藥物化學人衛(wèi)版教學課件2

一

概述二吩噻嗪類及其衍生物三丁酰苯類第三節(jié)抗精神病藥物

（antipsychotics）一、概述1、精神失常：由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病。主要包括：精神分裂癥躁狂癥、抑郁癥焦慮癥2、病因：精神分裂癥：可能與患者腦內(nèi)多巴胺（DA）有關(guān)。抑郁癥：可能與患者腦內(nèi)去甲腎上腺素和5-羥色胺降低有關(guān)。3、抗精神失常藥物

4、作用機制

目前一般認為精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（DA）過多有關(guān)。該類藥物能阻斷（拮抗）中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA的功能，從而發(fā)揮其抗精神病作用。同時，因?qū)χ心X邊緣系統(tǒng)和大腦紋狀體區(qū)域的作用缺乏選擇性，導致了錐體外系的副反應。二、吩噻嗪類及其衍生物（zphenothiazines）1、藥物發(fā)展

1930s:發(fā)現(xiàn)吩噻嗪衍生物異丙嗪（promethazine非那根），它具有抗組織胺作用。同時也發(fā)現(xiàn)具有一定的鎮(zhèn)靜作用。

氯丙嗪和異丙嗪及哌替啶（度冷?。┘釉谝黄鹱鳛槿斯ざ呋旌弦?。用藥后，病人變得安靜、思睡，對手術(shù)的焦慮和緊張減輕，但意識不喪失，因而推薦這一效應可作為精神病治療之用。1952年，單獨用氯丙嗪對精神病人進行研究，先用于躁狂病人獲得成功發(fā)現(xiàn)治療適應癥擴大到嚴重精神障礙，特別是精神分裂癥，并發(fā)現(xiàn)不斷對新病人，而且對許多病程長，住院多年，預后較差的慢性病人也有明顯的療效。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)開辟了精神病化學治療的新領(lǐng)域。掀開了精神病治療史上的新篇章，也為精神病藥理學發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。2、結(jié)構(gòu)特征及結(jié)構(gòu)改造為兩個苯環(huán)聯(lián)結(jié)一個含硫和氮原子的主環(huán)的三環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物結(jié)構(gòu)改造的部位集中在三環(huán)的取代基對10位N上側(cè)鏈上堿性基團的變換，及三環(huán)的生物電子等排體等三方面吩噻嗪環(huán)上取代基的位置和性質(zhì)與抗精神病作用的活性及強度都有密切關(guān)系。（1）吩噻嗪環(huán)上C2取代基改變

2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸電子取代，可以得到抗精神失常作用更強的藥物。

2位引入取代基的吸電子能力越強，作用越強?？咕癫〉淖饔脧姸扰c2位取代基的吸電子性能成正比，2位取代基對活性大小的影響是：-CF3>-Cl>-CO-CH3>-H>-OH當2位引入S的取代基時，鎮(zhèn)靜作用增強，且錐外體系副作用（Extrapyramidalsideeffects,EPS）減輕。

硫利達嗪（Thioridazine），錐體外系副作用很弱，主要用于治療精神分裂癥，此外，還具有較強的降血壓作用。硫乙拉嗪（Thiethylperazene），用于治療全身麻醉或眩暈所致的惡心和嘔吐哌泊噻嗪（Pipotiazene）哌泊噻嗪常用其棕櫚酸酯，到體內(nèi)分解釋放出哌泊噻嗪產(chǎn)生作用，所以作用時間長，一般4周注射一次，對慢性精神病有明顯的改善作用。（2）10位側(cè)鏈的二甲胺基的改變本類藥物抗精神病藥的基本結(jié)構(gòu)特征：----10位N原子與側(cè)鏈堿性氨基間相隔3個直鏈碳原子時作用最強

側(cè)鏈：直鏈、支鏈、或成為雜環(huán)的一部分

堿性氨基部分：除二甲胺基外，可以是氮雜環(huán)，eg，哌嗪、哌啶，以上看出，該類藥物的發(fā)現(xiàn)是從抗組織胺藥物的副作用開始的。即：一類藥物的副作用可以導致另一類新藥的產(chǎn)生，這也是尋找新藥的途徑。（3）長效制劑：

前藥(prodrug)是指一類經(jīng)過化學結(jié)構(gòu)修飾后，在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物，原來的藥物為母體藥物（parentdrug）,修飾后得到的化合物為前體藥物。

