大腸癌的內(nèi)科治療醫(yī)學(xué)課件

大腸癌的內(nèi)科治療1編輯版ppt乙狀結(jié)腸12%-14%盲腸及升結(jié)腸7%-9.5%降結(jié)腸3.4%脾區(qū)0.6%-3%橫結(jié)腸3%肝區(qū)0.7%-2.7%結(jié)腸大腸癌

56%-70%直腸2編輯版pptEpidemiology-worldwide2002年新診斷癌癥10.9million其中男性5.3million,女性4.7million2002年癌癥死亡6.7million現(xiàn)患癌癥病人24.6millionParkinDM,CACancerJClin.2005

3編輯版pptParkinDM,CACancerJClin.2005

4編輯版ppt新發(fā)病數(shù)死亡數(shù)Lung&bronchus-1.35millionBreast-1.15millionColon&rectum-1.02millionStomach-934,000Liver-626,000Lung&bronchus-1.18millionStomach-700,000Liver-598,000Colon&rectum–529,000Breast–411,000ParkinDM,CACancerJClin.2005

Worldwide-2002

男女性都包括在內(nèi)5編輯版pptEstimatedNumbersofNewCancerCases(Incidence)andPrevalentCases(Five-yearSurvival)in2002.Datashowninthousandsbycancersiteandsex.ParkinDM,CACancerJClin.2005

第4位第3位第3位第5位6編輯版ppt

EstimatedNumbersofNewCancerCases(Incidence)andDeaths(Mortality)in2002.Datashowninthousandsfordevelopinganddevelopedcountriesbycancersiteandsex.ParkinDM,CACancerJClin.2005

第2位第3位第3位

第2位

第3位第3位第2位第5位第7位7編輯版pptParkinDM,CACancerJClin.2005

8編輯版ppt1990-1992年我國(guó)抽樣地區(qū)男性腫瘤死亡率(1/10萬)Epidemiology-China9編輯版pptEpidemiology-China1990-1992年我國(guó)抽樣地區(qū)女性腫瘤死亡率(1/10萬)10編輯版ppt全國(guó)城市居民惡性腫瘤前5位死因順序?yàn)椋悍伟⒏伟?、胃癌、結(jié)直腸癌、食管癌。

Epidemiology-China衛(wèi)生部信息統(tǒng)計(jì)中心2001年資料:11編輯版ppt

TX

不能估價(jià)原發(fā)腫瘤

T0

未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤

TiS

原位癌:位于粘膜層或侵犯固有膜

T1

腫瘤侵犯粘膜下層

T2

腫瘤侵犯肌層

T3

腫瘤侵透肌層達(dá)漿膜下,或侵犯結(jié)腸旁或直腸旁組織,但未穿破腹膜

T4

腫瘤直接侵犯其他器官*或結(jié)構(gòu)和/或穿破臟層腹膜*T4直接侵犯包括大腸癌的其他段,如盲腸癌侵及乙狀結(jié)腸

TNM分期(AJCC2002)T原發(fā)腫瘤12編輯版ppt

NX

不能估價(jià)局部淋巴結(jié)

N0無局部淋巴結(jié)

N11~3個(gè)局部淋巴結(jié)

N24個(gè)以上局部淋巴結(jié)

MX不能估價(jià)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M0

無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移N局部淋巴結(jié)M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移13編輯版pptIIIA期T1N1M0T2N1M0IIIB期T3N1M0T4N1M0IIIC期任何

