秋水仙堿中毒

秋水仙堿，不能解決的痛麗水市人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科喻秀峰CASE1患者老年男性，梁**，82歲，因“腹瀉嘔吐2天”于2019.9.1220:30收治我科；既往有“2型糖尿病、慢性腎臟病4期、腎性高血壓、腎性貧血、心功能不全、痛風(fēng)”病史多年；個(gè)人史：長(zhǎng)期吸煙史及嗜酒史；CASE1本例特點(diǎn)：2天前開始出現(xiàn)腹瀉，起初為黃色糊狀便，之后稀水樣便，嘔吐數(shù)次，感頭暈乏力，無腹痛，無發(fā)熱，上述進(jìn)行性加重，在家屬勸說下到我院急診就診；查體：Bp120/83mmHg、T36.3℃、HR85次/分、RR14次/分、神清、精神軟、心肺查體無殊，腹部平軟，無壓痛及反跳痛，神經(jīng)系統(tǒng)體征陰性；輔助檢查：血常規(guī)示W(wǎng)BC3.6E9/L、NE0.85、PLt92E9/L、Hb142g/L；CRP119.6mg/L；血凝分析示FIB7.32g/L、D-二聚體6280ug/L；急診生化提示K3.36mmol/L、Scr365umol/L、BUN13.27mmol/L、AST84U/L、LDH1521U/L、CKMB426U/L；心梗三項(xiàng)示CTn-I0.186ug/L、MYO1468.9ug/L。CASE1本例特點(diǎn)：輔助檢查：胸部CT平掃提示右肺上葉、兩肺下葉間質(zhì)性改變，心包少量積液；腹部CT平掃提示兩腎萎縮，兩腎多發(fā)低密度灶，兩腎多發(fā)結(jié)石，前列腺增生伴鈣化；頭顱CT平掃提示兩側(cè)額顳葉及左側(cè)頂葉軟化灶，兩側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙性腦梗塞，腦白質(zhì)疏松癥，頂骨陳舊性骨折，老年性腦改變，兩側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇炎癥；CASE1初步診斷：腹瀉原因待查：胃腸炎？？？慢性腎臟病4期腎性高血壓腎性貧血2型糖尿病心功能不全痛風(fēng)前列腺增生雙腎囊腫雙腎結(jié)石CASE1追問病史：患者近期關(guān)節(jié)疼痛明顯，曾到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，考慮痛風(fēng)發(fā)作，自行服用“秋水仙堿”口服治療，發(fā)病時(shí)自服約20片，之后出現(xiàn)腹瀉嘔吐癥狀。秋水仙堿中毒CASE1主要治療措施：血液灌流1次聯(lián)合持續(xù)血液凈化（CVVHDF）3次；甘露醇口服導(dǎo)泄；小劑量激素應(yīng)用；升血小板、升白細(xì)胞糾正；抗感染；營(yíng)養(yǎng)心臟、護(hù)胃、護(hù)肝保護(hù)各臟器；CASE1觀察一：白細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降，以中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降為主，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及單核細(xì)胞計(jì)數(shù)同比例下降；CASE1觀察二：血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性下降，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)影響不明顯CASE1觀察三：肝功能輕度升高；可加劇腎功能損傷，引起少尿或無尿；血凝功能無明顯影響CASE1觀察四：CK有一定程度升高；CKMB影響不明顯；MYO升高明顯CASE19月15日開始出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定，需要血管活性藥物維持，并逐漸加量，神志煩躁不安，氣管插管，呼吸機(jī)應(yīng)用，最后家屬放棄治療，自動(dòng)出院。CASE2

患者青年男性，李**，26歲;因“自服用秋水仙堿后腹瀉嘔吐12小時(shí)”于2019.8.168:57收治我科；服用秋水仙堿片約160片，3小時(shí)后開始出現(xiàn)腹痛、腹瀉、水樣便；既往有“痛風(fēng)”病史，不規(guī)律服用藥物；白細(xì)胞計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)CASE2尿素氮肌酐CASE2谷草轉(zhuǎn)氨酶谷丙轉(zhuǎn)氨酶CASE2肌紅蛋白磷酸肌酸同工酶磷酸肌酸激酶乳酸脫氫酶CASE2乳酸凝血酶原時(shí)間CASE2CASE2主要治療措施：催吐、導(dǎo)泄（復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散、甘露醇）；維持呼吸、循環(huán)穩(wěn)定；血液灌流3次、血漿置換8次，持續(xù)CRRT（CVVHDF）8次；升血小板、升白細(xì)胞糾正；維持腸道功能穩(wěn)定；抗感染；維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，營(yíng)養(yǎng)心臟、護(hù)胃、護(hù)肝保護(hù)各臟器；CASE2出院診斷：急性秋水仙堿中毒；藥物性骨髓抑制；藥物性肝損害；麻痹性腸梗阻；心源性休克；肺部感染；血流感染（真菌）