（4）母核的改變---硫雜恩類

吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其電子等排體來取代，eg，N10變換為C，并以雙鍵與側(cè)鏈相連形成硫雜蒽類氯普噻噸為治療抑郁癥的藥物，氟哌噻噸有很好的抗精神病作用。bioisostere定義：具有相似的物理和化學性質(zhì)（體積、電負性、脂水分配系數(shù)、立體化學等）的基團或分子，會產(chǎn)生大致相似的或相關(guān)或者拮抗生物活性。因此，當分子或基團的外電子層相似，或電子密度由相似分布，而且分子的形狀或大小相似時，都可認為是生物電子等排體，或稱作為非經(jīng)典的電子等排體(nonclassicalisosters)。3、吩噻嗪類藥物的體內(nèi)代謝及穩(wěn)定性（一般性質(zhì)）----主要代謝有硫原子氧化該類藥物具有吩噻嗪母核，環(huán)中的S和N都是很好的電子給予體，所以特別容易氧化。----N-10或側(cè)鏈N的脫烷基反應

----苯環(huán)羥基化，其穩(wěn)定性受溫度，PH，是否有氧、光等影響,使用時，加一些抗氧化劑，eg，Vc，氫醌等，阻止氧化變成紅棕色。有一些病人在日光強烈照射下會發(fā)生嚴重的光化毒反應。皮膚會產(chǎn)生紅疹，稱為光毒化過敏反應。這是氯丙嗪及其他吩噻嗪藥物的毒副作用之一。服用氯丙嗪后應盡量減少戶外活動，避免日光照射。4、吩噻嗪類藥物與受體作用方式

吩噻嗪類藥物作用于多巴胺受體，被認為藥物與受體間的作用為三點相互學說，即藥物與受體之間的相互作用有A、B、C三個部分：A區(qū)：立體專屬性最小，但要求分子側(cè)鏈中的堿性基團必須與受體一較窄的凹槽相適應。B區(qū)：立體專屬性最高，N10位側(cè)鏈部分。即主要表現(xiàn)必須由三個成直鏈的碳原子組成。

C區(qū)：噻嗪環(huán)部分，是與受體表明作用的重要部分。吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個平坦的苯環(huán)幾乎互相垂直。5、構(gòu)效關(guān)系

吩噻嗪環(huán)上2位取代引起分子不對稱性，導致10位側(cè)鏈傾向于2位取代的苯環(huán)一側(cè)，這是該類藥物產(chǎn)生活性的重要結(jié)構(gòu)特征。（1）吩噻嗪環(huán)具有高度立體專屬性（受體要求），作用于多巴胺受體（2）N10位上側(cè)鏈以3個碳最為合適，若側(cè)鏈上第二碳原子上有支鏈，生理活性會有差異，取代后的化合物產(chǎn)生的光學異構(gòu)體不同，活性左旋>右旋，而且該碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)是必需的，若受空間位阻，活性降低。（3）2一位取代是唯一能增強活性的位置。X-取代基的性質(zhì)決定了環(huán)系的電子密度，亦涉及到N和S原子周圍的電子密度，化合物的活性與X取代基吸電子能力成正比。優(yōu)勢構(gòu)象（preferentilconformation）：在有機化合物中分子中，碳-碳單鍵的自由旋轉(zhuǎn)，引起結(jié)合在碳原子上的原子或原子團的相對位置發(fā)生改變，產(chǎn)生若干種不同的空間排布方式，稱為該分子的構(gòu)象。其中，能量最低的構(gòu)象最穩(wěn)定，稱為優(yōu)勢構(gòu)象。藥效構(gòu)象(pharmacophoricconformation)：藥物與受體作用時所采取的實際構(gòu)象為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象不一定是藥物的優(yōu)勢構(gòu)象。研究表明：在氯丙嗪的優(yōu)勢構(gòu)象順式構(gòu)象中，側(cè)鏈傾斜與于有氯取代的苯環(huán)方向，這種優(yōu)勢構(gòu)象可與多巴胺的優(yōu)勢構(gòu)象部分重疊。有利于藥物與多巴胺受體結(jié)合。氯丙嗪的吩噻嗪環(huán)上的2位氯原子引起分子的不對稱性，優(yōu)勢構(gòu)象中側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯環(huán)是藥物分子抗精神病作用的重要結(jié)構(gòu)特征，失去氯原子則無抗精神病的作用。