TN2M0IIA期T3N0M0

IIB期T4N0M00期TisN0M

I期T1N0M0T2N0M0

IV期任何T任何NM1臨床分期(AJCC2002)NCIguideline:TreatmentdecisionsshouldbemadewithreferencetotheTNMclassification,ratherthantheolderDukes’ortheModifiedAstler-Coller(MAC)classificationschema.14編輯版ppt輔助化療晚期大腸癌的治療大腸癌的內(nèi)科治療15編輯版pptLV/5-FU規(guī)范給藥方法MayoClinic:LV200mg/m2,I.V.2hr.5-FU370mg/m2,bolus,×5d,q4w LV20mg/m2,bolus,5-FU425mg/m2,bolus,×5d,q4wdeGramont:LV200mg/m2,I.V.2hr,5-FU400mg/m2,bolus (LV5FU2) 5-FU600mg/m2,CIV22hr,d1-2,q2wAIO:LV500mg/m2,I.V.2hr,5-FU2.6-3.0/m2,CIV,24hr,qw×6,q8w16編輯版ppt大腸癌輔助化療17編輯版ppt影響預(yù)后的因素?樹突狀細(xì)胞計(jì)數(shù)等位基因:

CCND1870ABRCA1LOH突變:p53K-rasMad2侵襲:

深度淋巴管靜脈周圍神經(jīng)漿膜分化侵襲性生長(zhǎng)DNA倍體CEA手術(shù)技能遠(yuǎn)端腸壁內(nèi)播散社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況受檢淋巴結(jié)數(shù)目多因素許多標(biāo)記物的作用不清楚穿孔梗阻WatanabeTetal.NEJM2001;344:1196-20618編輯版ppt腫瘤完全切除病人的預(yù)后因素已被證實(shí)的預(yù)后因素可能的預(yù)后因素pT&N,分期組織學(xué)分級(jí)靜脈侵犯腫瘤的組織學(xué)類型切緣(浸潤(rùn))腫瘤原發(fā)部位

(低位直腸)腫瘤穿孔/梗阻淋巴管受侵外周神經(jīng)受侵腫瘤周圍淋巴組織受侵微衛(wèi)星不穩(wěn)定FromDeVita6thEd,Lipincott;HBleibergcolorectalcancerguide,2002,MDunitz,andCRibic,NEJM2003,349,319編輯版ppt結(jié)腸癌預(yù)后因素:II/III期

無病生存

風(fēng)險(xiǎn)比 p值陽性淋巴結(jié)1–4 2.1 <0.00015 4.2 <0.0001腫瘤浸潤(rùn)深度 T3 1.2 0.2545T4 1.8 0.0033高分級(jí) 1.3 0.0017年齡60yrs 1.0 0.6447女性 0.94 0.4130右側(cè)結(jié)腸 0.92 0.2537總生存

風(fēng)險(xiǎn)比

p值+年齡60yrs 1.20 有顯著性 7個(gè)研究;n=3341GillSetal.JClinOncol2004;22:1797-180620編輯版pptII期結(jié)直腸癌輔助治療

NCCN治療指南II期結(jié)腸癌患者術(shù)后不考慮輔助化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療Intergroup0035試驗(yàn)顯示化療與手術(shù)相比有降低復(fù)發(fā)率的傾向，但是結(jié)果沒有生存受益25對(duì)B2結(jié)腸癌的國(guó)際多中心匯萃分析，包括1016例II期患者隨機(jī)接受5-FU/LV或觀察。無事件生存率分別為76%和73%（5年危險(xiǎn)比0.83；90%可信區(qū)間，0.72~1.07）26。25.MoertelCG,FlemingTR,MacdonaldJSetal.IntergroupstudyoffluorouracilpluslevamisoleasadjuvanttherapyforstageII/Dukes'B2ColonCancer.JClinOncol1995;13:2936-2943.26.InternationalMulticentrePooledAnalysisofB2ColonCancerTrials(IMPACTB2)Investigators.EfficacyofadjuvantfluorouracilandfolinicacidinB2coloncancer.JClinOncol1999;17:1356-1363.21編輯版pptII期結(jié)直腸癌輔助治療

