抗病原微生物、抗寄生蟲、抗惡性腫瘤藥-四環(huán)素類抗生素（藥理學(xué)課件）

pharmacology四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素因并四苯母核的化學(xué)結(jié)構(gòu)而得名，是由鏈霉菌屬發(fā)酵分離獲得的一類酸堿兩性的廣譜抗生素。四環(huán)素類抗菌藥物四環(huán)素類抗生素包括生物合成及其化學(xué)修飾后的衍生物，但大多數(shù)該類化合物都是半合成的。包括四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素、多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素等，對(duì)多種革蘭陽(yáng)性和陰性菌、立克次體屬、支原體屬和螺旋體等均有效。四環(huán)素類藥物一、抗菌作用特點(diǎn)（1）由于四環(huán)素類抗菌譜廣、口服方便，繼青霉素及磺胺藥后曾廣泛應(yīng)用于臨床，但因無指征用藥居多，導(dǎo)致常見病原菌對(duì)該類藥物耐藥性普遍升高?？紤]其毒性反應(yīng)如致胎兒、新生兒、嬰幼兒的牙齒、骨骼發(fā)育不良，肝毒性及加重氮質(zhì)血癥等，目前四環(huán)素已不再是常見病原菌感染的選用藥物，其主要用于立克次體、支原體、衣原體、回歸熱螺旋體等非細(xì)菌性感染和布氏桿菌病以及敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿路及皮膚軟組織等部位的感染。一、抗菌作用特點(diǎn)（1）四環(huán)素類四環(huán)素類為快速抑菌劑，高濃度時(shí)對(duì)某些細(xì)菌呈殺菌作用，且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用優(yōu)于革蘭陰性菌。一、抗菌作用特點(diǎn)（2）四環(huán)素還可與線粒體的70S核糖體結(jié)合，從而抑制線粒體的蛋白合成，四環(huán)素對(duì)某些原蟲的作用可能與此作用有關(guān)?？咕鷻C(jī)制為經(jīng)細(xì)胞外膜蛋白OmpF及OmpC彌散及通過細(xì)胞內(nèi)膜上能量依賴性轉(zhuǎn)移系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，特異性地與病原微生物核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，阻止氨基酰-tRNA在該位置上的連接，從而抑制肽鏈的增長(zhǎng)，影響細(xì)菌或其他病原微生物的蛋白質(zhì)合成。二、耐藥機(jī)制如蛋白質(zhì)TetM，主動(dòng)將藥物排出菌體，為主要耐藥機(jī)制。主動(dòng)外排系統(tǒng)如四環(huán)素類接觸細(xì)菌后，誘導(dǎo)其產(chǎn)生一種保護(hù)核糖體的蛋白，使藥物不能與核糖體結(jié)合從而無法抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。產(chǎn)生核糖體保護(hù)蛋白二、耐藥機(jī)制靶蛋白的結(jié)構(gòu)改變，可使抗菌藥物與細(xì)菌細(xì)胞的親和力降低。靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)改變外膜孔蛋白量的減少或孔徑減小及細(xì)胞壁增厚等均會(huì)降低外膜的通透性，使藥物不易進(jìn)入靶部位。外膜通透性降低偶爾細(xì)菌還能產(chǎn)生降解酶，使藥物滅活。降解酶三、分類按其發(fā)展歷程四環(huán)素可分為三代：第一代為天然四環(huán)素族類，如金霉素、四環(huán)素、土霉素。01第二代為半合成四環(huán)素類，如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素。02第三代為半合成四環(huán)素類，如替加環(huán)素等。03四、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥物名稱劑量/途徑Tmax(小時(shí))Cmax(mg/L)Vd(L/kg)t1/2(小時(shí))蛋白結(jié)合率肝代謝腎排泄血透清除腹透清除四環(huán)素0.5gpo1~341.3~1.6865%少量60%10~15－土霉素1gpo－3.90.9~1.9935%－70%10~15－多西環(huán)素0.2gpo2~43~40.712~2093%部分42%不能不能米諾環(huán)素0.2gpo2.13.51.311675%34%5%~10%－－美他環(huán)素0.5gpo－2－1680%5%50%－－五、常見四環(huán)素類藥物的抗菌活性比較細(xì)菌名稱MIC(mg/L)四環(huán)素多西環(huán)素米諾環(huán)素肺炎鏈球菌0.390.190.09金黃色葡萄球菌3.11.60.78流感嗜血桿菌3.1~12.51.6~6.31.6~6.3六、臨床選擇特點(diǎn)（1）四環(huán)素類抗菌藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性比革蘭陰性菌強(qiáng)，但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性不及青霉素類和頭孢菌素類，對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性不如氨基糖苷類及氯霉素。首選治療立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和羌蟲病等）、支原體感染（支原體肺炎等）、衣原體感染以及某些螺旋體等感染。由于細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重且藥物不良反應(yīng)多，故對(duì)于細(xì)菌感染四環(huán)素一般不作首選藥。六、臨床選擇特點(diǎn)（2）多西環(huán)素多西環(huán)素屬長(zhǎng)效半合成四環(huán)素類，是四環(huán)素類藥物的首選藥，抗菌譜同四環(huán)素，抗菌活性是四環(huán)素的2~10倍，具有強(qiáng)效、速效、長(zhǎng)效的特點(diǎn)?？诜昭杆偾彝耆?，不易受食物影響，少量藥物經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退時(shí)糞便中藥物排泄增多，故可用于腎衰竭的患者（其他多數(shù)四環(huán)素類藥物可能加重腎衰竭）。長(zhǎng)期使用苯妥英或巴比妥類藥物的患者，多西環(huán)素的消除t1/2可縮短至7小時(shí)。六、臨床選擇特點(diǎn)（3）米諾環(huán)素脂溶性高于多西環(huán)素，組織穿透性強(qiáng)，分布廣，腦脊液中的濃度高于其他四環(huán)素類，可在體內(nèi)代謝，排泄緩慢，t1/2為11~22小時(shí)，腎衰竭的患者t