十六章 免疫調(diào)節(jié)

免疫調(diào)節(jié)第十六章分子水平的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞水平的免疫調(diào)節(jié)整體水平的免疫調(diào)節(jié)

第一節(jié)免疫調(diào)節(jié)是免疫系統(tǒng)本身具有的能力

1.感知與調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)(immuneregulation)指免疫應(yīng)答過(guò)程中,各種免疫細(xì)胞和免疫分子相互促進(jìn)和制約,構(gòu)成正負(fù)作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),并在遺傳基因控制下實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)對(duì)抗原的識(shí)別和應(yīng)答.

調(diào)節(jié)因素包括基因、分子、細(xì)胞和整體水平.

①①①抗體負(fù)向調(diào)控②②抗體大幅度下降②③抗體突然上升，超過(guò)交換前水平④逐漸下降結(jié)論：抗體突然上升，不是注射抗原所致，而是啟動(dòng)了自主調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.應(yīng)答與調(diào)節(jié)

機(jī)體識(shí)別入侵的病原體，通過(guò)強(qiáng)由力的免疫應(yīng)答將其清除，但往往導(dǎo)致自穩(wěn)狀態(tài)偏移，甚至自身?yè)p傷。因而在啟動(dòng)針對(duì)病原體的免疫應(yīng)答之后，免疫系統(tǒng)需憑借其負(fù)向調(diào)節(jié)，恢復(fù)自身內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（homeostasis）。負(fù)反饋調(diào)節(jié)是免疫調(diào)節(jié)的主流。3.調(diào)節(jié)與干預(yù)

在器官移植中，機(jī)體免疫系統(tǒng)排斥移植物，這是一種識(shí)別和清除“非己”的生理過(guò)程。為了把移植物留在體內(nèi),誘導(dǎo)移植物耐受，移植器官不被排斥,這是免疫干預(yù)，而不是免疫調(diào)節(jié).4.調(diào)節(jié)與疾病

由于免疫調(diào)節(jié)機(jī)制失控，機(jī)體對(duì)侵入的病原體產(chǎn)生過(guò)激的免疫應(yīng)答，造成機(jī)體損傷。如SARS感染。

第二節(jié)固有免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)一.炎癥因子分泌的調(diào)節(jié)

TOLL樣受體（TLR）與病原體結(jié)合，通過(guò)激酶途徑，激活促炎因子基因，釋放多種炎癥因子，清除病原體。

過(guò)多的炎癥因子導(dǎo)致局部和全身性疾病如LPS引起的內(nèi)毒素休克。

早期相，磷脂酰肌醇3激酶磷酸化，繼而使蛋白激酶B和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶活化，阻抑絲裂原活化蛋白激酶，遏制炎癥因子基因轉(zhuǎn)錄。后續(xù)相中引起持續(xù)的免疫低反應(yīng)。防止炎癥因子過(guò)度產(chǎn)生而引起的內(nèi)毒素休克。

二.細(xì)胞因子信號(hào)抑制蛋白(suppressorofcytokinesignaling,SOCS)調(diào)控細(xì)胞因子的分泌

先有細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活啟動(dòng)多種基因轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞因子發(fā)揮生物學(xué)功能。

后有CK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白分子的激酶抑制區(qū)，與Jak激酶結(jié)合，同時(shí)啟動(dòng)泛素-蛋白酶體系，使Jak激酶降解，細(xì)胞因子功能受制約。

三.補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白對(duì)補(bǔ)體效應(yīng)的調(diào)節(jié)

1.抑制經(jīng)典途徑中C1的形成：血清絲氨酸蛋白酶抑制劑C1抑制物（C1INH）抑制C1S和C1q結(jié)合；

2.抑制補(bǔ)體轉(zhuǎn)化酶形成和促使其解離：衰變加速因子DAF、C4BP、CR1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合C4b，阻止C3轉(zhuǎn)化酶形成。

3.抑制攻膜復(fù)合物（MAC）形成：阻止C5b678與C9結(jié)合。

第三節(jié)抑制性受體介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)

一.免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控

1.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩類(lèi)功能相反的分子蛋白激酶磷酸化，胞漿內(nèi)連有ITAM，參與活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活轉(zhuǎn)錄基因等。而蛋白磷酸酶去磷酸化，其胞漿內(nèi)連有ITIM，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞活化。

2.免疫細(xì)胞活化中兩類(lèi)功能相反的免疫受體

激活性受體，帶有ITAM，招募PTK（蛋白酪氨酸激酶）

，啟動(dòng)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；抑制性免疫受體，帶有ITIM，招募PTP（蛋白酪氨酸磷酸酶），終止激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；抑制信號(hào)啟動(dòng)后，由PTK（蛋白酪氨酸激酶）參與的激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被阻斷。①酪氨酸磷酸化蛋白酪氨酸激酶活化磷脂酶C和鳥(niǎo)苷酸置換因子②③

④激活⑤抗抗體交聯(lián)⑥ITIM磷酸化⑦激活蛋白酪氨酸激酶抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

二.各種免疫細(xì)胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)

