各類藥物臨床試驗(yàn)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)

各類藥物臨床試驗(yàn)入組和排除標(biāo)準(zhǔn)一、過(guò)敏臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡為18—65歲，男女不限。(2)變應(yīng)原皮膿試驗(yàn)至少有1種十十或十十以上(紅暈直徑比對(duì)照大5mm以.上)，過(guò)敏性鼻炎診斷明確。(3)至少有兩個(gè)鼻部癥狀在中度以上(評(píng)分2分或2分以上)。(4)病程大于1年。(5)受試者閱讀并充分理解患者須知，簽署知情同意書(shū)。3.2排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)從事需注意力高度集中職業(yè)者，如高空作業(yè)者、駕駛員。(2)器質(zhì)性心臟病或心律失常者。(3)肝腎功能不正常者。

(4)妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性或哺乳期婦女，計(jì)劃近期內(nèi)生育的男女。

(5)對(duì)地洛他定片主藥成分或其輔料過(guò)敏者。(6)對(duì)多種藥物有過(guò)敏史者。(7)正在使用皮質(zhì)激素治療者。

(8)正在使用抗組胺類藥物治療者。(9)兩周內(nèi)應(yīng)用過(guò)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及瞇唑類藥物的患者。(10)育光眼患者。(11)有如下藥物使用史，且停藥時(shí)間少于下表要求者。表1停藥時(shí)間要求藥物名稱或類別

停藥時(shí)間要求長(zhǎng)效皮質(zhì)激素

90天口服皮質(zhì)激素

30天阿司米唑

30天

除阿司米唑外的抗組胺類藥物

(12)在最近的3個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。(13)有漸進(jìn)性嚴(yán)重疾病者(如癌癥)。(14)酗酒或吸毒者。(15)因嚴(yán)重精神障礙或語(yǔ)言障礙不能按臨床試驗(yàn)方案(16)不能按期隨訪者或不能與研究者配合者下列藥物在篩選時(shí)需停藥，并且在試驗(yàn)中不能使用(1)I類和III類抗心律失常藥。(2)吸入皮質(zhì)類固醇，劑量超過(guò)2000微克每日。(3)口服色苷酸鈉。(4)阿司匹林和非甾體類抗炎藥。(5)抗膽堿能藥。

(6)鎮(zhèn)靜藥，抗抑郁藥，鴉片制劑，催眠藥。(7)H2受體拮抗劑。(8)有抗組胺活性的藥物。(9)大環(huán)內(nèi)脂類抗生素和抗真菌藥物(酮康唑等)。二、老年癡呆臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn).A符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD—3)》器質(zhì)性精神障礙癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)中的腦器質(zhì)性精神障礙B受試者年齡18—76周歲，性別不限C意識(shí)障礙患者格拉斯哥昏迷評(píng)分表評(píng)分7—13分，若格拉斯哥昏迷評(píng)分表評(píng)分＞13—15分患者及無(wú)意識(shí)障礙患者須符合D項(xiàng)D簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分11—23分(輕、中度認(rèn)知障礙)。認(rèn)知障礙程度診斷分界值根據(jù)不問(wèn)文化程度而定：

文盲小于或等于17分

小學(xué)程度小于或等于20分

中學(xué)程度小于或等于22分

大學(xué)程度小于或等于23分E無(wú)心衰，肝.腎功能不超過(guò)正常最高值的1．5倍，空腹血糖＜10mmol/LQlBmB5i:

F簽署書(shū)面知情同意書(shū)排除標(biāo)準(zhǔn)A不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者B由其他原因(如軀休疾病、精神活性物質(zhì)等)引起的精神障礙C重度Alzheimer病、Pick病、Huntington舞蹈病，腦積水、長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物、腦囊蟲(chóng)引起的認(rèn)知功能障礙D過(guò)敏性疾病和/或過(guò)敏體質(zhì)(對(duì)2種或2種以上食物過(guò)敏者)E嚴(yán)重失語(yǔ)、失認(rèn)、失用者F研先前1月內(nèi)長(zhǎng)期使用精神藥物或過(guò)去12周內(nèi)接受過(guò)新藥研究者或發(fā)現(xiàn)受試者應(yīng)用方案中不允許合用的藥物G妊娠期或哺乳期婦女H精神狀況不良，不能配合者I研究中認(rèn)為有任何不適宜入選的情況EMEA阿爾茨海默氏病藥物臨床研究指導(dǎo)原則簡(jiǎn)介癡呆是老年常見(jiàn)病之一，目前相關(guān)治療藥物的研發(fā)也比較活躍。EMEA于1998年發(fā)布了本指導(dǎo)原則，主要適用于阿爾茨海默氏病（Alzheimer'sDisease，AD）治療藥物的臨床試驗(yàn)，也可適用于其它類型癡呆。本文對(duì)此指導(dǎo)原則做一簡(jiǎn)介，以其對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)有所借鑒。1.診斷1.1癡呆及其嚴(yán)重程度癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)在《精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》（DSM-Ⅲ-R,DSM-Ⅳ）和《國(guó)際疾病分類【第十版】》（ICD－10）中進(jìn)行了定義。簡(jiǎn)單的篩選測(cè)試，例如“簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查”（MiniMentalStateExamination，MMSE）等，也可以用來(lái)證明認(rèn)知障礙。DSM-Ⅳ和ICD－10包括了輕、中、重度癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)以此對(duì)研究中納入病人的癡呆嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)定，并應(yīng)說(shuō)明評(píng)定所用的方法。1.2AD的診斷診斷由AD引起的癡呆，主要*病史，即癡呆持續(xù)進(jìn)展，并排除其它病因?？梢允褂肗INCDS-ADRDA（NationalInstituteofNeurologicalandCommunicativeDisordersandStroke;Alzheimer’sDiseaseandRelatedDisordersAssociation）診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的確認(rèn)。有關(guān)AD的知識(shí)在迅速地積累，因而所使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能需要重新檢視并更新。1.3AD病人的選擇標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前，用以證實(shí)藥物療效的最適宜的病人是根據(jù)NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)診斷的AD病人。AD的診斷分兩步：第一步是對(duì)癡呆進(jìn)行臨床診斷；第二步排除其它疾病導(dǎo)致的癡呆。這依賴于詳細(xì)的病史、臨床神經(jīng)學(xué)檢查以及輔助檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。需要排除的病因包括血管性癡呆、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（如艾滋病、梅毒等）、克－雅氏病、亨廷頓舞蹈癥和帕金森氏病。其他如：硬膜下血腫、交通性腦積水、腦腫瘤、藥物中毒、酒精中毒、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病以及維生素或其它元素缺乏癥有時(shí)也需排除。推薦以下檢查方法：（1）顱腦影像學(xué)檢查，如CT或MRI以排除主要的結(jié)構(gòu)性腦病。包括腔隙性腦梗塞、硬膜下血腫、交通性腦積水和腦腫瘤。（2）NINDS-AIREN（1993）標(biāo)準(zhǔn)以排除血管性癡呆。（3）血液檢查排除感染、內(nèi)分泌和其它系統(tǒng)疾病。（4）病史和實(shí)驗(yàn)室檢查，以排除藥物濫用。鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、酒精、鴉片、苯二氮卓類、其它鎮(zhèn)靜劑和違禁藥物，也應(yīng)該予以考慮。應(yīng)該詳細(xì)描述納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、輔助檢查、檢查和評(píng)價(jià)的方法。2.AD的療效評(píng)價(jià)

