防止析出游離體沉淀。第5頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月2．水解性

本類藥物因具“—CO—NH—CO—”結(jié)構(gòu)（或酰脲結(jié)構(gòu)）易水解失效。應(yīng)用：鑒別，如與氫氧化鈉溶液一起加熱時，水解，并放出氨氣，可使紅色石蕊試紙變藍(lán)。應(yīng)用：制劑時應(yīng)注意本類藥物鈉鹽一般不穩(wěn)定，在吸濕的情況下也能分解為無效的物質(zhì)，故一般制成粉針使用。第6頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月3．銀鹽反應(yīng)

應(yīng)用：鑒別，如本類藥物在碳酸鈉溶液中與硝酸銀試劑作用，先生成可溶性的一銀鹽，當(dāng)硝酸銀試劑微過量時，可生成不溶性的二銀鹽，此白色沉淀可溶于氨水中。第7頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月4．銅吡啶反應(yīng)

本類藥物含有“—CONHCONHCO—”結(jié)構(gòu)，能與重金屬銅鹽或汞鹽，形成有色或不溶性配位化合物。應(yīng)用：鑒別，如與吡啶硫酸銅試劑作用顯紫色；含硫巴比妥則顯綠色；苯妥英鈉顯藍(lán)色。第8頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月巴比妥類藥物特性1：含雙鍵巴比妥①可使溴水褪色。②可使高錳酸鉀溶液褪色。2：含苯環(huán)巴比妥①可與甲醛—硫酸試劑作用，在兩液層交界面產(chǎn)生玫瑰紅色環(huán)。②可與亞硝酸鈉—硫酸試劑反應(yīng)，生成橙黃色亞硝基苯衍生物，后又轉(zhuǎn)為橙紅色。9第9頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）取代基不同，作用強弱不同（結(jié)構(gòu)非特異性藥物，主要與理化性質(zhì)有關(guān)）長效類苯巴比妥(Phenobarbital)，作用時間可維持6—8h1、藥物在體內(nèi)作用的持續(xù)時間不同10第10頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月超短效類硫噴妥(少于1h)短效類戊巴比妥(Pentobarbital)司可巴比妥(Secobarbital)(2～3h)取代基為芳烴、烷烴較難以氧化，因此作用時間較長取代基為烯烴，在體內(nèi)易被氧化破壞，作用時間較短中效類異戊巴比妥(Amobarbital)(4-6h)——體內(nèi)代謝難易不同（C-5取代基的氧化反應(yīng)）2、取代基不同，藥物的解離度不同解離度越大，鎮(zhèn)靜催眠作用越小11第11頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月3、取代基不同，藥物的脂水分配系數(shù)不同（1）C-5上的兩個取代烴基的碳原子總數(shù)為4~8最好（2）硫原子代替2位碳上的氧原子，即為硫代巴比妥類，不僅使分子的酸性降低，而且增大脂溶性（3）氮原子上引入甲基會降低解離度并增加脂溶性巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系：12第12頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月1、性質(zhì)（1）溶解性：在乙醇或乙醚中易溶，在水中極微溶解（2）酸性：在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解，生成異戊巴比妥鈉（3）穩(wěn)定性：其鈉鹽不穩(wěn)定，易水解2、鑒別方法（四）代表物異戊巴比妥Amobarbital5-乙基-5(3-甲基丁基)2,4,6(1H，3H，5H)嘧啶三酮12345613第13頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）吡啶/硫酸銅溶液（1）AgNO3/Na2CO3溶液14第14頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月3、體內(nèi)代謝第一：生物轉(zhuǎn)化:官能團(tuán)轉(zhuǎn)化，包括氧化、還原、水解等第二：結(jié)合反應(yīng)：與機(jī)體的內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸，甘氨酸結(jié)合，生成極性更大的物質(zhì)，便于排泄。代謝分為兩方面：Barbiturates的代謝主要發(fā)生在肝臟中:包括5-位氧化，N1-位氧化脫甲基，2-位氧化脫硫，及水解開環(huán)等。只要求掌握異戊巴比妥的代謝15第15頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月16第16頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月17第17頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月4、制備5、缺點：——成癮性，常被成癮性小，更安全的苯二氮卓類代替18第18頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月苯巴比妥（魯米那）5-乙基-5-苯基-2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮苯巴比妥鈉與酸性藥物接觸或吸收空氣中的CO2，可析出苯巴比妥沉淀19第19頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月二、苯二氮類（一）發(fā)展1、60s初首先應(yīng)用于臨床治療失眠，第2代鎮(zhèn)靜催眠藥品，最先發(fā)現(xiàn)氯氮卓脒利眠寧21第21頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月利眠寧的發(fā)現(xiàn)地西半：安定目的物：苯并庚氧二嗪化合物大部分是：喹唑啉N-氧化物-無安定作用少量結(jié)晶：氯氮卓-利眠寧第22頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月2、將氯氮卓結(jié)構(gòu)簡化得到地西泮（Diazepam）地西泮（安定）23第23頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月氟地西泮（a）、氟托西泮（b）、硝西泮（c）、氯硝西泮（d）、奧沙西泮（e）硝西泮（c）、氯硝西泮（d）活性比地西泮強24第24頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）代表物地西泮（Diazepam）1、水解7125第25頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月2、體內(nèi)代謝1-位氮去甲基去甲地西泮3-位羥基化奧沙西泮3-位羥基化替馬西泮葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物26第26頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月5、結(jié)構(gòu)改造（1）1,2,2′,7-位取代基變化（2）4,5-位駢入四氫惡唑環(huán)，得到唑侖類藥物（3）1,2-位駢入咪唑環(huán)(或稱為三唑環(huán))，得到新一類唑侖藥27第27頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月三、其他類（一）唑吡坦(Zolpidem)：目前歐美國家最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥之一——咪唑并吡啶類代謝：在肝臟以氧化為主，氧化成苯甲酸和酚羥基化。