藥劑學(xué)液體制劑培訓(xùn)課件

1掌握液體制劑的分類，熟悉其特點和質(zhì)量要求掌握溶液劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑等幾種重要液體制劑的制備方法理解常用溶劑、常用附加劑的類型及選用原則理解高分子溶液的制備方法了解合劑、洗劑、搽劑、滴鼻劑的概念和應(yīng)用學(xué)習(xí)目標藥劑學(xué)液體制劑7/23/20232第一節(jié)概述

液體制劑系藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的制劑。

特點藥效迅速途徑廣泛易于分劑量，服用方便減少刺激性、提高生物利用度穩(wěn)定性差，攜帶、運輸、貯存不方便固體液體氣體溶解膠溶乳化混懸離子分子膠粒液滴微粒藥劑學(xué)液體制劑7/23/20233質(zhì)量要求(1)均相者澄明；非均相者分散均勻，濃度準確；(2)口服液體制劑外觀良好，口感適宜；(3)外用者無刺激性；(4)可防腐，穩(wěn)定性良好；(5)包裝方便攜帶與應(yīng)用。藥劑學(xué)液體制劑7/23/20234（一）按分散系統(tǒng)分類均相液體藥劑非均相液體藥劑液體類型微粒大小特征低分子溶液劑<1nm以小分子或離子狀態(tài)分散，均相澄明溶液，體系穩(wěn)定，用溶解法制備高分子溶液劑1~100nm分子狀態(tài)分散，均相溶液，體系穩(wěn)定，經(jīng)溶脹后再溶解制備溶膠劑1~100nm膠粒分散，多相體系，有聚結(jié)不穩(wěn)定性，用膠溶法制備乳劑>100nm小液滴狀態(tài)分散，多相體系，有聚結(jié)和重力不穩(wěn)定性，用分散法制備混懸劑>500nm固體微粒狀態(tài)分散，多相體系，有聚結(jié)和重力不穩(wěn)定性，用分散法和凝聚法制備液體制劑的分類（二）按給藥途徑分類內(nèi)服液體制劑外用液體制劑藥劑學(xué)液體制劑7/23/20235選擇溶劑的條件：①對藥物具有較好的溶解性和分散性②化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物或附加劑發(fā)生反應(yīng)③不影響藥效的發(fā)揮和含量測定。④毒性小、無刺激性、無不適的嗅味。第二節(jié)液體制劑的溶劑和附加劑一、液體制劑常用溶劑藥劑學(xué)液體制劑7/23/20236溶劑按介電常數(shù)的大小分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。

極性溶劑：①水；②甘油；③二甲基亞砜半極性溶劑：③乙醇；④丙二醇；⑤聚乙二醇非極性溶劑：⑦脂肪油；⑧液體石蠟；⑨乙酸乙酯藥劑學(xué)液體制劑7/23/20237①水(water)

水為最常用的極性溶劑

配制水性液體制劑時應(yīng)使用蒸餾水或精制水，不宜使用常水。

水的溶解范圍廣泛?？膳c乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合。但許多藥物在水中不穩(wěn)定，尤其是容易水解、氧化的藥物；水性制劑易霉變，不宜長期貯存。極性溶劑

水（ε=80）H2O；18.02HOH藥劑學(xué)液體制劑7/23/20238②甘油

（丙三醇，1，2，3-丙三醇，glycerin）有吸濕性，味甜（相當于蔗糖甜度0.6倍），毒性小。能與水、乙醇、丙二醇等任意比例混合甘油可供內(nèi)服和外用。對皮膚有保濕、滋潤、延長藥物局部藥效的作用，對某些藥物的刺激性有緩解作用C>12%，矯味、防鞣質(zhì)析出；C>30%，防腐。CH2-OHCH-OHCH2-OH

甘油（ε=56）C3H8O3；92.09藥劑學(xué)液體制劑7/23/20239③

二甲基亞砜

(dimethylsulfoxide,DMSO)無色澄明液體，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑任意混合溶解范圍很廣，有“萬能溶劑”之稱。對皮膚和黏膜的穿透力很強，常用于外用制劑中作為滲透促進劑，但對皮膚有輕度刺激性。孕婦禁用。OCH3-S-CH3二甲基亞砜（ε=45）

C2H6OS；78.13藥劑學(xué)液體制劑7/23/202310④

乙醇(alcohol)我國藥典收載的乙醇是指95%(v/v)的乙醇能與水、甘油、丙二醇等溶劑任意比例混合?？扇芙獯蟛糠钟袡C藥物和藥材中的有效成分20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延緩某些藥物的水解但乙醇有生理活性，易揮發(fā)，易燃燒，成本高。在藥劑制造中用作溶劑、防腐劑、消毒殺菌劑。半極性溶劑