1.共信號(hào)分子對(duì)T細(xì)胞增殖的反饋調(diào)節(jié)在免疫應(yīng)答早期：T細(xì)胞激活的第一信號(hào)（識(shí)別信號(hào)）是TCR-PMHC結(jié)合，第二信號(hào)是CD28-B7結(jié)合（CD28在胞漿內(nèi)ITAM連接）；活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，T細(xì)胞激活。在免疫應(yīng)答24小時(shí)，T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4(細(xì)胞毒T細(xì)胞活化抗原4)并與B7分子結(jié)合，

CTLA-4在胞漿內(nèi)ITIM連接，傳遞抑制信號(hào)，開(kāi)啟對(duì)T細(xì)胞活化的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

2.FcγRⅡ-B受體對(duì)特異性體液免疫的調(diào)節(jié)

B細(xì)胞激活性受體BCR，Igα和

Igβ轉(zhuǎn)導(dǎo)識(shí)別信號(hào)；

抑制性受體FcγRⅡ-B胞內(nèi)段帶有ITIM；

FcγRⅡ-B與BCR交聯(lián)后發(fā)揮抑制作用；參與交聯(lián)的成分是抗BCR分子的抗體（抗抗體即Ab2）和抗原-抗體復(fù)合物，而且參與啟動(dòng)FcγRⅡ-B抑制信號(hào)途徑的抗抗體是IgG；該抗抗體識(shí)別BCR分子，其Fc段與同一B細(xì)胞表面的FcγRⅡ-B結(jié)合，啟動(dòng)FcγRⅡ-B介導(dǎo)的抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

3.抑制性受體調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性

NK細(xì)胞抑制性受體（ITIM）有三種類(lèi)型：

殺傷細(xì)胞抑制受體(KIR)屬于免疫球蛋白超家族，胞外有2~3個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域組成（KIR2D和KIR3D），受體胞質(zhì)內(nèi)含ITIM，配體為HLAⅠ類(lèi)分子和非經(jīng)典的HLA-G分子；二者結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)。

殺傷細(xì)胞凝集素樣受體(

KLR)人體中CD94/NKG2A，NKG2A胞質(zhì)區(qū)含有ITIM模體，

KLR識(shí)別非經(jīng)典Ⅰ類(lèi)分子HLA-E提呈的肽段，轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制信號(hào)。

免疫球蛋白樣轉(zhuǎn)錄體（ILT），配體為HLAⅠ類(lèi)分子α3結(jié)構(gòu)域；抑制性受體激活，胞內(nèi)段ITIM啟動(dòng)抑制信號(hào)，使殺傷性受體產(chǎn)生的正向信號(hào)被抑制，NK細(xì)胞活性被抑制。ITIM模體

4.其他細(xì)胞的調(diào)節(jié)性受體肥大細(xì)胞抑制性受體FcγRⅡB，γδT細(xì)胞抑制性受體CD94/NKG2A，其胞內(nèi)段均帶有ITIM，可實(shí)施負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

第四節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)

一.自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞（nTreg）CD4+CD25+，占外周血CD4+細(xì)胞的5%~10%；具有遏制自身免疫病的發(fā)生、參與腫瘤的發(fā)生和誘導(dǎo)移植耐受。

二.適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞又稱(chēng)為誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（iTreg）。功能的發(fā)揮依賴(lài)CK的作用。

Tr1分泌IL-10和TGF-β，

Th3分泌TGF-β，這些CK均發(fā)揮抑制作用。適應(yīng)性（特異性）調(diào)節(jié)T細(xì)胞：來(lái)源（自然調(diào)節(jié)T細(xì)胞、初始T細(xì)胞、由抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生）；激活不依賴(lài)CD28-B7；發(fā)揮功能必須有特定CK參與。

三.Th1和Th2免疫調(diào)節(jié)作用

Th1介導(dǎo)細(xì)胞免疫，引發(fā)抗病毒、抗胞內(nèi)寄生菌、參與Ⅳ型超敏反應(yīng)和參與移植排斥反應(yīng)；

Th2介導(dǎo)體液免疫，涉及B細(xì)胞的增殖、抗體產(chǎn)生、抗感染免疫和超敏反應(yīng)；

Th1和Th2免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)分泌的CK發(fā)揮作用：

Th1分泌IFN-γ激活T-bet轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)IFNG基因轉(zhuǎn)錄而抑制IL-4基因轉(zhuǎn)錄；

Th2分泌IL-4激活轉(zhuǎn)錄因子

Gata-3，促進(jìn)IL-4基因轉(zhuǎn)錄抑制IFNG基因轉(zhuǎn)錄；

第五節(jié)

抗獨(dú)特型對(duì)特異性免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)一.抗獨(dú)特型抗體和獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)

1.抗體分子的抗原表位抗原刺激B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞分泌抗體（Ab1），當(dāng)Ab1數(shù)量足夠時(shí)，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體的抗體（抗抗體即Ab2）。此即抗體具有的免疫原性。