28第28頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物甲喹酮（安眠酮）主要作用于大腦皮層，具有鎮(zhèn)靜和催眠作用。催眠作用強且起效快，其催眠作用強度為苯巴比妥的3-8倍，為格魯米特的3倍?？商岣咚哔|(zhì)量，而醒后無不快感。安全性較大。長期使用會產(chǎn)生依賴癥，停藥后有戒斷癥狀。29第29頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月30第30頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月扎來普?。?999年上市副作用低，沒有精神依賴癥第31頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月佐匹克隆催眠作用迅速，并可提高睡眠質(zhì)量，被稱為“第三代催眠藥”第32頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月水合氯醛本品為三氯乙醛的水合物。雖然兩個羥基同連在一個碳原子上，但由于多個電負(fù)性強的氯原子的誘導(dǎo)效應(yīng)和分子內(nèi)氫鍵的存在，使其比較穩(wěn)定，不易脫水分解。本品其水溶液久置、加熱等可分解生成三氯乙酸和鹽酸等。本品無醛的一般反應(yīng)。水溶液遇氫氧化鈉試液加熱生成氯仿和甲酸鈉二層液供鑒別。本品具有揮發(fā)性及刺激性特臭，內(nèi)服時應(yīng)加水稀釋并加矯味劑等。代謝：還原反應(yīng)，與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外第33頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)抗癲癇藥(antiepileptics)1、定義：癲癇是一種由多種原因引起的腦內(nèi)異常放電而導(dǎo)致的神經(jīng)性疾病2、類型全身性發(fā)作部分性發(fā)作3、抗癲癇藥作用機(jī)理（1）通過影響中樞神經(jīng)元，減輕或防止過度放電（2）通過提高腦組織的興奮來減弱來自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā)作非典型發(fā)作34第34頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月苯妥英鈉、卡馬西平和丙戊酸鈉4、代表物一、乙內(nèi)酰脲及其同型物（一）結(jié)構(gòu)五元環(huán)的乙內(nèi)酰脲5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽苯妥英鈉35第35頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）性質(zhì)1、溶解性苯妥英幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液中生成苯妥英鈉溶于水2、堿性反應(yīng)露置于空氣中吸收二氧化碳析出白色游離的苯妥英，呈現(xiàn)混濁36第36頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月3、強堿性下水解4、與銀鹽或汞鹽（二氯化汞）反應(yīng)生成不溶于氨水的白色沉淀37第37頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月是癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥。但對癲癇小發(fā)作無效。也可用于治療三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛及某些類型的心律紊亂（三）用途（四）代謝C5-氧化產(chǎn)物，即5-(4-羥苯基)-5-苯乙內(nèi)酰脲38第38頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月二、二苯駢氮卓類（一）卡馬西平（酰胺咪嗪）5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺39第39頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月1、性質(zhì)在潮濕光照下可變橙色，生成二聚體和C-10,11位環(huán)氧化物2、用途用于治療其他藥物難以控制的成人精神運動性發(fā)作和大發(fā)作，還可以緩解如三叉神經(jīng)痛或舌咽神經(jīng)痛3、代謝10,11-位環(huán)氧化環(huán)氧卡馬西平（抗癲癇作用）脫酰胺的反應(yīng)40第40頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月4、結(jié)構(gòu)改造——10位引入羰基Oxcarbazepine，奧卡西平脲10適應(yīng)癥：可用于局限性及全身性癲癇發(fā)作。其作用可阻止病灶放電的散布。本品可單獨應(yīng)用或與其他抗癲癇藥合用于治療局限性及全身性癲癇發(fā)作。不良反應(yīng)：用藥開始時可能出現(xiàn)輕度的不良反應(yīng)，如乏力、頭暈、頭痛等，繼續(xù)用藥后這些不良反應(yīng)可消失。偶見胃腸功能障礙、皮膚潮紅、血細(xì)胞計數(shù)下降等不良反應(yīng)。41第41頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月三、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸（GABA）類似物氨己烯酸加巴噴丁鹵加比藥理作用：本品具有抗癲癇作用，其作用機(jī)制為不可逆地抑制GABA氨基轉(zhuǎn)移酶(GABA-T)，提高腦內(nèi)GABA濃度而發(fā)揮作用。臨床研究結(jié)果表明，氨己烯酸為治療嚴(yán)重癲癇患兒有效而安全的一種抗癲癇藥，并對智力障礙的癲癇患者亦有效。第42頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月四、脂肪酸類丙戊酸、丙戊酸鈉【藥理毒理】本品為抗癲癇藥。其作用機(jī)理尚未完全闡明。實驗見本品能增加GABA的合成和減少GABA的降解，從而升高抑制性神經(jīng)遞質(zhì)g-氨基丁酸（GABA）的濃度，降低神經(jīng)元的興奮性而抑制發(fā)作。在電生理實驗中見本品可產(chǎn)生與苯妥英相似的抑制Na+通道的作用。對肝臟有損害。【功能與主治】