乙醇（ε=26）C2H5OH；46.07CH3-CH2-OH藥劑學(xué)液體制劑7/23/202311⑤

丙二醇(propyleneglycol)藥用品為1,2-丙二醇，毒性小，無刺激

能與水、甘油、乙醇混溶，與水的混合溶液能延緩許多藥物的水解用作溶劑、潤濕劑、保濕劑、防腐劑，一定濃度的丙二醇尚可作為藥物經(jīng)皮膚或黏膜吸收的滲透促進劑。可作為內(nèi)服和肌肉注射液溶劑。因辛辣味及價格較貴，口服應(yīng)用受到一定限制。丙二醇（ε=32）C3H8O2；76.09CH3-CH-CH2-OH

OH藥劑學(xué)液體制劑7/23/202312⑥

聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)通式為H(OCH2CH2)nOHPEG200、300、400、600為液體，PEG1000、2000、4000、6000、12000、20000為固體。本品化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易水解破壞，有強親水性，能與水、乙醇、甘油、丙二醇等溶劑以任意比例混合，增加藥物的溶解度。對一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。用作溶劑、助溶劑，水溶性軟膏基質(zhì)和栓劑基質(zhì)，固體分散體載體、包衣材料、滴丸基質(zhì)、增塑劑、囊材等。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202313⑦脂肪油(fattyoils)為常用非極性溶劑，包括花生油、豆油、棉籽油等。能溶解固醇類激素、油溶性維生素、游離生物堿、有機堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥物，不能與水、乙醇等極性溶劑相混溶。多用于外用制劑，如滴鼻劑、洗劑，也可作為內(nèi)服制劑的溶劑。容易氧化酸敗，易受堿性藥物的影響而發(fā)生皂化反應(yīng)非極性溶劑藥劑學(xué)液體制劑7/23/202314⑧液體石蠟(liquidparaffin)是從石油產(chǎn)品中分離得到的液態(tài)飽和烴的混合物輕質(zhì)：密度為0.828~0.860g/cm3，多用于外用液體制劑；重質(zhì)：密度為0.860~0.890g/cm3，常用于軟膏劑?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，但長期受熱和光照會徐徐氧化。在腸道中不分解也不吸收，有潤腸通便作用?？勺骺诜苿┖筒雱┑娜軇Ｋ巹W(xué)液體制劑7/23/202315⑨乙酸乙酯為無色油狀液體，有揮發(fā)性和可燃性在空氣中容易氧化、變色，需加入抗氧劑。本品能溶解揮發(fā)油、甾體藥物及其他油溶性藥物。常作為搽劑的溶劑。除液狀石蠟可用于口服制劑外，其余主要用作外用制劑的溶劑。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202316增溶劑二、常用附加劑增溶(solubilization)：是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的過程。增溶劑(solubilizer)：具有增溶能力的表面活性劑。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202317藥劑學(xué)液體制劑7/23/202318

例如：煤酚在水中的溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右?！懊悍釉怼比芤核巹W(xué)液體制劑7/23/202319常用的增溶劑多為非離子型表面活性劑如脂肪酸山梨坦和聚山梨酯等。

司盤（Span）

吐溫（

Tween）藥劑學(xué)液體制劑7/23/202320助溶劑難溶性藥物當加入第三種物質(zhì)時，能夠↑藥物在水中的溶解度而不降低其生物活性，稱助溶，第三種物質(zhì)稱助溶劑。加入的第三種物質(zhì)為低分子化合物（而不是膠體物質(zhì)或非離子表面活性劑）藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023助溶機理

（1）形成可溶性分子絡(luò)合物（2）形成復(fù)鹽（3）形成分子締合物21藥劑學(xué)液體制劑7/23/202322潛溶劑

當混合溶劑中各溶劑的量處于一定比例時，藥物在復(fù)合溶劑中的溶解度與其在各單一溶劑中的溶解度相比出現(xiàn)極大值，稱潛溶，此混合溶劑稱為潛溶劑。藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023與水形成潛溶劑的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇機理：兩種或兩種以上的溶劑間發(fā)生氫鍵締合；潛溶劑改變了原溶劑的介電常數(shù)。如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶劑，則溶解度提高5倍。23藥劑學(xué)液體制劑7/23/20231.防腐的重要性微生物污染