NCCN治療指南對(duì)于Ⅱ期高?；颊?，不良預(yù)后特征組織學(xué)分級(jí)差（3~4級(jí)的病灶）腫瘤周圍的血管淋巴管侵犯腸梗阻腫瘤部位出現(xiàn)結(jié)腸穿孔不適當(dāng)?shù)牧馨徒Y(jié)活檢應(yīng)考慮輔助化療21，27，2821.MooreHCF,HallerDG.Adjuvanttherapyofcoloncancer.SeminOncol1999;26:545-555.27.BensonAB3rd,SchragD,SomerfieldMRetal.AmericanSocietyofClinicalOncologyrecommendationsonadjuvantchemotherapyforstageIIcoloncancer.JClinOncol2004;22(16):3408-3419.28.ComptonCC,FieldingLP,BurgartLJetal.Prognosticfactorsincolorectalcancer.CollegeofAmericanPathologistsConsensusStatement1999.ArchPatholLabMed2000;124(7):979-994.22編輯版ppt結(jié)腸癌輔助治療主要進(jìn)展-縱觀1990-1994治療(5-FU+LVor左旋咪唑)優(yōu)于不治療1

1998 5-FU/LV優(yōu)于5-FU/左旋咪唑21998 5-FU/LV治療6個(gè)月與

12個(gè)月療效相同31998 左旋咪唑不必與LV聯(lián)用41998 高劑量LV=低劑量LV51998 每周給藥方式=每月給藥方式62001 老年人=“青年人”72002 持續(xù)靜脈滴注比靜脈注射安全Referencesincomments23編輯版ppt24編輯版pptLV5FU2

用于結(jié)腸癌的輔助治療

905例病人中位隨訪41個(gè)月兩組DFS相似(127例vs124例,p=0.74)(3年無病生存73%)死亡:LV5FU2組73例vsMayo組59例,p=0.18LV5FU2組不良反應(yīng)顯著低于Mayo組(p<0.001)RLV5FU2Mayo靜脈注射5FUAndréTetal.JClinOncol,2003,21,2896-290325編輯版ppt新藥方案在輔助治療的

試驗(yàn)結(jié)果FOLFOX－MOSAICIFL－CALGBC89803FOLFIRI－ACCORD02PETACC326編輯版pptMOSA

ICMulticenterInternationalStudyofOxaliplatin/5FU-LVintheAdjuvanttreatmentofColonCancer奧沙利鉑/5FU-LV輔助治療結(jié)腸癌的國(guó)際多中心研究MOSAIC27編輯版pptMOSAIC:研究設(shè)計(jì)RLV5FU2FOLFOX4-LV5FU2

+奧沙利鉑85mg/m2主要終點(diǎn):無病生存(DFS)次要終點(diǎn):安全性(包括長(zhǎng)期毒性)總生存(OS)研究終點(diǎn)28編輯版pptMOSAIC:治療組LVOxaliRLV5FU2FOLFOX4:LV5FU2+奧沙利鉑85mg/m2每2周重復(fù),治療12周期D15-FU靜脈注射D25-FU靜脈注射LVLV5-FU持續(xù)靜脈滴注*5-FU持續(xù)靜脈滴注*D15-FU靜脈注射D25-FU靜脈注射LVLV5-FU持續(xù)靜脈滴注*5-FU持續(xù)靜脈滴注*AndréTetal.NEnglJMed2004;350:2343-51*BaxterLV5infusors29編輯版pptDisease-FreeSurvivalStageIIIpatientsProbabilityDFS(months)24%riskreductionforstageIIIpatients

intheFOLFOXarmHazardratio[95%CI]:0.76[0.62-0.92]FOLFOX(n=672)71.8%LV5FU2(n=675)65.5%3-year30編輯版pptDiseaseFreeSurvivalStageIIpatientsHazardratio[95%CI]:0.82[0.57-1.17]ProbabilityDFS(months)18%riskreductionforstageIIpatients

intheFOLFOXarmFOLFOX(n=451)86.6%LV5FU2(n=448)83.9%3-year無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異31編輯版ppt無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異32編輯版ppt無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異33編輯版ppt34編輯版ppt35編輯版pptASCO2005LBA8RandomizedPhaseIIITrialComparingInfusedIrinotecan/5-Fluorouracil(5-FU)/FolinicAcid(IF)versus5-FU/FA(F)inStageIIIColonCancerPatients(PETACC-3;V307)EricVanCutsem1,R.Labianca,D.Hossfeld,G.Bodoky,