本藥為原發(fā)性大發(fā)作和失神小發(fā)作的首選藥，對部分性發(fā)作（簡單部分性和復(fù)雜部分性及部分性發(fā)作繼發(fā)大發(fā)作療效不佳。對嬰兒良性肌陣攣癲癇、嬰兒痙攣有一定療效，對肌陣攣性失神發(fā)作需加用乙琥胺或其他抗癲癇藥才有效。對難治性癲癇可以試用。本藥除用于抗癲癇外，還可用于治療熱性驚厥、運動障礙、舞蹈癥、卟啉癥、精神分裂癥、帶狀皰疹引發(fā)的疼痛、腎上腺功能紊亂，以及預(yù)防酒精戒斷綜合征。43第43頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月精神病(psychosis)指嚴(yán)重的心理障礙，患者的認(rèn)識、情感、意志、動作行為等心理活動均可出現(xiàn)持久的明顯的異常；不能正常的學(xué)習(xí)、工作、生活、；動作行為難以被一般人理解，顯得古怪、與眾不同；在病態(tài)心理的支配下，有自殺或攻擊、傷害他人的動作行為；有程度不等的自制力缺陷，患者往往對自己的精神癥狀喪失判斷力，認(rèn)為自己的心理與行為是正常的，拒絕治療。