氯丙嗪與多巴胺的構(gòu)象

這也是吩噻嗪類藥物2位有取代基時活性強的原因。5、典型藥物（1）鹽酸氯丙嗪（冬眠靈，氯普嗎嗪）結(jié)構(gòu)：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸結(jié)構(gòu)特點：分子中2-位的Cl原子的作用：引起分子不對稱---抗精神病作用藥物的重要結(jié)構(gòu)特征，側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子則無抗精神病作用。理化性質(zhì)：①、還原性含有噻嗪母核，易被氧化易氧化，在空氣中，日光中放置漸漸變；水溶液（注射液）在日光下作用引起變質(zhì)，pH值下降。在生成中加抗氧化劑保存。②、鑒別反應硝酸能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色，這是吩噻嗪類化合物的共有反應，現(xiàn)用于鑒別。加FeCl3——穩(wěn)定紅色。與苦味酸成結(jié)晶鹽，mp175～179。③、代謝過程：④、臨床應用：本品具有多方面的藥理作用，安定作用較強；（作用多，選擇性差）臨床上用于治療精神分裂癥和狂躁癥，亦用于鎮(zhèn)吐，強化麻醉人工冬眠。⑤、副作用：主要是帕金森綜合癥，不能靜坐，或者運動障礙。錐體外系副作用，變顫、僵硬、口干、便秘、心悸、過敏反應。（2）奮乃靜結(jié)構(gòu)：中樞抑制藥，具有安定作用，治療慢性精神分裂癥，狂躁癥，焦慮癥及精神失常，亦有鎮(zhèn)吐作用，用于惡心，嘔吐治療。（3）、氯普噻噸（泰爾登）結(jié)構(gòu)：與氯丙嗪相似，臨床上治療伴隨有抑郁癥和焦慮的精神分裂癥、更年期抑郁癥、焦慮性神經(jīng)官能癥。毒性比氯丙嗪小。二、丁酰苯類（Butyrophenones）1、發(fā)展及結(jié)構(gòu)特征

哌替啶結(jié)構(gòu)上N上的甲基用丙?；〈鷷r，鎮(zhèn)痛作用下降。用苯甲酰乙基取代后，不僅具有一定的鎮(zhèn)痛作用，而且有很強的抗精神失常作用。以苯甲酰乙基換成苯甲酰丙基，可使嗎啡樣作用消失，從而得到有較強抗精神失常作用的丁酰苯類。例如，氟哌啶醇

臨床常用該類藥物3、結(jié)構(gòu)改造二苯丁基哌啶類在改造丁酰苯類結(jié)構(gòu)中，用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的酮基，發(fā)現(xiàn)將丁酰苯中-CO-改為發(fā)現(xiàn)了二苯丁基哌啶類藥物，得到的長效的二苯丁哌啶衍生物。4、構(gòu)效關(guān)系

丁酰苯類與吩噻嗪類的基本結(jié)構(gòu)差別，但其側(cè)鏈部仍有某些相似之處，eg通式

側(cè)鏈的第四個碳原子上連有一個第三胺，這是抗精神病作用的基本結(jié)構(gòu)。5、典型藥物氟哌啶醇結(jié)構(gòu)氟哌啶醇是此類藥物中最早應用臨床的抗精神失常藥。由于療效確切，價格低廉，從1958年發(fā)現(xiàn)后的半個世紀以來在全球得到廣泛的臨床應用，迄今為處方量最大的抗精神病藥之一。----作用機制是通過阻斷腦內(nèi)多巴胺受體而發(fā)揮作用的。----特點是作用持久而強。

----用于急慢性精神分裂癥，劑量小，作用快，控制精神興奮，消除幻覺、妄想等療效較好。對止吐也有效。----錐體外系副作用高達80%，而且有致畸作用。本品的半衰期是21小時。非經(jīng)典（非典型）抗精神病藥非經(jīng)典抗精神病藥，其藥理性質(zhì)和臨床特點都與經(jīng)典抗精神病藥存在顯著差異。而幾無錐體外系（EPS）癥狀不良反應，從而建立了非經(jīng)典抗精神病藥的新概念。非經(jīng)典抗精神病藥最顯著的進步體現(xiàn)在：----安全方面：EPS不良反應的發(fā)生率都低于經(jīng)典抗精神病藥。----有效性方面：非經(jīng)典抗精神病藥對陰性癥狀和認知障礙的療效優(yōu)于經(jīng)典抗精神病藥。尤其氯氮平對某些難治性患者有效。結(jié)構(gòu)特點：是一類結(jié)構(gòu)多樣化的化合物，其不良反應也呈現(xiàn)不同的特點。不良反應：代謝性，如糖代謝紊亂、脂質(zhì)代謝紊亂和增重氯氮平（Clozapine）：

結(jié)構(gòu)：對吩噻嗪類的噻嗪環(huán)進行結(jié)構(gòu)改造，將6元環(huán)擴為二氮卓環(huán)得到于1966年開始在臨床上使用，為廣譜的抗精神病藥。----發(fā)現(xiàn)其有嚴重的致粒細胞減少的副作用，受到美國FDA的嚴格限制。----后來發(fā)現(xiàn)該藥的錐體外系副作用小，1990年又重新批準使用。

但只能作為二線藥物用。結(jié)構(gòu)特點：

屬于二苯駢二氮卓類。因為哌嗪的緣故，三個環(huán)的母核不在同一平面。使哌嗪自由旋轉(zhuǎn)受阻。作用特點：----親脂性強，可通過血腦屏障。廣譜抗精神病藥，作用強。