24細菌霉菌酵母菌大腸桿菌金黃色葡萄球菌

銅綠假單胞菌防腐劑（preservative）藥劑學(xué)液體制劑7/23/20232.防腐措施

(1)防止污染

如果污染了，即使滅了菌。也會有細菌毒素、霉菌毒素殘留。(2）添加防腐劑防腐劑：能抑制微生物生長繁殖的物質(zhì)。

殺菌劑：能破壞和殺滅微生物的物質(zhì)。25藥劑學(xué)液體制劑7/23/202326①對羥基苯甲酸酯類②苯甲酸及其鹽③山梨酸及其鹽④苯扎溴胺⑤醋酸氯己定⑥其它常用防腐劑如下：藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023①對羥基苯甲酸酯類又稱尼泊金類。性質(zhì)穩(wěn)定，在酸性溶液中作用較強，對大腸桿菌作用最強通常乙酯+丙酯（1:1）或乙酯+丁酯（4:1）Tween20、Tween60、PEG與本類防腐劑能產(chǎn)生絡(luò)合作用遇鐵變色，與弱堿或強酸易水解，塑料能吸附本品27藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023②苯甲酸及其鹽類可內(nèi)服也可外用，通常配成20%醇溶液備用。在酸性溶液中抑菌效果較好，最適pH值是4。防發(fā)酵作用較理想。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%聯(lián)合應(yīng)用對防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑。28藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023③山梨酸及其鹽類對酵母菌、真菌敏感（pH4）久置易氧化（可用沒食子酸、苯酚使其穩(wěn)定），在塑料容器中活性會降低。山梨酸與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。29藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023④苯扎溴銨又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑在酸、堿液中穩(wěn)定，耐熱壓可用于皮膚、器械消毒，常用濃度為0.02～0.2%。30藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023⑤醋酸氯己定又稱醋酸洗必泰本品微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中，為廣譜殺菌劑，可用于皮膚、器械、包裝材料消毒，用量為0.02%～0.05%。31藥劑學(xué)液體制劑7/23/202332⑥其他防腐劑鄰苯基苯酚（殺菌、殺真菌）20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。揮發(fā)油（桉葉油、桂皮油、薄菏油）藥劑學(xué)液體制劑7/23/202333矯味劑1．甜味劑2．芳香劑3．膠漿劑4．泡騰劑

內(nèi)服液體制劑應(yīng)味道可口，外觀良好，使患者尤其是兒童樂于服用。藥劑學(xué)液體制劑7/23/20231.

甜味劑（sweetingagents）

（1）天然甜味劑①蔗糖②甜菊甙（2）合成甜味劑①糖精鈉②阿司帕坦34藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023蔗糖是矯味的主要用品，常以單糖漿或果汁糖漿如橙皮糖漿、櫻桃糖漿、桂皮糖漿等形式應(yīng)用，兼矯臭。應(yīng)用糖漿時常添加山梨醇、甘油等多元醇，防止蔗糖結(jié)晶析出。35藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023甜菊苷（stevioside）源自植物甜葉菊，為微黃色或白色結(jié)晶性粉末，甜度比蔗糖大約300倍。本品甜味持久且不被人體吸收，不產(chǎn)生熱能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味劑但甜中帶苦，故常與蔗糖和糖精鈉合用。36藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023糖精鈉（saccharinsodium）本品為無色或白色結(jié)晶性粉末，易溶于水(1:1.5)，但水溶液不穩(wěn)定，長時間放置后甜味降低，在pH8時較穩(wěn)定。其甜度為蔗糖的200~700倍常與單糖漿、蔗糖和甜菊苷合用，作咸味的矯味劑

37藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023阿司帕坦（aspartame）也稱蛋白糖，又稱天冬甜精，化學(xué)名為天門冬酰苯丙氨酸甲酯其甜度為蔗糖的150~200倍，不致齲齒，可以有效地降低熱量，適用于糖尿病、肥胖癥患者38藥劑學(xué)液體制劑7/23/20232.芳香劑分天然香料和人造香料兩大類天然香料：包括植物中提取的芳香性揮發(fā)油如薄荷以及它們的制劑如薄荷水和動物性香料如麝香等。39人造香料：又稱調(diào)和香料，是由人工香料添加一定量的溶劑調(diào)和而成的混合香料，如桔子香精等。藥劑學(xué)液體制劑7/23/20233.膠漿劑膠漿劑由于黏稠，能干擾味蕾的味覺而矯味，降低藥物的刺激性。加入甜味劑可增加矯味作用。多用于矯正澀酸味常用的有羧甲基纖維素鈉、淀粉、瓊脂、明膠等。40藥劑學(xué)液體制劑7/23/20234.泡騰劑制劑中常應(yīng)用碳酸氫鹽與有機酸（枸櫞酸、酒石酸）作為泡騰劑，遇水后產(chǎn)生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味。常用于苦味、澀味、咸味制劑，與甜味劑、芳香劑配合使用，可得清涼佳味。41藥劑學(xué)液體制劑7/23/202342著色劑