2.1療效標(biāo)準(zhǔn)AD治療的主要目標(biāo)是：改善癥狀、控制癥狀的進(jìn)展、進(jìn)行疾病的初級(jí)預(yù)防。本指導(dǎo)原則主要關(guān)注癥狀改善的評(píng)價(jià)，目前在控制癥狀進(jìn)展或疾病的初級(jí)預(yù)防方面均缺乏經(jīng)驗(yàn)。癥狀的改善應(yīng)該從下面三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）認(rèn)知，通過(guò)受試者測(cè)試評(píng)價(jià)－認(rèn)知終點(diǎn)；（2）日常生活能力－功能終點(diǎn)；（3）全面臨床反應(yīng)－整體終點(diǎn)。這三個(gè)方面都應(yīng)指定有效性指標(biāo)。而最主要指標(biāo)有兩個(gè)：一個(gè)評(píng)價(jià)認(rèn)知終點(diǎn)，另一個(gè)反映認(rèn)知的改善與功能終點(diǎn)或整體終點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性。研究的設(shè)計(jì)應(yīng)該做到使主要指標(biāo)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。如果達(dá)此目標(biāo)，而后應(yīng)該評(píng)價(jià)每一個(gè)病人的整體受益，并以整體受益率證實(shí)治療的效果。

對(duì)于短期治療，對(duì)治療“有反應(yīng)者”的定義為：在治療6個(gè)月后，認(rèn)知終點(diǎn)的改善達(dá)到了有臨床意義的程度，并且另外兩個(gè)方面沒(méi)有惡化。對(duì)“有反應(yīng)者”的其它的一些定義也可以接受，但是申請(qǐng)者應(yīng)該對(duì)定義進(jìn)行證明，并分析與臨床結(jié)果的關(guān)聯(lián)性。對(duì)于重度病人，認(rèn)知的改善難以進(jìn)行定量。因此，如果功能終點(diǎn)和整體終點(diǎn)的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也可以說(shuō)明癥狀改善有臨床意義。2.2研究設(shè)計(jì)和方法2.2.1入選期在篩選期和入選期，采取隨機(jī)化處理消除先前用藥的影響，對(duì)病人的質(zhì)和量進(jìn)行基線評(píng)價(jià)，對(duì)自身情況在短期內(nèi)波動(dòng)幅度較大的病人予以排除，也可以使用安慰劑以評(píng)價(jià)病人的依從性。2.2.2工具的選擇測(cè)試工具（認(rèn)知、功能或整體的）應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，應(yīng)能客觀真實(shí)地反應(yīng)癥狀嚴(yán)重程度，有足夠的敏感性，并經(jīng)互相驗(yàn)證、重復(fù)測(cè)試是可*的，盡可能便于使用。應(yīng)經(jīng)過(guò)各種人群的校正，以利方便可*地解釋結(jié)果。可能需要使用數(shù)種工具評(píng)價(jià)新AD藥物的療效。因?yàn)椋海?）沒(méi)有一種單一的測(cè)試能夠函蓋如此寬泛的不同的AD癡呆的臨床表現(xiàn)；（2）當(dāng)前還沒(méi)有一種理想的測(cè)試工具；（3）病人自我報(bào)告的能力很差，自我報(bào)告測(cè)試不如親屬觀察者測(cè)試敏感。因而，親屬或醫(yī)護(hù)人員評(píng)價(jià)應(yīng)該是評(píng)價(jià)的一部分，即使存在著偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。在每一個(gè)方面，都應(yīng)指定一個(gè)測(cè)試工具做為主要指標(biāo)。如果不這樣做，必然會(huì)出現(xiàn)結(jié)果的多樣性。建議每一方面由不同的研究者評(píng)價(jià)，他們應(yīng)該是獨(dú)立的且對(duì)其他結(jié)果處于盲態(tài)。如果因出現(xiàn)不良反應(yīng)而破盲，所有評(píng)價(jià)者都應(yīng)該盡可能避免接觸這些信息。應(yīng)證實(shí)所選測(cè)試工具的質(zhì)量。2.2.3受試者認(rèn)知測(cè)試心理測(cè)試評(píng)價(jià)必須包括受試者認(rèn)知功能的測(cè)試，這些測(cè)試或測(cè)試組合包含的記憶受損范圍必須比診斷AD所需的記憶受損范圍更廣。評(píng)價(jià)記憶受損時(shí)，包括幾個(gè)方面，它們是學(xué)習(xí)新知識(shí)的能力、遠(yuǎn)期記憶和近期記憶、各種形式的喚起和識(shí)別記憶（包括語(yǔ)言，視覺(jué)空間）。其它認(rèn)知領(lǐng)域如語(yǔ)言、創(chuàng)作能力、注意力也應(yīng)予評(píng)價(jià)。阿爾茨海默氏病評(píng)價(jià)量表－認(rèn)知部分（Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-CognitiveComponent,ADAS-Cog）是關(guān)于記憶、語(yǔ)言、創(chuàng)造性和習(xí)慣的測(cè)試工具，應(yīng)用廣泛。2.2.4自理和日常活動(dòng)能力這種評(píng)價(jià)通常依賴于經(jīng)常接觸病人的親屬或醫(yī)護(hù)人員。日常生活能力量表（ActivityofDailyLivingScales,ADL）可用于評(píng)價(jià)藥物對(duì)日常功能改善的影響。有幾個(gè)量表用來(lái)評(píng)價(jià)日?；顒?dòng)能力，包括身體活動(dòng)能力如入廁、移動(dòng)、穿衣和洗浴，或日常使用工具活動(dòng)，如購(gòu)物、烹飪、洗衣、處理財(cái)務(wù)、使用交通工具、駕駛和打電話等。2.2.5整體評(píng)價(jià)整體評(píng)價(jià)是指由有豐富AD病人管理經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師根據(jù)病人狀態(tài)做出的對(duì)受試者獨(dú)立能力等級(jí)的評(píng)定。除了某些情況，臨床整體評(píng)價(jià)可以用于評(píng)價(jià)藥物抗癡呆效果與臨床的關(guān)聯(lián)性。$