A.Roth,E.Aranda,B.Nordlinger,

C.Barone,J.Tabernero,C.Topham,

T.André,A.Sobrero,

S.Assadourian,K.Wang,D.Cunningham

onbehalfofthePETACC-3investigatorsUnivHospitalGasthuisberg/Leuven,Leuven,Belgium136編輯版pptStratification:StageIIvs.IIICenter

RANDOMIZATIONDay1Day2FA200mg/m25-FUbolus400mg/m25-FUCI600mg/m2Day1Day2Irinotecan180mg/m2LV5FU2LV5FU2asaboveFIFRepeatq2weeksfor12CyclesStudyDesign210ptstreatedwiththeAIOregimen±irinotecanwithingivencenterswillbepresentedlater.37編輯版pptEfficacystageIIInMedian

Follow-upDFSEventsRFSEventsIF104438months373345F105038months41239138編輯版pptDFS-StageIIIIF(n=1044)

3-yrDFSF

(n=1050)

3-yrDFS

HR

95%CI

p-valueriskadjusted65.260.40.850.74-0.980.021observed63.360.30.890.77-1.110.091IFF0.0Probability0.50.60.70.80.91.0Duration(months)03691215182124273033363942454839編輯版pptIF(n=1044)

3-yrRFSF(n=1050)3-yrRFS

HR

95%CI

p-valueriskadjusted67.962.50.820.71-0.950.009observed66.062.20.860.75-1.000.045RFS-StageIIIDuration(months)ProbabilityIFF0.00.50.60.70.80.91.003691215182124273033363942454840編輯版ppt0.0Probability0.50.60.70.80.91.0Duration(months)DFS-StageIIandIIIIF(n=1479)

3-yrDFSF(n=1495)

3-yrDFS

HR

95%CI

p-valueriskadjusted71.967.40.840.73-0.950.006observed69.666.80.880.77-1.000.050IFF03691215182124273033363942454841編輯版pptProbabilityDuration(months)IFF0.00.50.60.70.80.91.0036912151821242730333639424548DFS-StageIIIF(n=435)

3-yrDFSF(n=445)

3-yrDFS

HR

95%CI

p-valueobserved84.882.00.800.58-1.110.18442編輯版ppt晚期大腸癌的內(nèi)科治療43編輯版ppt大腸癌內(nèi)科治療的演變

以5-FU

為主單藥

RR10~15%MST

10M聯(lián)合化療，療效并未提高

5-FU由推注改為持續(xù)點(diǎn)滴與CF聯(lián)合(生化調(diào)節(jié))RR20~30%,QOL

新藥不斷出現(xiàn)

5-FU衍生物

L-OHPCPT-11

靶向治療50~60年代70~80年代90年代

90年代后44編輯版ppt70-90%的病人可能進(jìn)行根治性手術(shù)最新進(jìn)展:根治性切除率提高

Burgundy:1976:69.3%

1991:91.9% >75years:56.4% 90.5%

5

年總生存率低于60%由于手術(shù)和早期診斷技術(shù)的進(jìn)步,總生存已有所提高治療現(xiàn)狀45編輯版ppt與最佳支持治療(BSC)相比延長(zhǎng)生存(至少6個(gè)月)提高生活質(zhì)量(QOL)早期治療對(duì)患者有利延緩腫瘤相關(guān)癥狀的發(fā)生癥狀改善:PR的病人可改善90%;

SD的病人可改善65%似乎有利于老年病人(適合化療的老年病人)提高局部治療的可能性(手術(shù),射頻...)晚期大腸癌的化療46編輯版ppt100%074%62%43%13%7%其他tomOXACampto5-FU類——ASCO，2002