著色劑又稱色素，能改善制劑的外觀顏色，用來識別制劑品種、區(qū)分應(yīng)用方法和減少病人的服藥順應(yīng)性。天然色素植物色素：紅色如蘇木、紫草根、茜草根、甜菜紅、胭脂紅等；黃色如姜黃、山梔子、葫蘿卜素等；藍色如松葉蘭、烏飯樹葉等；綠色如葉綠酸銅鈉鹽；棕色如焦糖。礦物色素：棕紅色氧化鐵(外用使藥劑呈膚色)

。

藥劑學(xué)液體制劑7/23/20232、

合成色素

食用：莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅、胭脂藍、日落黃，具體使用量和使用范圍見GB2760-81《食品添加劑使用衛(wèi)生標準》的著色劑項下。

外用：伊紅（或稱曙紅，適用于中性或弱堿性溶液）、品紅（適用于中性、弱酸性溶液）、美藍（或稱亞甲藍，適用于中性溶液）、蘇丹黃G等。43只有天然色素和人工合成食用色素才可作為內(nèi)服液體制劑的著色劑。藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023其它44增加液體制劑的穩(wěn)定性：pH調(diào)節(jié)劑抗氧劑金屬離子絡(luò)合劑等藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023提問：①如果藥物不易溶解，怎么辦？②如果藥物很苦，怎么辦？③如果藥物易氧化，怎么辦？45增溶劑、助溶劑、改變?nèi)軇┘狱c乙醇矯味劑抗氧劑藥劑學(xué)液體制劑7/23/202346

低分子溶液劑是指小分子藥物以分子或離子（直徑在1nm以下）狀態(tài)分散在溶劑中所形成的均相的可供內(nèi)服或外用的液體制劑。包括溶液劑、糖漿劑、芳香水劑、醑劑、甘油劑、酊劑等。

特點：藥物分散度大，易吸收；穩(wěn)定性差，特別是某些藥物的水溶液；多采用溶解法制備等。第三節(jié)低分子溶液劑藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023一、溶液劑（solutions）二、芳香水劑（aromaticwaters）三、糖漿劑（syrups）四、醑劑（spirits）五、酊劑（tincture）六、甘油劑（glycerins）47藥劑學(xué)液體制劑7/23/202348

溶液劑系藥物溶解于溶劑中所形成的澄明液體制劑，可內(nèi)服也可外用。一、溶液劑（solutions）藥劑學(xué)液體制劑7/23/202349溶液劑的制法

溶液劑的制備方法有兩種，包括溶解法、稀釋法。藥物稱量溶解包裝質(zhì)量檢查過濾

溶解法制備溶液劑工藝流程圖操作要點1.溶解法

將固體藥物直接溶于溶媒的方法，適用于穩(wěn)定的化學(xué)藥物。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202350例復(fù)方碘溶液［處方］碘50g

碘化鉀100g

純化水加至1000ml［制法］取碘化鉀，加入少量純化水約100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入純化水適量至1000ml，即得。［討論］（1）描述所制備的溶液的外觀，分析其組成并說明碘化鉀在此處方中的作用。（2）概括溶液劑制備的操作步驟。助溶劑和穩(wěn)定劑制備的碘溶液的為棕色溶液，碘化鉀在此處方中主要用作助溶劑和穩(wěn)定劑。取碘化鉀，加純化水適量配成濃溶液，然后加入碘溶解。藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023512.稀釋法

藥物+少量溶劑→高濃度溶液或儲備液+溶劑→稀釋液

注意事項：

(1)濃度換算

(2)揮發(fā)性藥物因揮發(fā)而影響濃度的準確性藥劑學(xué)液體制劑7/23/202352易氧化的藥物：溶劑加熱放冷后溶解藥物；揮發(fā)性藥物：最后加入，以免損失；難溶性藥物：采用適當方法增加溶解度；溶解緩慢的藥物：采用粉碎、攪拌或加熱等措施加快溶解處方中如有附加劑或溶解度較小的藥物：應(yīng)先將其溶解于溶劑中，再加入其它藥物使溶解。制備溶液劑時應(yīng)注意的問題藥劑學(xué)液體制劑7/23/202353二、芳香水劑

指芳香揮發(fā)性藥物（多為揮發(fā)油）的飽和或近飽和水溶液。用水與乙醇的混合液作溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液稱為濃芳香水劑。芳香水劑濃度一般都很低，可矯味、矯臭和作分散劑使用。芳香水劑多數(shù)易分散、變質(zhì)甚至霉變，所以不宜大量配制和久貯。注意：水溶液藥劑學(xué)液體制劑7/23/202354

糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液，供口服用。糖漿劑中的藥物可以是化學(xué)藥物，也可以是中藥材的提取物。純蔗糖的近飽和水溶液稱單糖漿，簡稱糖漿，濃度為85%（g/ml）或64.7%（g/g）。