精神病多在青壯年時期發(fā)病，有的間歇發(fā)作，有的持續(xù)進(jìn)展，并且逐漸趨于慢性化，復(fù)發(fā)率高、致殘率高，如不積極治療，可出現(xiàn)精神衰退和人格改變，不能適應(yīng)社會生活，難以完成對家庭和社會應(yīng)擔(dān)負(fù)的責(zé)任。但是，如果早期發(fā)現(xiàn)、及時治療，患者也可以完全痊愈疾病，正常地生活、學(xué)習(xí)與工作。

精神病44第44頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)抗精神失常藥

(Antipsychoticdrugs)

1、病因腦內(nèi)多巴胺(DA)過量2、作用機(jī)制降低中樞神經(jīng)多巴胺的活性，本類藥物屬作用強大的多巴胺受體阻滯劑45第45頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月吩噻嗪硫雜蒽（噻噸）類二苯氮卓類三環(huán)類抗精神病藥丁酰苯類3、種類；抗精神失常藥包括抗精神病藥、抗抑郁藥及抗焦慮藥等。按結(jié)構(gòu)可分為46第46頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月抗組胺藥異丙嗪氯丙嗪一、吩噻嗪類47第47頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月2-氯-N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺1346789氯丙嗪（冬眠靈）（一）結(jié)構(gòu)48第48頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）性質(zhì)1、溶解性易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯2、水溶液顯酸性反應(yīng)，5％水溶液的pH值為4-53、易氧化，在日光下發(fā)生光化毒反應(yīng)4、與硝酸顯紅色，與FeCl3顯穩(wěn)定紅色——吩噻嗪化合物的共性49第49頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月深紅色50第50頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）用途有強的安定作用，主要用于治療以興奮癥為主的精神病如精神分裂癥和狂躁癥，亦用于鎮(zhèn)吐、強化麻醉及人工冬眠等。副作用較大（四）代謝1、硫原子氧化為亞砜2、苯核羥基化3、N-去甲基和側(cè)鏈的氧化51第51頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月52第52頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月53第53頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月代謝（總結(jié)）1、5位S氧化與再氧化2、10位N脫側(cè)鏈3、3位氧化羥基化甲氧基化磺化4、側(cè)鏈N脫甲基（1個，兩個）5、側(cè)鏈N羥基化6、側(cè)鏈脫N氧化成酸54第54頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）制備55第55頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月2、氮原子(10位)與側(cè)鏈堿性氨基之間的碳鏈以相隔三個碳原子為宜3、側(cè)鏈末端的堿氨基可以是叔胺、二甲氨基，側(cè)鏈上的氮也可以哌啶基或哌嗪環(huán)取代，再引入羥乙基保證合適的油水分配系數(shù)（六）構(gòu)效關(guān)系與結(jié)構(gòu)改造1、2位取代以電負(fù)性越強越好。其中CF3>C1>COCH3>H56第56頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月4、側(cè)鏈上含有伯醇基的酯類的吩噻嗪藥物藥效維持時間延長（如氟奮乃靜庚酸酯）奮乃靜氟奮乃靜57第57頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月5、乙撐基置換5位硫原子，得一類新的抗精神失常藥（丙咪嗪）58第58頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月二、硫雜蒽類（噻噸類）氯普噻噸（泰爾登,Chlorpothixene）通過雙鍵與側(cè)鏈相連N10更改為碳原子(cis-)的活性為(trans-)的7倍59第59頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月三、二苯氮卓類氯氮平（clozapine）和奧氮平（olanzapine）1966，廣譜60第60頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月氯氮平本品系二苯二氮雜卓類抗精神病藥。對腦內(nèi)5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺（DA1）受體的阻滯作用較強，對多巴胺（DA4）受體的也有阻滯作用，對多巴胺（DA2）受體的阻滯作用較弱，此外還有抗膽堿（M1），抗組胺（H1）及抗?-腎上腺素受體作用，極少見錐體外系反應(yīng)，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，具有強大鎮(zhèn)靜催眠作用。

