革蘭陽(yáng)性菌治療的抗菌藥物課件

革蘭陽(yáng)性菌治療的抗菌藥物

抗菌藥物的選用原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及病原菌對(duì)抗菌藥物的敏感或耐藥，即對(duì)細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果而定。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院病人必須在開(kāi)始抗菌藥物治療前，先留取相應(yīng)的標(biāo)本，立即送細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果，根據(jù)結(jié)果調(diào)整給藥方案。在臨床治療中，應(yīng)關(guān)注下列病原菌（包括耐藥菌）引起感染的藥物治療

（1）肺炎鏈球菌（包括耐藥菌）（2）葡萄球菌（包括MRSA、MRSE、MRSCN）（3）腸球菌（包括HLAR、VRE）（4）銅綠假單胞菌（5）鮑曼不動(dòng)桿菌（6）嗜麥芽窄食單胞菌（嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌）（7）產(chǎn)ＥＳＢＬ的革蘭陰性桿菌（8）產(chǎn)Bush-I型β-內(nèi)酰胺酶又稱Ａmpc酶的革蘭陰性桿菌（9）產(chǎn)碳青霉烯類酶的細(xì)菌（10）真菌主要是白色念珠菌

國(guó)內(nèi)有報(bào)道，由于第三代頭孢菌素和氟喹諾酮類的廣泛應(yīng)用，革蘭陽(yáng)性菌有上升趨勢(shì)。有學(xué)者對(duì)2419株菌的分析，革蘭陽(yáng)性菌占21%，革蘭陰性菌占50%,真菌占29%。革蘭陽(yáng)性菌——肺炎鏈球菌中，耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）占10～25%，對(duì)青霉素中度敏感的肺炎鏈球菌（PISP）占25～30%。革蘭陽(yáng)性菌——葡萄球菌中，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）占50～90%

革蘭陽(yáng)性菌——腸球菌中，耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）占0～5%，耐氨基苷類腸球菌（HLAR）占60%。1.對(duì)肺炎鏈球菌的抗菌藥物選擇

肺炎鏈球菌仍然是引起社區(qū)獲得性肺炎的最常見(jiàn)致病菌。（1）對(duì)青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP），可首選青霉素G，或阿莫西林或大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素、阿奇霉素等。（2）對(duì)青霉素中度敏感的肺炎鏈球菌（PISP），青霉素和氨基青霉素類如阿莫西林等仍可選擇，但需加大劑量；也可選用頭孢菌素類或氟喹諾酮類或萬(wàn)古霉素類。必要時(shí)可聯(lián)合用藥。

（3）對(duì)耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP），主張首選氟喹諾酮類，也可選用頭孢菌素類或β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如哌拉西林/他唑巴坦等及碳青霉烯類；萬(wàn)古霉素和替考拉寧（太古霉素、肽可霉素）。（4）對(duì)青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的肺炎鏈球菌：

1）萬(wàn)古霉素+頭孢曲松是較好的治療組合。

2）磷霉素（

iv.gtt

Bid），1小時(shí)后再用頭孢噻肟鈉（iv.gtt

Bid）或克林霉素（iv.gtt

Bid）

（5）對(duì)老年或重癥社區(qū)獲得性肺炎，做為經(jīng)驗(yàn)治療可聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類，其目的是同時(shí)覆蓋典型與非典型致病菌，但應(yīng)注意給藥方法。（6）氟喹諾酮與大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合適用于革蘭陽(yáng)性菌引起感染的治療。

在PRSP的治療上，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)建議：若肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的最低抑菌濃度（MIC）≤2mg/l，可選用頭孢呋辛、大劑量阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、頭孢噻肟、頭孢曲松或新氟喹諾酮類；如果MIC≥4mg/l，則建議應(yīng)用新氟喹諾酮類、萬(wàn)古霉素或克林霉素治療。新氟喹諾酮類抗生素包括左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等，其抗菌譜同時(shí)覆蓋革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌和非典型病原體，不僅對(duì)青霉素敏感的肺炎鏈球菌有效，對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌亦有較好的療效。2.對(duì)葡萄球菌的抗菌藥物選擇

金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)苯唑西林、甲氧西林耐藥率較高。多重耐藥的葡萄球菌包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRSCN）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）。無(wú)論其體外試驗(yàn)的結(jié)果敏感與否，應(yīng)報(bào)告對(duì)所有的β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類。因?yàn)榇蠖鄶?shù)多重耐藥的葡萄球菌感染者，臨床上對(duì)上述抗生素沒(méi)有反應(yīng)。