特點：可掩蓋藥物不良臭味，兒童尤宜；高濃度糖漿劑自身具有抑菌作用；低濃度糖漿劑易染菌，需添加抑菌劑。概念和特點三、糖漿劑藥劑學(xué)液體制劑7/23/202355

糖漿劑按用途可分為單糖漿、芳香糖漿和藥用糖漿三類分類分類特點和應(yīng)用舉例單糖漿不含藥物，供制備含藥糖漿及作為矯味劑、助懸劑使用

單糖漿芳香糖漿含芳香揮發(fā)性物質(zhì)，用作矯味劑橙皮糖漿、姜糖漿藥物糖漿含有藥物，有治療作用磷酸可待因糖漿、硫酸亞鐵糖漿藥劑學(xué)液體制劑7/23/202356糖漿劑含蔗糖應(yīng)不低于45％（g/ml）。糖漿劑可加入適宜的附加劑。必要時可添加適量的乙醇、甘油或其他多元醇。如需加入防腐劑，對羥基苯甲酸酯類的用量不得超過0.05%，苯甲酸的用量不得超過0.3%。除另有規(guī)定外，糖漿劑應(yīng)澄清。在貯存期間不得有發(fā)霉、酸敗、產(chǎn)生氣體或其他變質(zhì)現(xiàn)象，允許有少量搖之易散的沉淀。糖漿劑應(yīng)密封，置陰涼處貯存。質(zhì)量檢查《中國藥典》10版有關(guān)規(guī)定藥劑學(xué)液體制劑7/23/202357糖漿劑的制備方法

1．溶解法

（1）熱溶法蔗糖+沸水→溶解后降溫+藥物→溶解、濾過+水→全量→分裝

適用于對熱穩(wěn)定的藥物和有色糖漿的制備

（2）冷溶法蔗糖+冷水（或含藥的溶液中）→糖漿劑2．混合法

含藥溶液+單糖漿→糖漿劑（注意防腐）

適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物適用于制備含藥糖漿藥劑學(xué)液體制劑7/23/202358制備糖漿劑時應(yīng)注意的問題

應(yīng)選擇無色、無異臭的藥用白砂糖；所用器具應(yīng)潔凈或滅菌處理并避菌操作；熱溶法應(yīng)嚴格控制加熱的溫度、時間，不能直火加熱（可采用蒸汽夾層鍋），應(yīng)注意調(diào)整pH值等。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202359第四/五節(jié)高分子溶液劑和溶膠劑高分子溶液劑:

高分子化合物溶解于溶劑中制成的均相液體制劑。以水為溶劑者，稱親水性高分子溶液劑。溶膠劑:

固體藥物的微細粒子（1～100nm）分散在水中形成的非均相分散的液體制劑，又稱疏水膠體溶液。分子狀態(tài)均相分散體系熱力學(xué)穩(wěn)定固體微粒非均相分散體系熱力學(xué)不穩(wěn)定藥劑學(xué)液體制劑7/23/202360均要經(jīng)過溶脹過程

溶脹是指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子的親水基團發(fā)生水化作用，結(jié)果使高分子空隙間充滿了水分子，體積膨脹，這個過程稱有限溶脹。

由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子化合物分子間的作用力（范德華力），使溶脹過程繼續(xù)進行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，這一過程稱為無限溶脹。靜置即可需攪拌或加熱高分子溶液劑的制備藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023大多數(shù)水溶性的藥用高分子材料（如聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉）更容易溶于熱水，則應(yīng)先用冷水潤濕及分散，然后加熱使溶解。61藥劑學(xué)液體制劑7/23/202362甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素這一類的聚合物，在冷水中比在熱水中更易溶解，則應(yīng)先用80～90℃的熱水急速攪拌，使其充分分散，然后用冷水使其溶脹、分散及溶解。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202363

難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。粒度：0.5～10m分散介質(zhì)：水、植物油熱力學(xué)不穩(wěn)定非均勻分散體系液體混懸劑和干混懸劑第六節(jié)混懸劑按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑概念藥劑學(xué)液體制劑7/23/202364藥劑學(xué)液體制劑7/23/202365藥劑學(xué)液體制劑7/23/202366①難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用②藥物劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時③兩種溶液混合因溶解度降低而析出固體藥物或產(chǎn)生難溶性化合物時④與溶液劑比較，為了使藥物緩釋長效。條件注意毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑使用藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023混懸劑物理不穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在：絮凝與反絮凝微粒的沉降微粒長大和晶型轉(zhuǎn)化等67藥劑學(xué)液體制劑7/23/202368穩(wěn)定性