=Sc~m整體量表允許臨床醫(yī)生對(duì)單個(gè)病人的癥狀、體征做出綜合判斷。盡管病人受益的整體評(píng)價(jià)不如對(duì)受試者反應(yīng)的測(cè)評(píng)可*，并在證實(shí)自身改善時(shí)不是很有效，它仍應(yīng)保留此方法，因?yàn)樗鼮轵?yàn)證受試者測(cè)試的結(jié)果提供了一種方法。2.2.6理解力評(píng)價(jià)理解力評(píng)價(jià)是指以另外的方法在認(rèn)知缺陷、語(yǔ)言缺陷、情感變化和沖動(dòng)控制等方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)中應(yīng)該使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，如臨床癡呆率（ClinicalDementiaRating，CDR）。定量每個(gè)病人的智力受損、功能喪失和殘障時(shí)，混合評(píng)分方法不如各種量表。2.2.7生活質(zhì)量盡管生活質(zhì)量是衡量疾病影響的一個(gè)重要的尺度，由于缺乏驗(yàn)證還不推薦使用。3.一般分期3.1早期藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究在抗癡呆藥物開(kāi)發(fā)的早期，建立藥效學(xué)原理以說(shuō)明藥物是有效的非常重要。如果在志愿者中出現(xiàn)的不良反應(yīng)和藥物活性的替代指標(biāo)之間有關(guān)聯(lián)性并能夠測(cè)得，則可以對(duì)最佳的藥物劑量進(jìn)行評(píng)價(jià)。標(biāo)準(zhǔn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)包括藥物的吸收、分布、代謝和消除。3.2Ⅱ期初步治療試驗(yàn)期望改善嚴(yán)重的癡呆非常困難，希望治愈更是不切實(shí)際，因此應(yīng)該主要在輕中度病人中間進(jìn)行有效性研究。建議在Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)包含同型的病人，因?yàn)樵诓煌膩喗M，安全性的指標(biāo)可能不一樣。Ⅱ期臨床試驗(yàn)的周期決定于預(yù)期的起效時(shí)間或者評(píng)價(jià)的指標(biāo)。3.3Ⅲ期對(duì)照臨床試驗(yàn)