明顯胃腸道反應(yīng)，如：腹瀉、惡心、納差；骨髓抑制，以中性粒細(xì)胞、血小板抑制最為明顯；對(duì)肝腎功能均有不同程度損傷，凝血功能無明顯影響；對(duì)肌酶均有不同程度損傷；對(duì)導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害性改變；可導(dǎo)致循環(huán)衰竭；總結(jié)歸納：病例報(bào)道秋水仙堿中毒的臨床過程大致分為3個(gè)階段:第一階段：(10~24h)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀;第二階段：（8~72h)表現(xiàn)為骨髓抑制,血小板進(jìn)行性下降,出血癥狀以及多器官功能障礙;第三階段：僅出現(xiàn)在度過危險(xiǎn)期逐漸恢復(fù)的患者,表現(xiàn)為骨髓抑制好轉(zhuǎn),白細(xì)胞升高,伴或不伴脫發(fā)；26例19例21例36.7%63.3%秋水仙堿的前世今生

秋水仙是百合科秋水仙屬植物，拉丁名：Colchicumautumnale，多年生草本球根藥用花卉，有單瓣和重瓣不同品種。原產(chǎn)于歐洲中部和南部及非洲北部，它的球莖是一個(gè)古老的草藥，稱為“秋水仙”，植株高10厘米左右，8～10月開花?；ɡ俪始従E形，開放時(shí)似漏斗。公元前1500年的古埃及醫(yī)學(xué)記載中就有秋水仙可以治療風(fēng)濕和水腫。公元1世紀(jì)的PadaniusDioscorides在所著的《藥物志》中描述其可治療痛風(fēng)，從此這一植物的藥理作用被越來越多的人認(rèn)識(shí)。在落后的古代人類是直接應(yīng)用秋水仙的種子和球莖治療痛風(fēng)。秋水仙素最先由兩位法國(guó)化學(xué)家PS·波列特與J·卡文頓于1820年提取出來秋水仙堿。秋水仙堿的前世今生上世紀(jì)30年代，秋水仙堿被廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)治療，關(guān)于它的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)逐漸被總結(jié)和推廣。1961年，《美國(guó)內(nèi)科學(xué)年鑒》刊載了一篇論文，總結(jié)了秋水仙堿治療二百多例痛風(fēng)患者的療效，這是痛風(fēng)治療史上的經(jīng)典文獻(xiàn)，秋水仙堿的重要地位也因之奠定。直到2006年，秋水仙堿才獲得美國(guó)FDA正式批文。2010年10月3日，美國(guó)FDA宣布，美國(guó)國(guó)內(nèi)停止單一成分的秋水仙堿藥物的影響，要么藥物升級(jí)驗(yàn)證，要么退出市場(chǎng)。秋水仙堿的前世今生秋水仙堿(colchicine)是一種卓酚酮類生物堿，分子式為C22H25NO6，分子量399.44，發(fā)現(xiàn)了45個(gè)秋水仙堿類化合物，具有與秋水仙堿基本相似的骨架，取代基有所不同或C環(huán)發(fā)生了異構(gòu)化?；衔锎篌w上可分為4種類型；（1）天然型、（2）降解型、（3）光化型、（4）其它型。秋水仙堿秋水仙堿抑制有絲分裂，改變細(xì)胞膜功能，破壞細(xì)胞增生；秋水仙堿秋水仙素將細(xì)胞內(nèi)的微管中主要的成分微管蛋白黏合，阻止微管的聚合作用，從而抑制紡錘體的形成，紡錘體無法形成，染色體不可能到達(dá)赤道板上，阻止隨著細(xì)胞支架改變的有絲分裂。人體生理上影響：可抑制DNA的合成，能干擾神經(jīng)細(xì)胞、纖維細(xì)胞、白細(xì)胞和精子中微管的生長(zhǎng)形成高親合力復(fù)合物，并抑制蛋白的聚合作用，限制了多形核淋巴細(xì)胞的趨化、吞噬活動(dòng)，又通過增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平抑制溶酶體脫粒而白細(xì)胞功能由于其具有親脂性，便于進(jìn)入細(xì)胞壁非極性膜內(nèi)，降低膜的流動(dòng)性，從而減少細(xì)胞微循環(huán)的粘度，并抑制細(xì)胞膜的變應(yīng)性，最終通過抑制免疫球蛋白分泌。在農(nóng)業(yè)方面影響：阻礙細(xì)胞分裂，在農(nóng)業(yè)上被廣泛應(yīng)用制造多倍體種子，培育無籽西瓜、甜菊、小麥、水稻等作業(yè)；秋水仙堿秋水仙堿抗痛風(fēng)的應(yīng)用：與中性粒細(xì)胞微管蛋白的亞單位黏合,抑制有絲分裂,改變細(xì)胞膜功能,破壞細(xì)胞,抑制中性粒細(xì)胞的趨化、黏附、吞噬作用；抑制磷脂酶A2,減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放前列腺素和白三烯；抑制局部細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素6。秋水仙堿抗腫瘤的應(yīng)用：抑制有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于中期，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖有較強(qiáng)的抑制作用；在皮膚癌、乳腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、白血病、何杰金氏病有一定作用；抗肝炎的應(yīng)用：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)肝細(xì)胞病變有修復(fù)作用，可刺激膠原酶的活性，促進(jìn)膠原的降解；對(duì)急、慢性肝炎患者有消退黃疸和改善肝功能的作用；其他方面應(yīng)用：肝纖維化、淀粉樣變性、家族地中海熱、白塞?。磺锼蓧A毒副作用：藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：口服后在胃腸道迅速吸收，血漿蛋白結(jié)合率低，僅為10%-34%，服藥后0.5-2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值?？诜?mg的血藥峰值為2.2ng/ml。在分離出的中性粒細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度高于血漿濃度并可維持10天之久。本品在肝內(nèi)代謝，從膽汁及腎臟（10%-20%）排出。肝病患者從腎臟排泄增加。停藥后藥物排泄持續(xù)約10天。秋水仙堿毒副作用：秋水仙堿口服后可經(jīng)胃腸道快速吸收入體，經(jīng)過肝臟的脫乙?；磻?yīng),生成具有極強(qiáng)毒性二秋水仙堿，二者共同對(duì)人體產(chǎn)生毒害作用。引起微管的解聚和清除，因此最容易影響細(xì)胞分解代謝快的器官,如：胃腸道、肝臟、骨髓和毛囊。秋水仙堿及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)膽汁和糞便排出體內(nèi),經(jīng)肝腸循環(huán)可造成其與胃腸道黏膜反復(fù)接觸,故中毒早期可表現(xiàn)為明顯的胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。其后引起骨髓抑制、肝腎功能損害甚至衰竭,還可能出現(xiàn)代謝性酸中毒、水電解質(zhì)

