第二章藥物制劑的穩(wěn)定性教學(xué)課件

第二節(jié)藥物制劑的穩(wěn)定性7/26/20231第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性第一節(jié)概述（一）意義藥物制劑基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持質(zhì)量穩(wěn)定的程度。

7/26/20232第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面

1、化學(xué)穩(wěn)定性：藥物水解、氧化化學(xué)反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。2、物理穩(wěn)定性：物理性能發(fā)生變化，如混懸劑結(jié)塊，乳劑分層、片劑崩解度、溶出速度的改變3、生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染，使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。7/26/20233第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性1、藥物化學(xué)穩(wěn)定性（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基）酚類，烯醇類（三）其它光解，異構(gòu)化，聚合，脫羧7/26/20234第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)，滅菌后pH下降，有水解H

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7/26/20235第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性如巴比妥類藥物，也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，其水解過(guò)程如下：（一）水解反應(yīng)7/26/20236第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（二）氧化反應(yīng)藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）碳-碳雙鍵的藥物（維生素A或D）；芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）注意：光、氧、金屬離子的影響，易氧化藥物可加入抗氧劑、金屬螯合劑，棕色瓶包裝以保證產(chǎn)品質(zhì)量。7/26/20237第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性2、藥物的物理穩(wěn)定性（一）晶型轉(zhuǎn)變穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性（二）沉淀或結(jié)晶生物利用度（三）其它蒸發(fā)、升華、吸附、老化等7/26/20238第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性3、藥物的微生物穩(wěn)定性水溶液、特別是含糖、蛋白質(zhì)等物質(zhì)易于微生物的生長(zhǎng)。7/26/20239第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性4、化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：藥物降解的機(jī)理；②藥物降解速度的影響因素；③藥物制劑有效期的預(yù)測(cè)及其穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)；④防止（延緩）藥物降解的措施與方法。7/26/202310第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性藥物降解公式:dC/dt=kCnK:反應(yīng)速度常數(shù)C:反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級(jí)數(shù)t:反應(yīng)時(shí)間n可以等于0，1，2……稱為零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)……反應(yīng)n=0，C=-kt+C0n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C07/26/202311第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性第二節(jié)影響藥物制劑穩(wěn)定性的

因素及穩(wěn)定化方法處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、金屬離子、包裝材料等7/26/202312第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）處方因素的影響及解決措施1、pH的影響水解和氧化反應(yīng)，都易受溶液H+或OH-的催化，反應(yīng)速度常數(shù)為lgK=lgKH+-pH以lgk對(duì)pH作圖，7/26/202313第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性《中國(guó)藥典》規(guī)定硫酸阿托品注射液的pH3.5~5.5；鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸乙酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些藥物的最穩(wěn)定pH7/26/202314第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）處方因素的影響及解決措施2、溶劑溶劑的介電常數(shù)（）不同，K不同；溶劑的介電常數(shù)對(duì)藥物穩(wěn)定性影響如下式表示：lgK=lgK-k′ZAZB/處方中采取介電常數(shù)低的非水溶劑降低藥物分解速度。如對(duì)易水解的藥物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶劑7/26/202315第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性3、表面活性劑的影響一些易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束，形成一層所謂“屏障”，阻止H離子或OH—的攻擊，因而增加藥物的穩(wěn)定性。非極性藥物(如苯、甲苯)極性藥物(如對(duì)羥基苯甲酸)兩親性藥物(如水楊酸)7/26/202316第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（二）外界因素（環(huán)境）1、溫度

溫度，反應(yīng)速度，根據(jù)Van’tHoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加2~4倍。穩(wěn)定化方法：降低生產(chǎn)、滅菌與貯存溫度；改進(jìn)生產(chǎn)工藝對(duì)熱特別敏感的藥物，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。7/26/202317第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性2、光線穩(wěn)定化方法：

避光操作、包裝與貯存對(duì)光敏感的藥物制劑，制備過(guò)程中要避光操作，選擇棕色玻璃瓶包裝甚為重要。7/26/202318第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性3、空氣（氧氣）