本品不僅對精神病陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定效果。適用于急性與慢性精神分裂癥的各個亞型，對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀（如：抑郁、負(fù)罪感、焦慮）。對一些用傳統(tǒng)抗精神病藥治療無效或療效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治療躁狂癥或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺妄想。因?qū)е铝＜?xì)胞減少癥，一般不宜作為首選藥。第61頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）氯氮平的代謝哌嗪環(huán)的N氧化氯取代基羥基化氯取代基硫醚化哌嗪環(huán)的N脫甲基毒性62第62頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月噻唑——近年上市的新藥63第63頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月藥理：奧氮平是一種抗精神病藥，對多種受體系統(tǒng)具有藥理作用。動物試驗表明，奧氮平對5-HT、多巴胺D、α-腎上腺素、組胺H等多種受體有親和力。動物行為研究表明，奧氮平具有5-HT、多巴胺和膽堿能拮抗作用，與其受體結(jié)合情況相符。奧氮平的體外和體內(nèi)5-HT2受體親和力大于其與多巴胺D2受體的親和力。電生理研究表明，奧氮平選擇性地減少間腦邊緣系統(tǒng)（A10）多巴胺能神經(jīng)元的放電，而對紋狀體（A9）的運動功能通路影響很小。奧氮平在低于產(chǎn)生僵住反應(yīng)的劑量水平時能減少條件性回避反應(yīng)。與其它抗精神病藥不同，奧氮平在抗焦慮測試中能增加反應(yīng)。對照臨床試驗結(jié)果表明，奧氮平能顯著改善陰性及陽性癥狀。

適用于精神分裂癥和其它有嚴(yán)重陽性癥狀（例如：妄想、幻覺、思維障礙、敵意和猜疑）和/或陰性癥狀（例如：情感淡漠、情感和社會活動退縮、言語貧乏）的精神病的急性期和維持治療。奧氮平亦可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病常見的繼發(fā)性情感癥狀，對于取得初步療效、需要繼續(xù)治療的患者，奧氮平可有效維持其臨床癥狀的緩解。

64第64頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月四、丁酰苯類65第65頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（一）代謝酮基的還原反應(yīng)氧化性N-脫烷基66第66頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）制備67第67頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）構(gòu)效關(guān)系氟原子取代，作用最強酮基被其電子等排體取代，作用減弱三個碳原子最好氮原子對位應(yīng)有取代基六元環(huán)堿基活性最好68第68頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）結(jié)構(gòu)改造——多巴胺受體阻滯劑，也是鈣離子通道的拮抗劑，作用時間長而廣譜五氟利多（Penfluridol）1、二苯丁基哌啶類69第69頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月2、苯酰胺類藥物舒必利(sulpiride)四氫吡咯，吡咯烷（pyrrolidine）70第70頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月抗精神病藥的作用機(jī)理目前認(rèn)為，抗精神病藥物主要通過阻斷腦內(nèi)多巴胺和5-羥色胺受體而具有抗精神病作用，同時還對腦內(nèi)多種受體具有阻斷作用而產(chǎn)生種種副作用。傳統(tǒng)抗精神病藥主要有4種受體阻斷作用，如D2、α1、M1和H1受體。新型的非典型抗精神病藥以5-HT2/D2受體的阻斷作用為標(biāo)志，一部分藥物為多受體阻斷作用如氯氮平、奧氮平、喹硫平，而利培酮受體阻斷作用相對簡單?？咕癫∷幬锏氖荏w阻斷作用特點分述如下。