治療ACRC的常用藥物47編輯版ppt藥物例數(shù)CR+PR（%）5-FU339175-FUDR14722MMC27418CTX9618CCNU2439BCNU19712MECCNU16811Tomudex17626CPT-1117818L-OHP3727大腸癌單藥化療療效48編輯版ppt大腸癌聯(lián)合化療療效方案例數(shù)CR+PR（%）5-FU+CF971285-FU+DDP316265-FU+MTX423245-FU+MMC186225-FU+MeCCNu436195-FU+MeCCNu+VCR39718MeCCNu+6TG+5-FU39175-FU+MMC+MeCCNu24295-FU+DTIC+BCNU+VCR112(初治）3848（復(fù)治）21L-OHP+5-FU/FA60（初治）34.3L-OHP+5-FU/FA370(復(fù)治)14.649編輯版ppt生化反應(yīng)調(diào)節(jié)劑使氟尿嘧啶增效dUMPCH2FH4TSdUMPTSdTMPDNA細(xì)胞繁殖CH2FH4FH2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSFdUMPTSdTMPDNA復(fù)制受抑制CH2FH4×三聯(lián)復(fù)合物，可分離三聯(lián)復(fù)合物穩(wěn)定，不可分離ＣＦCH2FH4細(xì)胞繁殖停止正常細(xì)胞代謝：５-FU+CF治療:增效50編輯版pptResultsofthemeta-analysis:5FU+FolinicAcid(FA)Asignificantincreasein NosurvivaladvantageresponserateP<10-7

11%5FUalonen=578Responserate%1008060402000 8 12 18 24 30 36 42 485FU5FU+FA%ofpatientsmonths

AdvancedCRCMeta-AnalysisProject.JCO199223%

5FU+FAn=803Enhancingactivityof5-FU

5-FUaloneor5-FU+FA?51編輯版ppt氟尿嘧啶持續(xù)輸注氟尿嘧啶傳統(tǒng)給藥方法:1.氟尿嘧啶的半衰期短,約10~20min2.氟尿嘧啶屬于細(xì)胞周期特異性藥物,只作用于細(xì)胞周期的S期,與癌細(xì)胞接接觸時(shí)間短,抗癌效果差氟尿嘧啶持續(xù)輸注方法:1.腫瘤細(xì)胞暴露于氟尿嘧啶的作用時(shí)間延長(zhǎng)

2.持續(xù)輸注氟尿嘧啶的總劑量強(qiáng)度提高

3.對(duì)胸苷酸合成酶(TS)抑制時(shí)間長(zhǎng),增加對(duì)DNA合成障礙.52編輯版pptDeGramont方案（ＬＶ５ＦＵ２）:

LV200mg/m2iv2hd1、25FU400mg/m2ivbolusd1、25FU600mg/m2civ22hrd1、2

2周重復(fù)53編輯版pptSixtrials(1219pts.)5-FUbolus5-FUCIpResponserate(%)11422<0.0002Survival(months)111.312.1<0.04Toxicity:grade3-4neutropenia(%)2

31

4

<0.0001Hand-footsyndrome(%)21334<0.00015-FUbolusvs5-FUCI

meta-analysis1=Meta-analysisGroupinCancer,JCO19982=Meta-analysisGroupinCancer,JCO199854編輯版pptMayo,deGramont,AIO治療ACRC比較Kohne(1998)55編輯版pptNewdrugs

in

advancedcolorectalcancer56編輯版pptXeloda

腸道Xeloda5’-DFCR5’-DFUR5’-DFCR5’-DFUR5-FU肝臟CECYDCYDTP腫瘤組織5’-DFCR：5’-脫氧-5-氟胞苷5’-DFUR：5’-脫氧-5-氟尿苷CE:羧基酯酶CYD:胞苷脫氨酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶Xeloda57編輯版pptXeloda對(duì)照5FU/CF