對(duì)MRSA、MRSE、MRSCN有效的藥物有頭霉素如頭孢美唑；氧頭孢烯類如拉氧頭孢（噻嗎靈）和氟氧頭孢（氟嗎寧）；磷霉素；萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素及替考拉寧（太古霉素）；夫西地酸（立思?。?。一項(xiàng)前瞻性、多中心、非對(duì)照、開(kāi)放性IV期藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果提示：替考拉寧治療中、重度革蘭陽(yáng)性球菌感染療效確切、安全性好，對(duì)臨床高度懷疑耐甲氧西林葡萄球菌或腸球菌感染時(shí)，可考慮初始經(jīng)驗(yàn)性使用。

必要時(shí)要聯(lián)合用藥。如磷霉素加頭孢美唑或氟氧頭孢；磷霉素、利福平、復(fù)方磺胺甲惡唑與萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素聯(lián)合，不宜單用。對(duì)萬(wàn)古霉素中度敏感的金黃色葡萄球菌（VISA）感染可選用糖肽類與其他抗生素聯(lián)合治療，如利福平、阿米卡星等，亦可選用新型抗生素，如奎奴普丁/達(dá)福普丁、利奈唑胺（奈唑利得）等；耐萬(wàn)古霉素的金黃色葡萄球菌（VRSA）感染可選用新型抗生素。3.對(duì)腸球菌的抗菌藥物選擇

腸球菌感染中尿道感染最常見(jiàn)，其次為傷口感染、菌血癥和心內(nèi)膜炎等。臨床分離的腸球菌以糞球菌居多，約占70～80%。對(duì)糞球菌，萬(wàn)古霉素和替考拉寧均保持良好的抗菌活性；對(duì)屎腸球菌，替考拉寧抗菌活性稍高于萬(wàn)古霉素。單一萬(wàn)古霉素應(yīng)用療效不顯著時(shí)要考慮有多種菌感染或患者免疫過(guò)低所致。萬(wàn)古霉素聯(lián)合泰能或復(fù)方磺胺類可提高其療效。對(duì)糞腸球菌引起的菌血癥的治療，聯(lián)合用藥可獲得很好的療效。

糞腸球菌引起的尿道感染，用呋喃妥因治療，可獲得較好的療效。第一代頭孢硫脒是唯一對(duì)腸球菌有效的頭孢菌素。耐高濃度氨基苷類腸球菌（HLAR）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）的出現(xiàn)和傳播往往使聯(lián)合治療失敗。糞腸球菌對(duì)高濃度氨基苷類的耐藥率為41.9～70.1%。腸球菌耐藥性的這種變遷，可能是交叉感染和濫用抗生素的結(jié)果。臨床上廣泛使用萬(wàn)古霉素治療革蘭陽(yáng)性菌感染，使耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）引起院內(nèi)感染的比例上升。臨床上VRE具有VanA、VanB、VanC、VanD、VanE五種表型。

對(duì)于耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）引起的感染，目前還沒(méi)有治療的理想藥物，總的原則是監(jiān)測(cè)細(xì)菌對(duì)所有可獲得的抗生素的敏感度，確定何種藥物有效。

VamA型對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧均耐藥，如菌株對(duì)青霉素和氨基苷類均呈一定敏感性，則可用氨芐西林與氨基苷類合用；如菌株對(duì)青霉素耐藥，則可用頭孢曲松或頭孢噻肟合并氨基苷類或環(huán)丙沙星。

VanB型對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥而對(duì)替考拉寧敏感，可采用替考拉寧與氨基苷類或環(huán)丙沙星合用。利奈唑胺與已知抗生素?zé)o交叉耐藥性，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，特別是對(duì)糞/屎腸球菌（包括VRE）具有良好的抗菌活性。其他尚有達(dá)托霉素、達(dá)福普丁/喹奴普丁等也可用于VRE治療。需聯(lián)合使用具有協(xié)同作用的殺菌藥物，可用糖肽類藥物加氨基苷類藥物，也可再聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類或磷霉素。

體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)VRE對(duì)氯霉素仍敏感，必要時(shí)也可選用．

有資料提示：腸球菌對(duì)頭孢菌素、氨基苷類、克林霉素和SMZ/TMP，可在體外顯示活性，但臨床無(wú)效，因此對(duì)上述藥物不應(yīng)該報(bào)告為“敏感”。

由于近年來(lái)對(duì)糖肽類抗菌藥物不敏感的革蘭陽(yáng)性球菌不斷出現(xiàn)，對(duì)于限制糖肽類抗菌藥物的使用的呼吁也越來(lái)越多。