----臨床上用于治療多種類型精神分裂癥。尤其是適用用于難治療的的精神分裂癥。

----錐體外系反應輕，且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運動障礙是其優(yōu)點。對其他藥物治療無效的病人也可能有效。作用靶點：可以增高多巴胺的更新率，不完全是多巴胺受體的抑制劑。對多巴胺受體作用較弱。其機制可能是對多巴胺和5-HT受體具有雙向調(diào)節(jié)作用。治療毒性：有嚴重的副作用，主要粒細胞減少癥，長期用藥會有成癮性構(gòu)效關(guān)系：

一單胺氧化酶抑制劑二5-羥色胺重攝取抑制劑三去甲腎上腺素重攝取抑制劑第四節(jié)抗抑郁藥物

（antidepressants）抑郁癥是是精神病的一種，表現(xiàn)為情緒異常低落，常與強烈的自殺傾向。目前發(fā)病率約為5%以上。抑郁癥是一種情感病態(tài)變化的精神病，是一類嚴重損害人類身心健康的最常見的精神疾病，主要表現(xiàn)為----情緒異常低落，寡言少語，興趣的喪失、思維遲鈍和意志行為的減少。嚴重者伴有自殺意念和行為；

----狂躁不安，情緒高漲，活動異常增多。部分抑郁癥患者可出現(xiàn)幻覺和妄想。有自殺行為者中約有70%為抑郁癥患者。目前患抑郁癥的病人越來越多，發(fā)病率至少超過5%。抑郁癥的機制：出現(xiàn)可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)。遞質(zhì)為去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）。

抗抑郁藥：可通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)NE的含量以及提高5-HT的含量，達到治療效果。按機制分類：單環(huán)氧化酶抑制劑（MAOIS）嗎氯貝胺

去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類）丙咪嗪選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑（SSRIS）氟西汀一、單環(huán)氧化酶抑制劑（MAOIS）單胺氧化酶（MAO）----一種催化體內(nèi)單胺類遞質(zhì)代謝失活的酶。單胺氧化酶抑制劑----可以通過抑制去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺等單胺類遞質(zhì)的代謝失活，而減少腦內(nèi)5-HT和NA的氧化脫胺代謝，使腦內(nèi)受體部位神經(jīng)遞質(zhì)5-HT或NA的濃度增加，利于突觸的神經(jīng)傳遞而達到抗抑郁的目的。用于臨床上的這類藥物中的第一個是嗎氯貝胺（Moclobemide）1990年首先在瑞典上市，是特異性單胺氧化酶A的可逆性抑制劑，臨床用于治療精神抑郁癥。二、5-羥色胺重攝取抑制劑（Serotonin–reuptakeInhibitors）

也稱為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptakeinhibitor,SSRI），為第二代抗抑郁藥，是目前最重要的一類抗抑郁藥。作用機制：

都是5-羥色胺再攝取的強效抑制劑，而對其他作用位點（如神經(jīng)遞質(zhì)受體和快速鈉通道）作用微弱。作用特點：----對輕中度抑郁癥，與三環(huán)具有大致相當?shù)寞熜А?---但無論短期還是長期使用，其安全性均高于三環(huán)類。這類藥物的化學結(jié)構(gòu)相差較大，但都是具有相似的作用機理，在抗抑郁抗焦慮療效和耐受性方面基本相似。它們的差異體現(xiàn)在藥代動力學。目前臨床常用的：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾西酞普蘭、和氟伏沙明典型藥物鹽酸氟西?。‵luoxetineHydrochloride）結(jié)構(gòu)：

商品名：百解憂

是第一個上市SSRI，1988年率先在美國上市，是目前世界上處方量最大的抗抑郁藥。立體結(jié)構(gòu)與代謝分子中含有手性碳原子。臨床上使用的是外消旋體，其中，S體活性較強。本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除。體內(nèi)S體的代謝消除較慢。作用與機制----提高病人5-羥色胺（或血清素）在突觸間隙重的濃度，從而改善病人的情緒；----選擇性的5-羥色胺重攝取抑制劑；----而對其他再攝取部位和神經(jīng)遞質(zhì)受體親和力低，因此氟西汀與三環(huán)類抗抑郁藥相比副作用較少，具有更高的安全性；----它對于運動和認知功能的損害很小，對于大多數(shù)抑郁癥患者來說，在每日20mg的推薦劑量下，不良反應率較低。三、去甲腎上腺素重攝取抑制劑（三環(huán)類）

三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclicantidepressants,TCA）是最經(jīng)典的抗抑郁藥，其中丙咪嗪最早應用于臨床。