（1）同種型抗體結(jié)構(gòu)的種間差異；通過(guò)種間免疫，可誘導(dǎo)產(chǎn)生抗抗體。（2）同種異型同一物種不同個(gè)體間，抗體具有的免疫原性，可在同種異體輸血中出現(xiàn)。（3）獨(dú)特型同一物種同一個(gè)體內(nèi)，抗體具有的免疫原性?？乖碳ぎa(chǎn)生抗體，該抗體達(dá)到一定量，可誘導(dǎo)獨(dú)特型抗體產(chǎn)生。

抗體的獨(dú)特型位于BCR或抗體分子上高變區(qū)。由此產(chǎn)生的抗體稱(chēng)為抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotypicantibody，Aid即Ab2）。

2.獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)與抗原內(nèi)影像結(jié)構(gòu)上，獨(dú)特型位于抗體分子或BCR分子的抗原結(jié)合部位即互補(bǔ)決定區(qū)（CDR），另一些分布于CDR的非抗原結(jié)合部位。

Ab2有兩種，分別針對(duì)抗體分子可變區(qū)的骨架區(qū)（α型，Ab2α）和抗原結(jié)合部位（β型，Ab2β），Ab2β結(jié)構(gòu)與抗原表位相似，并與抗原競(jìng)爭(zhēng)地和Ab1結(jié)合，故稱(chēng)其為抗原內(nèi)影像。都發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用抑制Ab1的分泌。Ab2

大量抗抗體（Ab2）產(chǎn)生，又可誘導(dǎo)出抗抗抗體（Ab3），Ab3和Ab1結(jié)構(gòu)相似性又使得Ab3和Ab1協(xié)同對(duì)付Ab2。如此反復(fù)和交錯(cuò)，構(gòu)成獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)。

獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)使機(jī)體處于應(yīng)答的抑制狀態(tài)。抗原進(jìn)入機(jī)體，Ab1數(shù)量上升，使網(wǎng)絡(luò)暫時(shí)處于一個(gè)新的平衡點(diǎn)。

①②③+++－（二）獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)和免疫調(diào)節(jié)3.抗獨(dú)特型Ab的調(diào)節(jié)：

Ag1刺激機(jī)體B1細(xì)胞系產(chǎn)生Ab1，其Ab1量增加后誘導(dǎo)B2細(xì)胞系產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體（Ab2即抗抗體），Ab2分子的抗原結(jié)合部位，識(shí)別Ab1分子可變區(qū)的骨架部分（Ab2α）和抗原結(jié)合部位（Ab2

β）

。從而抑制了B1細(xì)胞的進(jìn)一步應(yīng)答。Ab1逐漸下降至消失。

二.以獨(dú)特型為核心的兩種調(diào)控格局

1.通過(guò)第二抗體增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的特異性應(yīng)答通過(guò)分離提取Ab2β，大量誘導(dǎo)Ab1（或Ab3），特異性地增強(qiáng)對(duì)抗原的應(yīng)答。用內(nèi)影像替代抗原，無(wú)毒又有相似免疫原性，有利于發(fā)展特異和安全的免疫干預(yù)；

2.通過(guò)第二抗體抑制機(jī)體對(duì)抗原的特異性答大量誘導(dǎo)Ab2，以減弱或去除體內(nèi)原有的Ab1及其介導(dǎo)的抗原特異性應(yīng)答。主要用于防治自身免疫病?？躬?dú)特型抗體分別與抗體V區(qū)的支架部分（Ab2a）和抗原結(jié)合部位（Ab2β）結(jié)合；Ab2β其結(jié)構(gòu)和抗原表位相似，并能與抗原競(jìng)爭(zhēng)地和Ab1結(jié)合，故抗獨(dú)特型抗體被稱(chēng)為抗原內(nèi)影像。Ab2a和Ab2β對(duì)Ab1的分泌起抑制作用；獨(dú)特型不涉及游離抗體而是與B細(xì)胞的BCR間的相互作用。BCR

第六節(jié)其他形式的免疫調(diào)節(jié)

一.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡對(duì)效應(yīng)功能的反饋調(diào)節(jié)

1.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的機(jī)制及免疫調(diào)節(jié)作用

受體分子Fas表達(dá)于多種細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞）表面，

FasL表達(dá)于活化T細(xì)胞（CTL）和NK細(xì)胞表面，F(xiàn)as–FasL結(jié)合啟動(dòng)死亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起細(xì)胞凋亡。同樣表達(dá)Fas分子的活化T、B細(xì)胞被自殺程序清除，稱(chēng)為活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（activation-inducedcelldeath，AICD）。死亡的細(xì)胞只是被激活，發(fā)生克隆擴(kuò)增的那一小部分。AICD屬于一類(lèi)高度特異性生理學(xué)反饋調(diào)節(jié)。半胱天冬蛋白酶和細(xì)胞凋亡

Caspase（半胱天冬氨酸蛋白酶）激活后有酶解活性，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，活化內(nèi)切酶，切斷DNA，形成DNA片段，染色質(zhì)濃縮；破壞細(xì)胞構(gòu)架蛋白，使胞膜泡化、細(xì)胞鄒縮、細(xì)胞凋亡、形成凋亡小體。死亡結(jié)構(gòu)域銜接蛋白釋放細(xì)胞色素C凋亡蛋白酶因子激活