美國(guó)FDA建議應(yīng)該在以下情況下使用萬(wàn)古霉素：耐甲氧西林葡萄球菌感染；腸球菌及鏈球菌性心內(nèi)膜炎，多重耐藥耐青霉素肺炎鏈球菌所致的腦膜炎；高度懷疑革蘭陽(yáng)性球菌感染的粒缺患者；經(jīng)甲硝唑治療無(wú)效的難辨梭菌所致假膜性腸炎。在以下情況則不宜使用萬(wàn)古霉素：如外科常規(guī)預(yù)防用藥、中心或周圍靜脈導(dǎo)管留置者的全身或局部預(yù)防用藥、持續(xù)腹膜透析或血液透析的預(yù)防用藥、MRAS帶菌狀態(tài)的清除、粒細(xì)胞缺乏癥患者發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)治療、單次血培養(yǎng)凝固酶陰性葡萄球菌生長(zhǎng)而不能排除污染者。革蘭陽(yáng)性菌治療藥物區(qū)別1、糖肽類抗菌藥物：萬(wàn)古霉素、替考拉寧既往一直作為治療MRSA感染的首選藥物，在當(dāng)前臨床上已經(jīng)獲得廣泛的應(yīng)用。萬(wàn)古霉素主要作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁，為殺菌劑。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性球菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌及大多數(shù)腸球菌擁有良好的抗菌活性，對(duì)革蘭陽(yáng)性桿菌如白喉棒狀桿菌、厭氧革蘭陽(yáng)性桿菌也具有很好的抗菌活性。替考拉寧是繼萬(wàn)古霉素后臨床治療多藥耐藥菌感染新的糖肽類抗菌藥物其親脂性強(qiáng),易于滲入組織和細(xì)胞,通過(guò)阻礙細(xì)胞壁黏肽所必需的雙糖十肽轉(zhuǎn)運(yùn),特異性地抑制細(xì)胞胞壁的生物合成,而導(dǎo)致細(xì)菌死亡?？咕V為需氧和厭氧革蘭陽(yáng)性菌,尤其對(duì)MRSA和腸球菌屬有強(qiáng)大的抗菌活性。由于蛋白結(jié)合率高,半衰期長(zhǎng),不良反應(yīng)發(fā)生率低。在歐洲被廣泛用于治療革蘭陽(yáng)性細(xì)菌感染,該藥與萬(wàn)古霉素相比有一些潛在優(yōu)勢(shì),可肌肉注射,半衰期長(zhǎng),對(duì)耐萬(wàn)古霉素的細(xì)菌有抑菌作用。

利奈唑胺為惡唑烷酮類抗生素，對(duì)葡萄球菌、淋球菌屬、腸球菌屬等革蘭陽(yáng)性菌具良好抗菌作用，尤其對(duì)MRSA有很強(qiáng)的抑制作用，作用機(jī)制為與細(xì)菌50S核糖體亞單位結(jié)合，終止蛋白質(zhì)合成的最早階段，而其他抗菌藥物則是抑制細(xì)菌蛋白合成的最后階段，因此與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性。用于治療多重耐藥的革蘭陽(yáng)性球菌感染，特別是對(duì)下列由對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥的腸球菌、多重耐藥的肺炎球菌和對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌感染，如：醫(yī)院獲得性肺炎和社區(qū)獲得性肺炎；復(fù)雜的皮膚和皮膚組織感染；單純皮膚和皮膚組織感染。

利奈唑胺在炎癥組織（肺組織）中的濃度大于血清中藥物濃度，而萬(wàn)古霉素在肺泡上皮細(xì)胞液內(nèi)的濃度未超過(guò)血清濃度的20％，顯然萬(wàn)古霉素在肺組織中的濃度非常低，利奈唑胺還具有強(qiáng)大的組織和體液穿透性，迅速達(dá)到感染部位，尤其是在肺皮細(xì)胞襯液中穿透率高達(dá)100%，較萬(wàn)古霉素的11%～17%及替考拉寧的31%明顯提高，故對(duì)肺炎治療療效最佳。因此在治療院內(nèi)MRSA肺炎時(shí)，不論是臨床有效率還是細(xì)菌清除率，利奈唑胺明顯優(yōu)于萬(wàn)古霉素。腎毒性是萬(wàn)古霉素的主要毒副作用，主要損傷腎小管，早期可有蛋白尿，血清肌酐增高。利奈唑胺為肝腎雙通道排泄，在腎功能不全及老年人中應(yīng)用，勿需調(diào)整劑量。對(duì)于院內(nèi)MRSA肺炎，由于萬(wàn)古霉素在藥動(dòng)學(xué)方面的缺陷，其不能在肺組織達(dá)到有效的治療濃度，而利奈唑胺則可以。環(huán)酰肽類抗生素，主要用于耐藥菌，如耐萬(wàn)古霉素的腸球菌，耐甲氧西林的金葡菌，糖肽類敏感的金葡菌和青霉素耐藥的肺炎鏈球菌。2003年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)注射用達(dá)托霉素用于治療由G+敏感菌株引起的并發(fā)性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染，如膿腫、手術(shù)切口感染和皮膚潰瘍。為甘氨酰四環(huán)素類抗生素，替加環(huán)素對(duì)高度耐藥的細(xì)菌,MRSA和青霉素耐藥的肺炎鏈球菌均有很好的抗菌效果。