證實(shí)短期療效的臨床試驗(yàn)應(yīng)至少持續(xù)6個(gè)月，希望進(jìn)行1年或更長(zhǎng)時(shí)間的研究以評(píng)價(jià)持續(xù)療效。這種擴(kuò)展試驗(yàn)的結(jié)果可能對(duì)注冊(cè)時(shí)確定療效有重要影響。對(duì)照試驗(yàn)后，建議繼續(xù)進(jìn)行至少12個(gè)月的開(kāi)放試驗(yàn)以證實(shí)長(zhǎng)期用藥的安全性，并估計(jì)最長(zhǎng)有效時(shí)間。這可以在初期治療有效病人或要求繼續(xù)治療病人中進(jìn)行。應(yīng)該階段性地評(píng)價(jià)療效和安全性，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候觀察可能與撤藥（試驗(yàn)藥物）有關(guān)的不良事件。至少對(duì)100例以上質(zhì)量良好的病例隨訪1年以上。3.4伴隨治療為了消除任何干擾和偏倚，在Ⅱ期試驗(yàn)避免任何可能損害靈敏性、智力和行為的藥物，包括催眠藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神分裂藥、抗膽堿能藥和強(qiáng)化記憶藥。如果不能避免，應(yīng)在方案中設(shè)定一個(gè)可接受的使用水平并在試驗(yàn)期間保持穩(wěn)定。應(yīng)該進(jìn)行試驗(yàn)藥和老年人常用藥物之間的藥物相互作用研究，包括用于控制行為障礙的精神類藥物。阿爾茨海默氏病臨床試驗(yàn)的困難和問(wèn)題（趙建中）阿爾茨海默氏?。ˋlzheimer'sDisease，AD）的臨床試驗(yàn)中存在許多問(wèn)題，在一定程度上影響了阿爾茨海默氏病治療藥物臨床試驗(yàn)的開(kāi)展。本文根據(jù)文獻(xiàn)學(xué)習(xí)的體會(huì)和近期審評(píng)中遇到的困難，就相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了歸納。1.診斷困難由于在活體病人還沒(méi)有找到AD的生物學(xué)標(biāo)志，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)還沒(méi)有建立，目前的診斷主要*臨床診斷，因此，醫(yī)生從來(lái)不能百分之百地確診AD。最近的臨床病理學(xué)研究顯示，現(xiàn)在AD的準(zhǔn)確診斷一般超過(guò)80％并接近90％，特別是那些參加藥物臨床試驗(yàn)的病例。盡管如此，仍有接近10％的病人在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)是其他疾病。近來(lái)，病人的顱腦檢查顯示皮層和皮層下出現(xiàn)Lewy小體和大量的老年斑，這提示癡呆與Lewy小體有關(guān)，這方面研究的進(jìn)展或許對(duì)AD確診會(huì)有所幫助。2.病人特點(diǎn)AD病人總是以記憶受損為核心特征，但還可能出現(xiàn)其它的表現(xiàn)，如語(yǔ)言、實(shí)踐、視覺(jué)空間關(guān)系和行為的困難等，導(dǎo)致不同病人的臨床表現(xiàn)千差萬(wàn)別。治療過(guò)程中病人癥狀經(jīng)時(shí)變化慢，也使病人對(duì)治療反應(yīng)的變異性增加。病人的這些特點(diǎn)導(dǎo)致AD臨床試驗(yàn)需要非常大的樣本量。3.臨床研究者目前用于AD療效判斷還沒(méi)有客觀指標(biāo)，均是采用基于病人自我報(bào)告或者親屬和醫(yī)務(wù)人員評(píng)價(jià)的各種量表，而AD病人配合的能力很差，親屬或醫(yī)護(hù)人員評(píng)價(jià)存在著偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。