作用機制：

腦內(nèi)去甲腎上腺素功能亢進可表現(xiàn)為狂躁，而功能低下則表現(xiàn)為抑郁。神經(jīng)突觸對去甲腎上腺素的重攝入，可降低腦內(nèi)去甲腎上腺素的含量，因此去甲腎上腺素重攝入是重要的抗抑郁藥。

它們都是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，包括阿米替林、氯米帕明、度硫平、昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林。不良反應：

治療指數(shù)窄小，在治療劑量的2～6倍即可產(chǎn)生嚴重毒性。其中最危險的是心臟毒性。----三環(huán)類過量具有致死的危險性。----用于具有自殺傾向的患者時尤其需要加強監(jiān)護。對組織胺H1受體的阻斷可導致抗組胺能副作用：----鎮(zhèn)靜、瞌睡、增重和低血壓。

抗膽堿能副作用：----口干、視力模糊、便秘、尿潴留、記憶損害和竇性心動過速。對于α1受體的阻斷可引起抗腎上腺素能副作用：----體位性低血壓、頭暈和反射性心動過速。

典型藥物鹽酸丙咪嗪（ImipramineHydrochloride）結(jié)構(gòu)與命名：理化性質(zhì)：穩(wěn)定性，本品固體和水溶液在通常情況下是穩(wěn)定的。在穩(wěn)定性的加速試驗中發(fā)生降解。降解的方式與其他類似的二苯氮雜卓化合物相似。代謝途徑：在肝臟中代謝，生成活性代謝物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪（地昔帕明，Desipramine）均可以進入血腦屏障。所以，丙咪嗪的作用實際上是丙咪嗪和去甲丙咪嗪的共同作用。兩者經(jīng)過2-羥化失活，大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)尿排出體外。

藥理作用：本品用于內(nèi)源性抑郁癥，反應性抑郁癥，更年期抑郁癥。也用于小兒遺尿。

一

概述二嗎啡及其衍生物三全合成鎮(zhèn)痛藥四構(gòu)效關(guān)系第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥

（analgesics）一、概述疼痛：是一種不愉快的直覺和情緒，是許多并不多癥狀，兼有心理和生理的因素。----作用于身體的傷害性刺激在腦內(nèi)的反映；----保護性警覺機能；----許多疾病的常見癥狀,劇烈疼痛使病人感覺痛苦。疼痛會引起生理功能紊亂甚至休克等嚴重的癥狀，而危機生命。鎮(zhèn)痛藥：是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性能減輕疼痛和解除對疼痛所產(chǎn)生的不愉快情緒。這里所述鎮(zhèn)痛藥是一類主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥，選擇性抑制疼制，同時不影響感覺的藥物。又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥。有別于既能解熱又能鎮(zhèn)痛的抑制前列腺素生物合成的解熱鎮(zhèn)痛藥。鎮(zhèn)痛機理不同。麻醉性鎮(zhèn)痛藥物（Narcoticanalgesecs）:該類藥物稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥物是因為以前用在輔助麻醉作用；還因為有麻醉作用及成癮性。臨床應用:一般用于嚴重創(chuàng)傷或燒傷等銳痛，緩解創(chuàng)傷、燒傷或癌癥等病人的疼痛，以減輕癥狀。毒副作用:具有很強的成癮性、耐受性以及呼吸抑制、血壓降低、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難等副作用。毒品可刺激大腦皮質(zhì)產(chǎn)生欣快感及視覺、聽覺、觸覺登幻覺，用藥后極短時間可產(chǎn)生“毒癮”。大劑量使用可刺激脊髓，造成驚厥及至整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭。分類:1、植物藥（天然，或嗎啡類鎮(zhèn)痛藥）：包括中草藥中提取的有效成分。主要是生物堿，eg，嗎啡，延胡索乙素，其中嗎啡作用強。2、全合成鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛作用較小，但副作用小，其中有些也存在成癮等。eg,度冷丁。3、半合成鎮(zhèn)痛藥主要指阿片中提取的成分蒂巴因經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的衍生物，eg，高效μ激動劑，埃托啡二、嗎啡及其衍生物阿片（Opium），又稱鴉片，是罌粟科（papaveraccae）植物，罌粟的未成熟的果漿的漿汁，果實被劃破后流出的白色漿汁，干燥后呈棕黑色膏物，內(nèi)含生物堿、三萜類和甾類等多種復雜成分。僅生物堿具有生理活性，其中:----嗎啡含量最多（約9~17%，10%），----成分可待因（0.3%~4%，0.5%），----蒂巴因（0.1%~0.8%,0.2%）----罌粟堿（1.0%）和那可丁(6.0%)等。（一）嗎啡（夢神）1804年德國藥師Serturnet從鴉片中分離出其主要活性成分嗎啡純品1847年，確定分子式為1927年，Gulland和Robinson確證了其化學結(jié)構(gòu)1952年，Gatesh和Tschudi完成了全合成工作，開創(chuàng)了嗎啡類鎮(zhèn)痛藥研究的先河，為化學簡化、修飾嗎啡，合成鎮(zhèn)痛藥的開發(fā)打下了基礎(chǔ)。1968年，證明絕對構(gòu)型1970年代，揭示作用機制