(Mayo-clinic)

Xeloda5FU/CFP(n=603)(n=604)

RR22.4%13.2%<o.oo1

MST12.9m12.9m(12.0-14.0)(11.8-14)58編輯版pptＣＰＴ－１１:作用機(jī)制1.DuguetM.,etal.Medecine/sciences1994;10:962-972.2.PommierY.Medecine/sciences1994;10:953-955.3.PommierY.etal.CRCPress1995.ＣＰＴ－１１是第一個(gè)特異性DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，它通過與拓?fù)洚悩?gòu)酶I和DNA形成的復(fù)合體的穩(wěn)定結(jié)合，特異性抑制DNA重連步驟，引起DNA單鏈斷裂。在細(xì)胞復(fù)制階段這一斷裂可使DNA產(chǎn)生不可逆的損傷，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。DNA復(fù)制剪切步驟拓?fù)洚悩?gòu)酶

I作用重連步驟對(duì)DNA復(fù)制階段的抑制作用松解CPT-11DNA的過度扭轉(zhuǎn)59編輯版ppt轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療一線單藥:RR18-29%,MST12月二線單藥:RR11-17%,MST8-13月一線聯(lián)合bolus5FU/LV:RR29-39%,MST14.1-14.8月一線聯(lián)合inf5FU/LV:RR41–56%,MST17.4–20.4月ＣＰＴ－１１60編輯版pptDouillard方案：Irinotecan180mg/m2d1Leucovorin200mg/m2d125-FU400mg/m2IVbolus,then5-FU600mg/m2CIV22hd12q2w

CPT-11聯(lián)合LV/5-FU治療大腸癌Irinotecan100mg/m2d1;leucovorin500mg/m2d15-FU2.0g/m2IV或CIV24hweeklyx4every6weeks.AIO方案：61編輯版pptFOLFIRI方案：Irinotecan180mg/m2d1leucovorin400mg/m2d15-FU

400mg/m2IVd15-FU2.4-3.0g/m2CIV46hq2w

Irinotecan125mg/m2

5-FU500mg/m2

IVbolus

leucovorin20mg/m2

IVbolusWeekly

4outof6weeksIFL(orSaltz)方案：

62編輯版ppt

SaltzIrinotecan5FU(b)/LV+5FU(b)/LVDouillardIrinotecan5FU(i)/LV+5FU(i)/LVK?hne/VanCutsemIrinotecan5FU/LV(AIO)+5FU/LV(AIO)

RR%21392341

31.554.2

TTP(mos)4.76.74.46.4(PFS)6.48.5OS(mos)12.914.014.117.416.920.1開普拓?+5-FU/LVvs

5-FU/LV一線

治療ACRCIII期隨機(jī)研究63轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療二線單藥:RR11%,MST8-9月5FU/LV失敗后二線聯(lián)合inf5FU/LV：RR10-48%,MST10-18月inf5FU/LV+CPT-11失敗后二線聯(lián)合inf5FU/LV：RR10-15%,MST9.8月一線單藥:RR10-24%一線聯(lián)合inf5FU/LV:RR40–54%,MST16–21.5月草酸鉑64FOLFOX系列方案

OXA85mg/m2d1LV200mg/m2d1、25-FU400mg/m2ivd1、25-FU600mg/m2CIV22hd1、2

q2W

FOLFOX4方案:FOLFOX6方案:OXA100mg/m2

LV400mg/m2

5-FU400mg/m2bolus5-FU2.4-3.0g/m2CIV46h

q2W65編輯版pptFOLFOX4VSLV/5FU2一線治療ACRC臨床研究LV5-FUCIVLV5-FUCIVLV5-FUCIVLV5-FUCIVD15-FUbolus5-FUbolusD2D15-FUbolus5-FUbolusD2ROXAFOLFOX4:LV5-FU2:deGramontA,FigerA,SeymourM,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47.研究設(shè)計(jì)66編輯版pptFOLFOX4VSLV/5FU2一線治療ACRC臨床研究FOLFOX4LV/5-FU2P值RR50.7%22.3%0.003中位FPS9.0月6.2月0.0001OS16.2月14.7月0.12結(jié)果分析deGramontA,FigerA,SeymourM,etal.JClinOncol.2000Aug;18(16):2938-47.67編輯版pptPat(N)RR(%)mTTP(months)mS(months)