這就對(duì)臨床研究者提出很大的挑戰(zhàn)，需要有豐富經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師來(lái)執(zhí)行，并需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)。療效評(píng)價(jià)通過(guò)幾個(gè)方面來(lái)進(jìn)行，建議每一方面由不同的研究者評(píng)價(jià)，他們應(yīng)該是獨(dú)立的且對(duì)其他結(jié)果處于盲態(tài)，以此減少偏倚的產(chǎn)生。4.研究終點(diǎn)AD臨床試驗(yàn)中的研究終點(diǎn)主要決定于試驗(yàn)要回答的問(wèn)題。乙酰膽堿酯酶抑制劑早期試驗(yàn)的目的為觀察試驗(yàn)藥物和安慰劑在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)在改善認(rèn)知方面的差異。在這些試驗(yàn)中，主要終點(diǎn)有兩個(gè)：一個(gè)為認(rèn)知測(cè)試，以此確定藥物對(duì)認(rèn)知終點(diǎn)的作用；另一個(gè)為臨床總體印象，以此證實(shí)總體效應(yīng)確切并有顯著臨床意義。也有試驗(yàn)使用了功能性終點(diǎn)的進(jìn)展時(shí)間例如進(jìn)入養(yǎng)老院、死亡、日?；顒?dòng)能力喪失（ADL）或癡呆進(jìn)展到更嚴(yán)重階段作為一個(gè)復(fù)合終點(diǎn)。在以正常人或認(rèn)知輕度受損的病人為受試者的初級(jí)和二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中，時(shí)常以從入選到診斷AD的時(shí)間作為終點(diǎn)指標(biāo)。AD的Ⅰ期臨床試驗(yàn)用以確定藥物的一般耐受性和最大耐受劑量。這些試驗(yàn)樣本量一般不超過(guò)100例。早Ⅰ期臨床試驗(yàn)一般是在正常老年人的單劑量試驗(yàn)，多次給藥的耐受性試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間為一到兩周。一些多次給藥試驗(yàn)中，納入了早期AD病人和健康志愿者，這些試驗(yàn)被稱為“橋接試驗(yàn)”。其優(yōu)點(diǎn)是，如果藥物的代謝在AD病人和正常對(duì)照組之間有不同，AD病人的耐受劑量在藥物開(kāi)發(fā)的早期就能被發(fā)現(xiàn)。6.Ⅱ期臨床試驗(yàn)經(jīng)典的Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)用以探索藥物的劑量范圍并初步建立起有效性。一般需完成100－500例?？紤]到新藥研發(fā)中時(shí)間和經(jīng)費(fèi)的投入，近來(lái)許多申請(qǐng)人實(shí)施了Ⅱ/Ⅲ期聯(lián)合試驗(yàn)。大部分Ⅱ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行的是多組、平行、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。這期試驗(yàn)中使用的藥物最大劑量一般是在Ⅰ期試驗(yàn)中確定的最大耐受劑量的二分之一或三分之二。一般設(shè)置2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)劑量組，并與安慰劑對(duì)照組進(jìn)行比較。在有些試驗(yàn)設(shè)計(jì)，還增加一個(gè)已獲批準(zhǔn)的藥物作為陽(yáng)性對(duì)照組。大部分的Ⅱ期臨床試驗(yàn)為癥狀治療試驗(yàn)，療程接近6個(gè)月。終點(diǎn)一般是認(rèn)知量表測(cè)試結(jié)果，最常用的量表是阿爾茨海默氏病評(píng)價(jià)量表－認(rèn)知部分（Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-CognitiveComponent,ADAS-Cog）和臨床總體印象量表（Clinician’sGlobalImpression,CGI）。