混懸劑的物理穩(wěn)定性1．混懸粒子的沉降速度

Stokes定律：

V=2r2(

1-

2)g/9沉降速度微粒密度介質(zhì)密度微粒半徑分散介質(zhì)的黏度重力加速度藥劑學(xué)液體制劑7/23/202369增加混懸劑動力穩(wěn)定性的主要方法①盡量減小微粒半徑；②增加分散介質(zhì)的黏度，減小固體微粒與分散介質(zhì)間的密度差。粉碎、研磨等

加入助懸劑

藥劑學(xué)液體制劑7/23/202370混懸劑微粒因解離或吸附離子而荷電，具有雙電層結(jié)構(gòu)（主）雙電層中離子因水化形成的水化膜，阻止了微粒間的相互聚結(jié)++++++++++---------

H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-荷電產(chǎn)生排斥作用（中和電荷如電解質(zhì)）

聚結(jié)穩(wěn)定性聚結(jié)不穩(wěn)定性水化膜阻止聚集（電解質(zhì)、脫水劑）2．微粒的荷電與水化藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023

表面自由能公式：

ΔF=δS·L·ΔA

F，S·L一定，A713．絮凝與反絮凝位能OVRVA粒子間距PmSA斥力B引力C藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023

絮凝（flocculation）：混懸微粒形式形成疏松聚集體的過程。絮凝狀態(tài)特點：疏松不結(jié)餅

反絮凝（deflocculation）：系向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程。72

絮凝劑（flocculatingagents）：形成絮凝過程中加入的電解質(zhì)。-電勢：20~25mV

反絮凝劑（deflocculatingagents）：絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程中加入的電解質(zhì)。絮凝劑和反絮凝劑所用電解質(zhì)相同藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023734．結(jié)晶微粒的長大小微?！笪⒘！胖眠^程中微粒沉降速度↑加入抑晶劑可↓當藥物微粒處于微米大小時，遵循OstwaldFreundlich方程：﹥0﹥1

∴藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023745．分散相的濃度和溫度同一分散介質(zhì)中，濃度↑，穩(wěn)定性↓。溫度可影響藥物的溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202375混懸劑的穩(wěn)定劑助懸劑潤濕劑絮凝劑和反絮凝劑

藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023761．助懸劑①增加分散介質(zhì)黏度②增加微粒親水性，形成保護膜，阻礙合并、絮凝，并防止結(jié)晶轉(zhuǎn)型③觸變膠具有觸變性

①低分子助懸劑

如甘油、糖漿劑等②高分子助懸劑阿拉伯膠、西黃蓍膠，聚維酮、羧甲基纖維素鈉，觸變膠，硅皂土等作用品種定義：系指能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202377【相關(guān)鏈接】觸變膠與觸變性膠體溶液（溶膠）靜置攪拌或振搖凝膠利于傾倒防止沉降藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023782．潤濕劑

↓界面張力，↑疏水性藥物的親水性，促使疏水微粒被水濕潤常用HLB值在7～11之間的表面活性劑，如聚山梨酯類、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油類等

作用品種藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023793．絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑使混懸劑處于絮凝狀態(tài)，以增加混懸劑的穩(wěn)定性；反絮凝劑可增加混懸劑流動性，使之易于傾倒，方便使用常用枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽及一些氯化物等作用品種藥劑學(xué)液體制劑7/23/202380混懸劑的制備關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆?，以減小微粒的沉降速度。方法：機械分散法凝聚法藥劑學(xué)液體制劑7/23/202381機械分散法

1.工藝流程藥物粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑2.操作要點：親水性藥物：加液研磨疏水性藥物：先將藥物與潤濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機、膠體磨藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023小量制備可用研缽大量生產(chǎn)時可用乳勻機、膠體磨等機械82膠體磨能將藥物粉碎至小于1μm的微粉。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202383凝聚法1．物理凝聚法

將分子或離子分散狀態(tài)分散的藥物溶液加入于另一分散介質(zhì)中凝聚成混懸液的方法。2．化學(xué)凝聚法

用化學(xué)反應(yīng)法使兩種藥物生成難溶性的藥物微粒，再混懸于分散介質(zhì)中制備混懸劑的方法。

藥劑學(xué)液體制劑7/23/202384混懸劑的質(zhì)量檢查1．微粒大小顯微鏡法、庫爾特計數(shù)法、濁度法、光散射法等2．沉降容積比

評價混懸劑的穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑的效果F值愈大，表示沉降物的高度愈接近混懸劑高度，混懸劑愈穩(wěn)定?？诜鞈覄òǜ苫鞈覄┏两刁w積比應(yīng)不低于0.90。藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023853．絮凝度評價絮凝劑的效果、預(yù)測混懸劑的穩(wěn)定性絮凝混懸劑的沉降容積比(F)與去絮凝混懸劑沉降容積比(F∞)的比值（β）：β值愈大，說明混懸劑絮凝效果好，混懸劑愈穩(wěn)定。藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023864．重新分散性考察混懸劑再分散性能將混懸劑置于帶塞的100ml量筒中，密塞，放置沉降，然后360°、20r/min的轉(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動，經(jīng)一定時間旋轉(zhuǎn)，量筒底部的沉降物應(yīng)重新均勻分散。重新分散所需旋轉(zhuǎn)次數(shù)愈少，表明混懸劑再分散性能愈好。5．ζ電位6．流變學(xué)特性藥劑學(xué)液體制劑7/23/202387第七節(jié)乳劑