LV5FU215102.68.7

Oxaliplatin

1561.31.98.1

FOLFOX41529.9[p<0.0001]5.6[p<0.0001]9.8[n.s.]IntergroupStudy

2ndlineMCRCafterfailuretoIFL(N=459)

RandomizedphaseIIIstudyM.Rothenbergetal.,ASCO2003Externalreviewofresponses68編輯版pptCPT-11180mg/m2IV+簡(jiǎn)化的

LV5FUV308試驗(yàn)隨機(jī)化,多中心,開放性,前瞻性,

III期臨床研究FOLFIRIFOLFOX6L-OHP100mg/m2IV+簡(jiǎn)化的

LV5FU

FOLFOX6FOLFIRI直至進(jìn)展直至進(jìn)展直至進(jìn)展A組B組直至進(jìn)展隨機(jī)分組69V308療效結(jié)果FOLFIRIFOLFOX６

14.4月FOLFOX６FOLFIRI11.5月中位至進(jìn)展時(shí)間

主要終點(diǎn)703563415FOLFOX6n=81二線404915個(gè)月時(shí)無進(jìn)展0.921.520.4中位總生存期(月)0.650.68pvalue11.514.4中位總TTP(月)8179ORR+SD%54(5)56(3)ORR(CR)%FOLFOX6n=111一線FOLFIRIn=109一線A組B組V308療效結(jié)果FOLFIRIn=69二線7134061391**2095103117FOLFIRIn=68FOLFOX6n=82**+19%neurotoxicitygr.3relatedtoFolfox1stline4956*1toxicdeath11031392434011141*64425<0.05<0.05<0.05<0.05nsns<0.0553740.001V308總體安全性NCI-CTC3-4度發(fā)生率口腔炎惡心脫發(fā)(gr.2)神經(jīng)毒性°(gr.3)腹瀉發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少FOLFOX6n=110FOLFIRIn=110A組B組°SpecificmodifiedLevy

scale總體72V308研究結(jié)論FOLFIRI/FOLFOX治療策略:

適合大多數(shù)病人

取得了20

個(gè)月以上的中位總生存期這是迄今為止轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療史上所取得的最長(zhǎng)中位總生存期73EGFRexpressioninsolidtumors

Head&Neck(SCC)ColorectalcancerLungcancerNSCLCEGFRexpression

Head&neckcancer(SCC)

90-100

%

Lungcancer(NSCLC)

40-80%

Prostatecarcinoma

40-80%

Breastcancer

14-91%

Colorectalcancer

(25)-80%

Gastriccancer

33-74%

Ovariancancer

35-70%

Pancreaticcancer

30-50%74編輯版ppttyrosinekinasedomainN-terminus

Downstream.signalingpathway:PLigandmAb

smallmoleculeTKIEGFRastherapeutictargetinCRCMAPK,ras/raf,c-myc,.

cellcycle:G1

Sphase,…Tyrosinekinase(TK)inhibitorsGefitinib(Iressa)Erlotinib(Tarceva)EKB-569CI-103375編輯版pptC225(cetuximab)C225

(cetuximab)