1、結(jié)構(gòu)和命名：17-甲基-3-羥基-4，5α-環(huán)氧-7，8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物組成：

----嗎啡由A、B、C、D、E五個環(huán)稠合組成的部分氫化菲（phenanthrene）衍生物（具有菲環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿）的剛性分子；----整個分子呈T型（成兩個平面，既D環(huán)在其它環(huán)的上方）。光性活性：

分子中有五個手性中的，即5R、6S、9R、13S和14R理論上，個光學異構(gòu)體。但天然的產(chǎn)品是左旋體。幾何異構(gòu)：

C5、C6、C14上的氫均與C9、C13的乙胺鏈呈順式，所以，C5、C6的二個氫為順式排列。C4、C5的氧橋與C9、C13的乙胺鏈呈反式。環(huán)的并合：B/C順式C/D反式 C/E順式 E/D反式其鎮(zhèn)痛作用與分子構(gòu)型有密切關(guān)系，構(gòu)型改變，會導致鎮(zhèn)痛作用的降低，或消失，甚至產(chǎn)生不同的作用。2、理化性質(zhì)

含3個分子結(jié)晶水，為白色絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，合1個分子結(jié)晶水，為無色結(jié)晶，天然品是左旋體。主要是其結(jié)構(gòu)的官能團影響著嗎啡的主要性質(zhì)。（1）酸堿性：分子中含有酚-OH（A環(huán)）兩性化合物叔胺（D環(huán)）酸性：Ka=1.4×10-10pKa=9.9可與氫氧化鈉和氫氧化鈣成鹽溶解。但不能與氫氧化胺反應成鹽溶解。堿性：pKa（HA）=9.9pKa（HB+）=8.0能與酸生成穩(wěn)定的鹽eg：鹽酸鹽、硫酸鹽、和溴酸鹽。即可以溶于無機酸，又可溶于氫氧化鈉和氫氧化鈣，微溶于NH4OH，但因堿性稍強，所以能與酸生成穩(wěn)定的鹽，臨床上用其鹽酸鹽。（2）還原性（易氧化）：嗎啡及嗎啡鹽都易氧化。分子中酚-OH（A環(huán)），N-CH3（D環(huán)）易氧化，其結(jié)果：雙嗎啡（Dimorphine）或偽嗎啡（Pseudomorphine）和N-氧化嗎啡。

嗎啡鹽類的水溶液在酸性條件下穩(wěn)定，在中性或堿性下易被氧化。故配制嗎啡注射液時，應調(diào)整pH3-5，還可以充入氮氣、加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等抗氧化劑，使保持穩(wěn)定。

（3）不穩(wěn)定性（脫水及分子重排）：嗎啡在酸性溶液中加熱，可脫水進行分子重排，生成阿撲嗎啡（Apomorphine），阿撲嗎啡為多巴胺受體的激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐劑。阿撲嗎啡具有鄰苯二酚的結(jié)構(gòu)，極易被氧化，可用稀硝酸氧化成鄰苯二醌而顯紅色用作鑒別（4）鑒別反應：A：鐵氰化鉀+三氯化鐵作用

鐵氰化鉀可使嗎啡氧化成雙嗎啡，本身還原為亞鐵氰化鉀，再與三氯化鐵作用則生成；亞鐵氰化鉀（普魯士藍）而顯藍色?？纱驘o此反應。B：中性三氯化鐵試液鹽酸嗎啡的水溶液與中性三氯化鐵試液反應顯藍色；C：甲醛硫酸試液（嗎啡的特征反應）與甲醛硫酸反應顯藍紫色（Marquis）反應；D：與鉬酸硫酸試液（嗎啡的特征反應）與鉬酸硫酸試液反應呈紫色，繼變?yōu)樗{色，最后變?yōu)榫G色（Frohde反應）。（4）吸收與代謝：口服自胃腸道吸收，肝臟首過效應顯著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射。60～70%的嗎啡在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合，該結(jié)合物被認為是嗎啡產(chǎn)生活性的形式。1%的嗎啡脫甲基后成去甲基嗎啡，該化合物活性低，毒性大。20%胃游離型主要經(jīng)腎臟排出。（5）藥理作用：具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳，抑制呼吸，興奮平滑肌，對慢性鈍痛和急性銳性，絞痛均有效，臨床上用于抑制劇烈疼痛。