乳劑系指兩種互不相溶的液體混合，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散在另一種液體中形成的非均勻分散的液體制劑。分散一種液體另一種液體乳劑非均相概念藥劑學(xué)液體制劑7/23/202388水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—與水不相混溶的有機液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑基本組成其他組成防腐劑、調(diào)味劑乳劑的組成藥劑學(xué)液體制劑7/23/202389基本型O/W內(nèi)相外相水包油W/O內(nèi)相外相油包水復(fù)合型W/O/W內(nèi)水相油相外水相水包油包水O/W/O內(nèi)油相水相外油相油包水包油根據(jù)結(jié)構(gòu)分類藥劑學(xué)液體制劑7/23/202390水包油型油包水型藥劑學(xué)液體制劑7/23/202391O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023根據(jù)大小分類1.普通乳(emulsion)：1～100m，乳白色不透明液體。2.亞微乳(submicroemulsion)：0.1～1.0m，常作為胃腸外給藥的載體，如環(huán)孢菌素靜脈注射脂肪乳。3.納米乳（nanoemulsion)：又稱毫微乳(microemulsion)，10～100nm。

92藥劑學(xué)液體制劑7/23/202393①液滴的分散度高——吸收快、藥效好，生物利用度高；②油性藥物的乳劑——劑量準確，使用方便；③O/W型乳劑——可掩蓋不良味道；④外用乳劑——改善皮膚、粘膜的透過性，減少刺激；⑤靜脈注射乳劑——體內(nèi)分布快，有靶向性。⑥亞微乳、納米乳可提高藥物穩(wěn)定性，降低毒副作用；增加體內(nèi)吸收；使藥物緩釋、控釋或具有靶向性等。乳劑的作用特點藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023二、乳化劑emulsifier94（一）乳化劑的基本要求（二）乳化劑的種類（三）乳化劑的選擇藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023

乳化劑：除水相、油相外，加入的凡可以阻止分散相聚集而使乳劑穩(wěn)定的第三種物質(zhì)。乳化劑的作用：降低表面張力，在分散相液滴的周圍形成堅固的界面膜。在乳劑的制備過程中不必消耗更多的能量。95藥劑學(xué)液體制劑7/23/202396①有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力↓↓↓；形成牢固的乳化膜；②有一定的生理適應(yīng)能力：無毒，無刺激性，（口服、外用、注射給藥）；③受各種因素的影響小，穩(wěn)定性好：酸、堿、輔助乳化劑等。④穩(wěn)定性好。上述條件可作為選擇或評價乳化劑的標準。（一）乳化劑的基本要求藥劑學(xué)液體制劑7/23/202397

1.表面活性劑

2.天然乳化劑

3.固體微粒乳化劑

4.輔助乳化劑（二）乳化劑的種類藥劑學(xué)液體制劑7/23/202398表面活性劑類

具有較強的親水性親油性，乳化能力強，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。

一般HLB值3～8者為W/O型乳化劑，HLB值8～16者為O/W型乳化劑。藥劑學(xué)液體制劑7/23/202399天然乳化劑

多為高分子化合物，具有較強親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。

宜新鮮配制或加入適宜防腐劑性質(zhì)常用的天然乳化劑①阿拉伯膠O/W型乳化劑，作為內(nèi)服乳劑的乳化劑，常用濃度為5%～15%②西黃蓍膠O/W型乳化劑，乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用③明膠兩性化合物，作O/W型乳化劑，易受溶液pH值及電解質(zhì)的影響產(chǎn)生凝聚作用，常與阿拉伯膠合用④杏樹膠乳化能力和黏度均超過阿拉伯膠，可作為阿拉伯膠的代用品。⑤卵黃強O/W型乳化劑，乳化能力強，精制品可供靜脈注射用藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023100固體微粒乳化劑

微細不溶性固體粉末，聚集于液-液界面上形成固體微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。

固體粉末與水相的接觸角決定乳劑型！藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023101鋪展是指一滴液體能在另一種不相溶的液體表面上自動形成一層薄膜的現(xiàn)象。藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023102θ<90°時形成O/W型。乳化劑有氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等

θ>90°時形成W/O型。乳化劑為氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023二種類型：⑴增加水相粘度的：HPC、MC、CMC-Na、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等⑵增加油相粘度的：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等103