是針對(duì)EGFR的

IgG1單抗與EGFR結(jié)合，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)、抑制增殖、抗血管生成和轉(zhuǎn)移、刺激凋亡和分化主要毒性是粉刺樣皮疹，主要在治療，不影響治療的繼續(xù)76編輯版pptC225單藥二線治療CPT-11耐藥的mCRC*~40%ofptsreceivedErbituxTMasa3rdorhigherlinetreatmentPtsRRDisConmTTPmSSaltz20025711%34%1.4mths6.4mthsCunningham2003*11111%34%1.5mths6.9mths77編輯版pptEfficacyresultsPR27/120(23%)Diseasecontrol36/120(30%)Mediandurationofresponse(MDR)6.2mthsSaltzetal2001ProcAmSocClinOncol20:Abstract7

C225單藥二線治療CPT-11耐藥的mCRC78編輯版pptGr3–4toxicityIrinotecan+ErbituxTMDiarrhea22%Neutropenia14%Nausea9%Fatigue6%C225單藥二線治療CPT-11耐藥的mCRCSaltzetal2001ProcAmSocClinOncol20:Abstract7

79編輯版pptErbitux?plusirinotecaninirinotecan-

refractorymCRC–randomizedBOND*studyCunningham,VanCutsemetal2003ProcAmSocClinOncol22:Abstract1012*BowelOncologywithcetuximabaNtiboDyRandomizationIrinotecan+ErbituxTMn=218ErbituxTMn=111PatientswithEGFRexpressingmCRCfailingonorwithin3mthsofirinotecan-basedtherapyPDIrinotecan+ErbituxTMn=5480編輯版ppt

MonotherapyCombinationwithirinotecanIMCL0141BONDtrial(1:2)IMCL9923Npts57111218138PR(%)91123*22TTP(months)1.41.54.1*2.9OS(months)6.46.98.68.4EfficacyofcetuximabinEGFRpositiveirinotecanresistantCRC60%ofptsinBONDtrialhadpriortreatmentwithirinotecanandoxaliplatin*Significantdifferences81編輯版pptC225+CPT-11+5-FU/FA一線治療5-FU/FAResponseRRRosenberg2002Bolus14/2948%Sch?ffski2002Lutz2002AIOinfus14/1974%VanLaethem2003Biwklyinfus11/2152%82編輯版pptC225+FOLFOX4一線治療C225+FOLFOX4PR72%CRPR9%63%SDPFS23%10.2月62例病人，84%EGFR表達(dá)陽性2005ASCOabstr353583編輯版pptAvastin(bevacizumab)Avastin?

(bevacizumab)

是針對(duì)VEGF的

單抗與VEGF結(jié)合，抑制血管生成84編輯版ppt

FU/LV/PlaceboFU/LV/AvastinP-ValueRandomized105104Mediansurvival(m0s)12.916.60.159PFS(mos)5.59.20.0002ORR(CR+PR)15%26%0.0552Durationofresponse6.89.20.1184GIperforations02%Anythromboembolism18.3%18.0%Grade3proteinuria01.0%Grade3hypertension2.9%16.0%

Kabbinavar.JetalASCO2004

Avastininfirst-lineCRCinsubjectswhoarenotsuitablecandidatesforfirst-lineCPT-1185編輯版pptPat(N)RR(%)TTP(months)Survival(months)Mayo-/NCCTG-regimenvsIFL-regimen2312262139(p=0.001)4.37.0(p=0.004)12.614.8(p=0.04)IFL/placebovsIFL/Bevacizumab*4124033545(P=0.0029)6.210.6(P<0.00001)15.620.3(P<0.00003)Irinotecan-basedcombinationtherapy

Anti-angiogenesis-Bevacizumab

2.2months4.7monthsH.Hurwitzetal.,ASCO2003*60daysmortality:IFL4.9%,IFL/Bev3.0%

86編輯版pptE3200研究隨機(jī)分組Avastin10mg/kg每2周1次FOLFOX4方案FOLFOX4方案Avastin10mg/kg每2周1次共829例病人至少曾用過5FU或/和CPT-11化療后失敗的病人未用過AvastinPS0-22005ASCOabstr287編輯版pptE3200結(jié)果中位隨訪18.7月

FOLFOX4+BEVFOLFOX4BE