多巴胺受體阻斷作用：主要是阻斷D2受體。腦內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)有4條投射道路。中腦邊緣和中腦皮質(zhì)通路與抗精神病作用有關(guān)；黑質(zhì)紋狀體通路與錐體外系副作用有關(guān)；下丘腦至垂體的結(jié)節(jié)漏斗通路與催乳素水平升高導(dǎo)致的副作用有關(guān)。71第71頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月5-羥色胺受體阻斷作用：主要是阻斷5-HT2A受體.5-HT阻斷劑具有潛在的抗精神病作用，5-HT2/D2受體阻斷比值高者，錐體外系癥狀發(fā)生率低并能改善陰性癥狀。

腎上腺素能受體阻斷作用：主要是阻斷α1受體。可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用以及體位性低血壓、心動過速、性功能減退、射精延遲等副作用。

膽堿能和阻胺受體阻斷作用：主要是阻斷M1受體，可產(chǎn)生多種抗膽堿能副作用，如口干、便秘、排尿困難、視物模糊、記憶障礙等。組胺受體則主要是阻斷H1受體，可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用和體重增加的副作用。

抗精神病藥物的藥理作用廣泛，除了上述與受體阻斷有關(guān)的作用外，還具有加強其他中樞抑制劑的效應(yīng)、鎮(zhèn)吐、降低體溫、誘發(fā)癲卓以及對心臟和血液系統(tǒng)的影響等作用。72第72頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月抑郁癥是一種常見疾病，每十位男性中就有一位可能患有抑郁；而女性則每五位中就有一位患有抑郁。抑郁癥嚴(yán)重困擾患者的生活和工作，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)，約15％的抑郁癥患者死于自殺。美國每年因抑郁癥造成的經(jīng)濟(jì)損失達(dá)到437億美元。世界衛(wèi)生組織、世界銀行和哈佛大學(xué)的一項聯(lián)合研究表明，抑郁癥已經(jīng)成為中國疾病負(fù)擔(dān)的第二大病病。但是由于認(rèn)識不足，絕大部分的抑郁癥患者沒有得到正確的診斷治療。

73第73頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月抑郁癥,是當(dāng)前最常見的心理障礙。全世界有1.2億人蒙受抑郁癥的折磨,中國有超過2600萬人罹患此癥。抑郁癥就像一種瘟疫,大肆蔓延,卻又無聲無息。抑郁癥患者常有痛苦的內(nèi)心體驗,是“世界上最消極悲傷的人”,自殺率高達(dá)12%-14%,所以稱“隱性殺手”,也有人稱“第一號殺手”。2008年9月8日,韓國演員安在煥自殺,不過一個月,韓國具有“國民女星”地位的崔真實自殺的消息再次帶給人們極大震撼。從演員李恩珠開始,到演員鄭多彬、歌手U-Nee以及10月4日自殺的變性藝人張彩苑,6日自殺的金智厚,就像傳染病一樣,一個接著一個明星自殺事件在韓國近期接連不斷發(fā)生。追究起來,抑郁發(fā)作是這些影視明星背后的隱形殺手。74第74頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月目前研究已經(jīng)證實，抑郁和大腦神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺的缺乏有直接關(guān)系，所以抑郁并不可怕，只要你接受及時、正確的藥物治療，提高腦部五羥色胺的濃度，同時配合心理治療，您就會很快康復(fù)，重新以泡滿的精神、自信樂觀的形象迎接人生的各種挑戰(zhàn)。75第75頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)抗抑郁藥(antidepressantdrugs)抑郁癥：三類第一類為“繼發(fā)性”，又稱做“反應(yīng)性”的抑郁癥，多在意外刺激后，或不堪長期沉重負(fù)擔(dān)后發(fā)??；第二類為“內(nèi)源性”，主要受遺傳因的影響第三類為雙相性76第76頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月去甲基腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）其他類抗抑郁藥的作用機(jī)理：77第77頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月一、去甲腎上腺素重攝取抑制劑丙咪嗪、阿米替林和多塞平等（一）丙咪嗪（Imipramine）N,N-二甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-丙胺顯效慢，大多數(shù)患者使用一周后才可觀察到療效78第78頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月1、降解（2）七環(huán)變六元環(huán)（氧化）（1）N-脫甲基或脫側(cè)鏈去甲咪嗪（地昔帕明）有明顯抗抑郁作用79第79頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月2、代謝Desipramine80第80頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月3、制備81第81頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月二、5-HT重攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺82第82頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