7.Ⅲ期臨床試驗(yàn)當(dāng)前很多AD臨床試驗(yàn)進(jìn)行的是Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。根據(jù)分組的數(shù)量，這些試驗(yàn)一般使用了300－600的樣本量。FDA新藥申請(qǐng)要求一個(gè)完整的Ⅲ期計(jì)劃包括至少兩個(gè)關(guān)鍵的試驗(yàn)，應(yīng)納入1000－3000個(gè)受試者同時(shí)觀察藥物的療效和不良反應(yīng)。以改善認(rèn)知為終點(diǎn)的短期試驗(yàn)中，有三種試驗(yàn)設(shè)計(jì)：交*設(shè)計(jì)、隨機(jī)平行對(duì)照設(shè)計(jì)（RCPD）和優(yōu)化設(shè)計(jì)（一種改良的RCPD）。交*試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)為樣本量比較小，因?yàn)槊恳粋€(gè)受試者可以作為自身對(duì)照。這種設(shè)計(jì)假定無(wú)藥物的殘留或跨期效應(yīng)，并且治療的反應(yīng)在兩個(gè)周期間是一樣的。實(shí)際很少有這種情況，因?yàn)锳D不是一種靜止的疾病，它是經(jīng)時(shí)變化的，殘留效應(yīng)和跨期效應(yīng)經(jīng)常出現(xiàn)，因此這種設(shè)計(jì)現(xiàn)在很少使用。隨機(jī)、對(duì)照、平行組試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)為對(duì)照人群是同時(shí)并行的，沒(méi)有周期效應(yīng)，它的缺點(diǎn)是需要更大的樣本量。優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)綜合了平行組設(shè)計(jì)和交*試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)，美國(guó)的他克林多中心臨床試驗(yàn)就使用了這種設(shè)計(jì)。經(jīng)他克林初步治療有效的病人停用藥物，進(jìn)行清洗，隨后隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)組或安慰劑對(duì)照組，在雙盲、平行對(duì)照期分析對(duì)治療的反應(yīng)，無(wú)反應(yīng)者在進(jìn)入雙盲期前就被剔除，因此，在雙盲期納入的是經(jīng)過(guò)優(yōu)選的人群。這種設(shè)計(jì)主要缺點(diǎn)是：（1）在進(jìn)入清洗期前，所有受試者均暴露于研究藥物而可能出現(xiàn)殘留效應(yīng)；（2）在整個(gè)研究過(guò)程中無(wú)純粹的安慰劑治療組，不能進(jìn)行與完全空白人群對(duì)照的基礎(chǔ)的不良事件評(píng)價(jià)。綜上，平行組、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)是當(dāng)前Ⅲ期臨床試驗(yàn)的主流。8.一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)大量的研究顯示，AD在65歲之前并不常見(jiàn)。然而，65歲以后，發(fā)病率幾乎每5年翻倍，90歲時(shí)達(dá)到30％。因?yàn)槊?年發(fā)病率翻倍，延遲疾病癥狀發(fā)作5年將使一代人減少發(fā)病50％。延遲疾病癥狀發(fā)作10年，將使發(fā)病率減少75％。因此，初級(jí)預(yù)防將產(chǎn)生最大的投入/產(chǎn)出比。AD的發(fā)病率與年齡同步增長(zhǎng)。因此，初級(jí)預(yù)防試驗(yàn)可以考慮幾種策略：（1）對(duì)健康人進(jìn)行治療以延遲疾病發(fā)作。這種設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是結(jié)果可以推延到其它健康人。因這種策略需巨大的樣本量和很高的花費(fèi)，可以采用一些優(yōu)化措施，如試驗(yàn)中募集高危人群為受試者（老年，有陽(yáng)性AD家族史，有載脂蛋白E4等位基因）。（2）在其他的臨床試驗(yàn)中附加AD觀察內(nèi)容。一些受試者已經(jīng)隨機(jī)入組到其它適應(yīng)癥藥物的試驗(yàn)，而這些試驗(yàn)允許增加認(rèn)知