目的：防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性。輔助乳化劑藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023104（三）乳化劑的選擇

使用目的、藥物性質(zhì)、處方組成、乳劑類型、乳化方法乳劑的類型：W/O、O/W，HLB給藥途徑：內(nèi)服、外用、注射乳化劑性能：乳化能力強、穩(wěn)定、無刺激藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023混合乳化劑的選擇適應(yīng)性：W/OO/W乳化膜的牢固性：油酸鈉（O/W）與鯨蠟醇、膽固醇等親油性乳化劑合用，形成絡(luò)合物，黏度，穩(wěn)定性非離子型乳化劑可混合使用

105藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023106混合乳化劑中HLB值的調(diào)節(jié)

HLBー親水親油平衡值(Hdrophile-Lipiophile-Balance)親油性親水性０２０PEG石蠟藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023油相乳化所需的HLB值油相O/W型W/O型油相O/W型W/O型月桂酸16-凡士林94蜂蠟124無水羊毛脂108鯨蠟醇15-硬脂酸15~18-硬脂醇14

棉子油105液體石蠟（輕）10.54蓖麻油14-液體石蠟（重）10~124亞油酸16-油酸17-

107藥劑學(xué)液體制劑7/23/20231081.最適HLB值——使用混合乳化劑。

2.混合乳化劑的HLB有加和性。注陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用——反應(yīng)！。藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023109

降低表面張力形成牢固的乳化膜乳劑的形成理論三、乳劑的形成理論藥劑學(xué)液體制劑7/23/20231、降低表面張力降低油、水兩相表面張力和表面自由能制備乳劑時不必消耗更大的能量110穩(wěn)定的乳劑分散分散相乳化劑分散介質(zhì)放置攪拌乳劑保持一定的分散狀態(tài)和穩(wěn)定性。藥劑學(xué)液體制劑7/23/20232、形成牢固的乳化膜乳化劑有規(guī)律地排列在液滴表面形成乳化膜，可阻止液滴合并。兩側(cè)膜（水側(cè)膜和油側(cè)膜）存在兩個表面張力，乳化膜向表面張力較大的一面彎曲，即內(nèi)相是具有較高的表面張力的相。111藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023乳劑的類型主要取決于乳化劑在兩液相中的相對潤濕性與溶解度，使乳化劑潤濕或溶解得較多的一相是連續(xù)相，這就是Bancroft規(guī)則。乳化劑在液滴表面上排列越整齊，乳化膜就越牢固，所形成的乳劑越穩(wěn)定。112藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023113

單分子乳化膜：表面活性劑類（強）多分子乳化膜：天然乳化劑類固體微粒乳化膜：固體粉末類親水親油性大小藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023114

乳化劑分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的影響相容積比的影響四、影響乳劑類型的主要因素藥劑學(xué)液體制劑7/23/20231、乳化劑分子結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的影響

乳劑的類型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O。決定乳劑的類型的因素：①最主要是乳化劑的性質(zhì)和乳化劑的HLB；②其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。

2、相容積比的影響

油、水兩相的容積比簡稱為相容積比(phasevolumeratio)。

115相容積比在40％～60％時乳劑穩(wěn)定性好藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023116分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破裂酸敗五、乳劑的穩(wěn)定性藥劑學(xué)液體制劑7/23/20231171．分層（乳析）乳劑放置過程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差造成。特點：液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律

可逆過程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài)外觀較粗糙，容易引起絮凝甚至破裂

藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023118

2．絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復(fù)成均勻乳劑現(xiàn)象。——乳劑合并的前奏。產(chǎn)生原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在，同時絮凝與乳劑的黏度、相比等因素有關(guān)。特點：可逆過程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài)液滴及乳化膜完整，但穩(wěn)定性降低，表示趨于合并破裂藥劑學(xué)液體制劑7/23/20231193．轉(zhuǎn)相

產(chǎn)生原因：

乳化劑的性質(zhì)改變：

O/W型乳劑中加入氯化鈣→

W/O型（油酸鈣生成）

添加反類型的乳化劑：

相體積比的影響：

W/O型乳劑——ф50%~60%時易轉(zhuǎn)相；

O/W型乳劑——ф90%時易轉(zhuǎn)相。不可逆O/WW/OO/W型乳劑

W/O型乳劑藥劑學(xué)液體制劑7/23/20231204．合并與破裂

乳劑中液滴周圍的乳化膜被破壞導(dǎo)致液滴變大稱合并。合并的液滴進一步分成油水兩層稱為破裂。

不可逆過程！合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023抗氧劑防腐劑121光、熱、空氣等微生物等變質(zhì)乳劑有效措施5．酸敗藥劑學(xué)液體制劑7/23/2023122（一）乳