(Analgesics)鎮(zhèn)痛藥是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性減輕痛覺而不影響其他感覺的藥物，其中主要是一些阿片樣鎮(zhèn)痛劑。阿片又稱鴉片，是罌粟未熟的蒴果被劃破后流出的白色漿汁干燥后形成的棕黑色膏狀物。阿片具有鎮(zhèn)痛效果，民間將其入藥，對于治療牙痛等有奇效。1805年，德國藥師Serttimer從阿片中分離出了其主要活性成分嗎啡，有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果。但同時也具有很強的成癮性及呼吸抑制、血壓降低、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等副作用。疼痛是人類的一個基本感覺，任何疾病或機(jī)能失調(diào)，特別是機(jī)體損傷，都可能使人產(chǎn)生疼痛的感覺。雖然非甾體類的抗炎藥也有鎮(zhèn)痛的效果，但相對較弱，對于手術(shù)后等的劇烈銳痛效果不明顯。因此，長期以來阿片類鎮(zhèn)痛藥的研究也一直沒有停止。隨著藥理學(xué)，生物學(xué)等的發(fā)展，從隨機(jī)的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾到根據(jù)受體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行擬肽分子設(shè)計，研究手段不斷發(fā)展，形成了一個完整的鎮(zhèn)痛藥研究發(fā)展史。83第83頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月分類解熱鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥嗎啡及其類似物半合成代用品全合成代用品內(nèi)源性多肽類84第84頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月一.嗎啡及其衍生物（一）代表物：嗎啡，可待因，蒂巴因（二）缺點：成癮性，抑制呼吸中樞，全合成困難（三）鹽酸嗎啡17-甲基-3-羥基-4，5α-環(huán)氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物NCH3OOHOHHABCDE1234567891011121314151617...·HCl·3H2O85第85頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月NCH3OOHOHHABCDE1234567891011121314151617...·HCl·3H2O1、結(jié)構(gòu)特點（1）是由A、B、C、D和E5個環(huán)稠合組成的部分氫化菲的衍生物（3）環(huán)D為椅式構(gòu)象，環(huán)C呈半船式構(gòu)象。（2）左旋嗎啡的構(gòu)象成三維的“T”形，環(huán)A，B和E構(gòu)成“T”形的垂直部分，環(huán)C、D為其水平部分。86第86頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）B／C環(huán)呈順式，C／D環(huán)呈反式，C／E環(huán)呈順式。（4）分子中含有5個手性中心(5R、6S、9R、13S、14R)（6）嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)中A含有N-甲基哌啶環(huán)B含有酚羥基C含有甲氧基D含有環(huán)氧基E含有一個苯環(huán)NCH3OOHOHHABCDE1234567891011121314151617...·HCl·3H2O87第87頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月2、性質(zhì)（1）有酚羥基，又有叔氨基，為兩性藥物（2）水溶液易氧化生成雙嗎啡88第88頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月89第89頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）酸重排生成阿撲嗎啡多巴胺受體激動劑，可興奮中樞的嘔吐中樞，作為催吐劑90第90頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）呈色反應(yīng)