副作用：成癮性，抑制呼吸中樞，嘔吐，便秘。臨床上限制作用。作用機制：自七十年代初，證實腦中存在阿片受體以及各種鎮(zhèn)痛藥與受體親和力和鎮(zhèn)痛效力相關(guān)。阿片受體分為：μ、κ、δ和σ的四種亞型，不同受體興奮產(chǎn)生各自的生物效應。嗎啡是μ、κ、δ三種受體的激動劑。（二）結(jié)構(gòu)修飾及改造——嗎啡衍生物（同類藥物）（1）、3位酚-OH醚化（烴基化）R′=H狄奧寧（乙基嗎啡） R′=H波諾寧（芐基嗎啡）副作用及作用介于嗎啡與可待因之間可待因：體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為嗎啡20%，體外活性僅0.1%。（2）羥基（酚、醇）的?；セ┊擟-3，C-6二個羥基都被?；纬傻亩阴；铩Ｂ逡颍℉erein）鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強5-10倍，這是由于酯化后，親脂性增強，靜脈注射后更易透過血腦屏障到達中樞。作用更強，欣快感更快，成癮性更易，產(chǎn)生耐受性和身體的依賴性而被定為禁用的毒品。（3）雙氫化合物——C-7-C-8雙鍵還原，氫化飽和，6為羥基氧化C6-OH脫氫成酮C6-OH轉(zhuǎn)變?yōu)镃6-CO當14位引入羥基，即R=HR′=OH， 羥嗎啡酮鎮(zhèn)痛作用>10倍，成癮性更高。

R=CH3R′=OH，羥考酮鎮(zhèn)痛作用<嗎啡，衡可待因，用于鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳作用（4）N-取代基的改變N---取代基改變一般作用下降N---去甲基 活性下降 成癮性也小N---氧化物無鎮(zhèn)痛活性N---季胺鹽 無鎮(zhèn)痛活性----烴基取代時，苯乙基取代是個例外，鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的6倍。烯丙嗎啡（納諾啡）：是阿片受體的部分激動劑或部分拮抗劑。其中鎮(zhèn)痛作用極弱，有拮抗嗎啡的各種作用包括欣快感，中樞抑制及呼吸抑制，幾乎無成癮性。臨床上用于嗎啡的中毒解救藥。丙烯嗎啡的作用特點：

是可以拮抗嗎啡的所有生理作用，但本身具有嗎啡相似的鎮(zhèn)痛作用（保留較弱的鎮(zhèn)痛作用）納洛酮：阿片受體純拮抗劑，鎮(zhèn)痛作用都消失。小劑量能迅速逆轉(zhuǎn)嗎啡類作用，拮抗作用為烯丙嗎啡的10～20倍。臨床上用于嗎啡中毒解救藥。（5）、嗎啡的5為引入甲基在氫嗎啡酮的5位引入甲基得到美托酮（metopon），其鎮(zhèn)痛作用與成癮性分化較為顯著，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強3倍，且成癮性很小。（三）、小結(jié)

1、苯環(huán)和哌啶環(huán)是基本結(jié)構(gòu)

2、吩羥基被醚化或?；?，活性下降，成癮性下降，酚羥基為必需基團。

3、6位醇羥基被烴化、酯化、氧化成酮或去除，活性增加，成癮性增加。

4、7，8位雙鍵可被還原，活性增加，成癮性增加。

5、17位N原子為活性必需，當N上取代基為大基團時，可從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑。三、全合成鎮(zhèn)痛藥

對嗎啡分子進行結(jié)構(gòu)簡化，發(fā)展了合成鎮(zhèn)痛藥，從簡化母核入手，有計劃地打開A、B、C、D、E五個環(huán)中的一、二、三、四個環(huán)，合成了很多化合物，經(jīng)過動物篩選試驗，發(fā)現(xiàn)了主要四類中一些有價值的鎮(zhèn)痛藥。（1）、嗎啡烴類eg左嗎喃（2）、苯嗎喃類eg噴他佐辛（鎮(zhèn)痛新）（3）、哌啶類 eg哌替啶（度冷丁）（4）、氨基酮類eg美沙酮另有：氨基四氫萘類eg地佐辛環(huán)已烷衍生物eg曲馬多（一）嗎啡喃類嗎啡喃（烴）為嗎啡分子中除去呋喃環(huán)（氧橋）后的衍生物——母核為嗎啡烴。結(jié)構(gòu)中B/C環(huán)順式，C/E環(huán)呈順式，與嗎啡立體結(jié)構(gòu)相同。