紊亂、意識(shí)改變、肌肉、周圍神經(jīng)病變、呼吸、循環(huán)衰竭等。秋水仙堿還有明顯的心臟毒性,重度中毒患

者多于短時(shí)間內(nèi)死于循環(huán)衰竭和致命性心律失常。秋水仙堿藥物使用說明：急性期：成人常用量為每1～2小時(shí)服0.5～1mg（1-2片），直至關(guān)節(jié)癥狀緩解，或出現(xiàn)腹瀉或嘔吐；達(dá)到治療量一般為3～5mg（6-10片），24小時(shí)內(nèi)不宜超過6mg（12片）；停服72小時(shí)后一日量為0.5～1.5mg（1-3片），分次服用，共7天。中毒劑量：劑量0.5-0.8mg/kg，對(duì)身體有毒性；劑量＞0.8mg/kg是致命性的；秋水仙堿中毒后治療：秋水仙堿大劑量中毒，尚無特效解毒藥物?；局委煼桨福河行Ъ訌?qiáng)藥物排除催吐、洗胃、導(dǎo)瀉；藥物刺激骨髓造血；血液灌流、血漿置換、CRRT；激素沖擊；對(duì)癥支持治療：抑酸護(hù)胃、保肝、營(yíng)養(yǎng)心肌、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗感染、糾正血糖、糾正電解質(zhì)紊亂；重癥監(jiān)護(hù)；秋水仙堿中毒后治療：血液凈化對(duì)于清除體內(nèi)的秋水仙堿及其代謝產(chǎn)物的作用仍存在爭(zhēng)議。予持續(xù)CRRT治療，替代腎臟工作，減輕腎臟負(fù)擔(dān)，有效促進(jìn)了腎功能的恢復(fù)，秋水仙堿的中毒量與其體內(nèi)毒物蓄積量有關(guān),當(dāng)腎臟排泄功能下降、肝臟解毒能力下降時(shí)容易造成積蓄中毒,促使毒性加重。通過持續(xù)的血液濾過，結(jié)合血漿置換治療，替代腎臟工作減輕腎臟負(fù)擔(dān)，降低體內(nèi)毒物蓄積量。血液凈化應(yīng)該盡早應(yīng)用,早期維持腎臟功能，加快毒物排泄。秋水仙堿分析近年來秋水仙堿中毒文獻(xiàn)得出結(jié)論：秋水仙堿中毒并沒有明確固定的致死劑量，有攝入高于致死劑量仍然能夠救治成功