鹽酸嗎啡溶液可與三氯化鐵，甲醛-硫酸顯色（5）對嗎啡要進(jìn)行雜質(zhì)的限量檢查可待因，蒂巴因，罌粟酸，偽嗎啡和N-氧化嗎啡91第91頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月3、代謝N-去甲基化3-甲氧基化N-去甲基化與葡萄糖醛酸結(jié)合92第92頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月二、半合成類-嗎啡及其結(jié)構(gòu)改造嗎啡分子中可被修飾的部位:3，6位醇羥基，7、8位間的雙鍵，17位N的取代基。（一）3，6，17位的結(jié)構(gòu)改造93第93頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡，易成癮，稱為“毒品之王”94第94頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月主要用于阿片受體激動藥急性中毒的解救。適用于嗎啡、哌替啶等鎮(zhèn)痛藥逾量中毒。用于復(fù)合全麻結(jié)束時拮抗阿片受體激動藥的殘余作用，以恢復(fù)自主呼吸。可激發(fā)戒斷癥狀，用于對嗎啡類藥是否成癮的診斷。

95第95頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月——阿片受體專一性拮抗劑96第96頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月【藥理毒理】本品為純粹的阿片受體拮抗藥，本身無內(nèi)在活性。但能競爭性拮抗各類阿片受體，對μ受體有很強的親和力。納洛酮生效迅速，拮抗作用強。納洛酮同時逆轉(zhuǎn)阿片激動劑所有作用，包括鎮(zhèn)痛。另外其還具有與拮抗阿片受體不相關(guān)的回蘇作用?？裳杆倌孓D(zhuǎn)阿片鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸抑制，可引起高度興奮，使心血管功能亢進(jìn)。本品尚有抗休克作用。不產(chǎn)生嗎啡樣的依賴性、戒斷癥狀和呼吸抑制。【適應(yīng)癥】本品是目前臨床應(yīng)用最廣的阿片受體拮抗藥。主要用于：1．解救麻醉性鎮(zhèn)痛藥急性中毒，拮抗這類藥的呼吸抑制，并使病人蘇醒。2．拮抗麻醉性鎮(zhèn)痛藥的殘余作用。新生兒受其母體中麻醉性鎮(zhèn)痛藥影響而致呼吸抑制，可用本品拮抗。3．解救急性乙醇中毒：靜注納洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒。4．對疑為麻醉性鎮(zhèn)痛藥成癮者，靜注0.2～0.4mg可激發(fā)戒斷癥狀，有診斷價值。5．促醒作用，可能通過膽堿能作用而激活生理性覺醒系統(tǒng)使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。97第97頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）C環(huán)的改造——增強活性鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的3-5倍鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡10倍，但成癮性更高1、將7、8位間雙鍵氫化還原，6位羥基氧化成酮98第98頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月99第99頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月2、6位和14位以乙烯基或乙撐基連接（又增加了一個環(huán)）用作研究阿片受體的工具藥物鎮(zhèn)痛作用強于埃托啡100第100頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月三、受體與藥物μ-(mu-),κ-(kappa-)，δ-(delta-)，σ四種亞型嗎啡是前三種受體的激動劑1、κ受體激動劑——鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜，副作用較輕2、μ-δ激動劑——鎮(zhèn)痛活性最強，成癮性最強，副作用很多μ1：純鎮(zhèn)靜作用的受體μ2：與副作用有關(guān)（一）受體3，δ受體成癮性小，鎮(zhèn)痛作用也不明顯101第101頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）嗎啡鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)效關(guān)系NR2OOROR1H136781795111213141516ABCDE基本的結(jié)構(gòu)酚羥基為活性必需，醚化，?；够钚耘c成癮性都下降雙鍵打開，活性與成癮性都增加6位羥基的任何變化，活性與成癮性都增加N是鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，從激動轉(zhuǎn)為拮抗102第102頁，課件共117頁，創(chuàng)作于2023年2月三