N-甲基嗎啡：鎮(zhèn)痛作用為嗎啡1/5。左嗎喃：為嗎啡鎮(zhèn)痛4倍，用于緩解劇痛及麻醉前給藥，作用時間長，也有成癮性。丁啡喃：效力>嗎啡10倍，第二代混合性激動——拮抗劑，即具有激動和拮抗雙重作用，品減輕度疼痛，作用安全而有效并有較低依賴性和臨床應用傾向成癮性低，使用安全。(二)、苯嗎喃類

苯嗎喃類是一類很有希望的嗎啡類鎮(zhèn)痛藥，用其鎮(zhèn)痛作用與副作用較嗎啡有明顯地分離。

結(jié)構(gòu)為打開C、E環(huán)，保留了A、B、D環(huán)即為苯嗎喃類，母環(huán)：3-苯并丫辛因。

噴他佐新（鎮(zhèn)痛新，Pentazocine）：中樞鎮(zhèn)痛藥，為阿片受體部分激動劑，----其鎮(zhèn)痛作用強度為嗎啡的1/3，3倍于哌替啶，----拮抗作用僅為烯丙嗎啡的1/20-1/200，----副作用較小，僅以度呼吸抑制，成癮性為同類藥中較小，為首次發(fā)現(xiàn)的非麻醉性的嗎啡類合成鎮(zhèn)痛藥，1966年，WHO確定為第一個非麻醉性嗎啡類鎮(zhèn)痛藥。光學活性：三個手性碳（C2，C6，C11），具旋光性。左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋強20倍。環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型。作用特點：部分激動劑（部分激動—拮抗劑）；作用κ受體，不產(chǎn)生欣快感（即沒有依賴性），成癮性小。大劑量時有輕度拮抗嗎啡的作用。用于鎮(zhèn)痛時，長期使用也有報道產(chǎn)生輕度成癮。副作用小，成癮性小。中樞性鎮(zhèn)痛藥，用于劇烈內(nèi)臟，創(chuàng)傷痛。優(yōu)點是副作用小，成癮性小，是第一個上市的非麻醉性的嗎啡類鎮(zhèn)痛藥。結(jié)構(gòu)改造：

變換N原子上的取代基eg氟鎮(zhèn)痛新：強效鎮(zhèn)痛新，具有安定和肌肉松馳作用非那羅辛：為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的10倍。這類藥的藥理作用有一顯著特點，即氮原子上甲基的衍生物具有強的鎮(zhèn)痛作用同時，大都具有拮抗性，屬雙重作用藥物。（三）哌啶類：(Piperidines)根據(jù)化學結(jié)構(gòu)此類藥可分為----4-苯基哌啶類----4-苯胺基哌啶類

它只是保留了嗎啡的A環(huán)和D環(huán)。藥物分子空間結(jié)構(gòu)不僅與嗎啡具有一定的相似性。且具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用和平滑肌松馳作用。結(jié)構(gòu)改造：N-取代基改變N-甲基以較大基因取代，則以鎮(zhèn)痛效力增強，即N-苯烴衍生物鎮(zhèn)痛作用一般增強。4-苯胺基哌啶衍生物4-位苯基改為苯胺基后得到臨床上所用強效鎮(zhèn)痛藥芳太尼，以芬太尼為基礎(chǔ)，開發(fā)了一系列太尼類藥物：芬太尼：高親脂性，利于快速轉(zhuǎn)運，通過血腦屏障等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其作用很強，但作用時間短，有一定成癮性，強效鎮(zhèn)痛藥，適用于各種劇痛如外科手術(shù)前后和腫瘤后期的鎮(zhèn)痛。還可與麻醉藥合用，用于輔助麻醉用藥。舒芬太尼：療效更高，毒性更小，其鎮(zhèn)痛作用約芳太尼18倍，劑量毒性約為芬太尼1/80，治療指數(shù)高達25200，安全性好。1984年上市，本品較芬太尼作用順速，作用時間短，臨床上用于輔助麻醉。阿芬太尼：作用迅速，持續(xù)時間短，臨床上通常用于手術(shù)中輔助麻醉。瑞芬太尼：為新的選擇性μ受體激動劑作用較阿芬太尼強15～30倍。因為分子結(jié)構(gòu)中的酯鍵可迅速非特異性血漿酯酶和組織酶水解，鎮(zhèn)痛起效快，作用時間短，無積累性阿片樣效應，停止給藥后迅速復原，適用于誘導和維持全身麻醉期間止痛、插管和手術(shù)切口止痛等。典型藥物鹽酸哌替啶（PethidineHydrochloride）結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)特點：相當于嗎啡結(jié)構(gòu)的A、D環(huán)的類似物。具有苯環(huán)和哌啶環(huán)，側(cè)鏈為酯基。理化性質(zhì)：常溫下在空氣中穩(wěn)定，容易吸潮，密閉保存。

酸堿性：水溶液位pH4.5～5.5，與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿----油狀物。

水解性：酯基在酸催化下容易水解；在pH4