溶液中、容器中（氧化藥物）穩(wěn)定化方法：

除氧,加入抗氧劑（1）排除氧氣溶液中：煮沸（100℃水中不含氧氣），充惰性氣體飽和溶液。容器中：充惰性氣體（注射劑充CO2、N2），

抽真空（固體制劑）。7/26/202319第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性3、空氣（氧氣）（2）加入抗氧劑

（強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、硫代硫酸鈉、半胱氨酸、VitC等油溶性：叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、VitE等使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意與主藥是否發(fā)生相互作用。注意適用條件7/26/202320第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性4、金屬離子制劑中微量金屬離子主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具等。微量金屬離子催化氧化反應(yīng)速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。7/26/202321第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性穩(wěn)定化方法：選用高純度原輔料;避免使用金屬器具;加金屬離子螯合劑加金屬螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。4、金屬離子7/26/202322第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性對(duì)易吸潮的固體制劑穩(wěn)定性的影響特別重要水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在固體表面液膜中進(jìn)行。穩(wěn)定化方法：

控制原料水分含量；控制生產(chǎn)環(huán)境中的相對(duì)濕度，采用包衣技術(shù)或防潮的包裝材料。5、濕度與水分7/26/202323第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性避免藥物受熱、光、水、空氣的影響包材本身與藥物是否存在相互作用？玻璃、塑料、橡膠、金屬等5、包裝材料7/26/202324第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法1、改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝（1）制成固體制劑凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無(wú)菌粉末7/26/202325第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性

（2）制成微囊或包合物(華素片)（3）直接壓片或包衣一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法7/26/202326第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法《中國(guó)藥典》收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，申報(bào)新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究，考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，確定藥品有效期。7/26/202327第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法留樣觀察法加速實(shí)驗(yàn)法溫度加速試驗(yàn)濕度加速試驗(yàn)光加速試驗(yàn)7/26/202328第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性第三節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（252）℃、相對(duì)濕度（6010）%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，考察相應(yīng)的項(xiàng)目。6個(gè)月的數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，12個(gè)月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。

反應(yīng)實(shí)際問(wèn)題，但時(shí)間長(zhǎng)，不易及時(shí)糾正7/26/202329第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性二、加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn)

（1）預(yù)試驗(yàn)供試品開(kāi)口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取樣，檢測(cè)穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，同時(shí)考察風(fēng)化失重情況。7/26/202330第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）溫度加速試驗(yàn)（2）正式試驗(yàn)

a常規(guī)試驗(yàn)（固體制劑）

恒溫：40℃，恒濕：RH75%每月取樣分析，

3個(gè)月資料用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料用于申報(bào)生產(chǎn)。7/26/202331第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（一）溫度加速試驗(yàn)

b經(jīng)典恒溫法（液體制劑）以一級(jí)反應(yīng)為例

7/26/202332第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性b經(jīng)典恒溫法①不同溫度下定時(shí)取樣測(cè)定含量，C--t②lgC-t回歸得直線方程，斜率m=-k/2.303得該溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)k7/26/202333第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性b經(jīng)典恒溫法③根據(jù)Arrhenius公式:lgk=-E/(2.303RT)+lgA;lgk--1/T回歸得直線方程，求得E、lgA④將上述直線外推,求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25;計(jì)算有效期t0.9=0.1054/k25（為暫定有效期）7/26/202334第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（二）濕度加速實(shí)驗(yàn)恒濕條件:25℃NaCl飽和溶液（相對(duì)濕度75％）,KNO3飽和溶液（相對(duì)濕度92.5％）樣品：去包裝溫度：25C濕度：75%、90%時(shí)間：10天檢查：第5、10天檢查

相應(yīng)項(xiàng)目+吸濕量7/26/202335第二節(jié)藥劑穩(wěn)定性（三）光加速實(shí)驗(yàn)供試品開(kāi)口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為（4500500）lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察388頁(yè)項(xiàng)目，和外觀變化。lux