貝達喹啉和對氨基水楊酸腸溶顆粒項目推薦書

抗結核病藥物貝達喹啉片&對氨基水楊酸腸溶顆粒項目(原料+制劑，3+3)推薦書一、貝達喹啉bedaquiline批準日期：2012年12月28日；開發(fā)與上市廠商：強生制藥原研，TBAlliance獲得授權許可一般描述:SIRTURO(bedaquiline)為口服給藥可得到為100mg強度片。每片含120.89mg的富馬酸bedaquiline藥物物質等同于100mg的bedaquilineoBedaquiline是一種diarylquinoline抗分枝桿菌藥。富馬酸Bedaquiline是白色至幾乎白色粉和幾乎不溶于水介質。(1R,2S)-1-(6-bromo-2methoxy-3-quinolinyl)-4-(dimethylamino)-2-(1-naphthalenyl)-1-phenyl-2-butanolcompoundwithfumaricacid(1:1)。其分子式為C32H31BrN2O2?C4H4O4和分子量671.58(555.50+116.07)。作用機制Bedaquiline是一種diarylquinoline抗分枝桿菌藥適應證和用途適用于作為有肺多藥耐藥性結核(MDR-TB)成年(習8歲)聯(lián)合治療的一部分，當一個有效的治療方案不能以其他方式提供貯備SIRTURO使用。SIRTURO不適用為治療潛伏，肺外或藥物敏感結核。劑量和給藥方法與食物400mg每天1次共2周接著200mg每周3次共22周。與水整吞服SIRTURO片。劑型和規(guī)格100mg片.⑶專利權狀態(tài)專利號WO-2004011436，優(yōu)先權日為2002年7月25日專利號WO-2008068231,優(yōu)先權日為2006年12月5日在注冊情況：美國強生和北京萬生在申報中謂短注fl股類遙辦日咽牛ME昧狀制璜日■■馬里貝達隆申片JZHSEMl皿aits班口M14-L0-SJans-5?n-Cili*gInt-br^uvioridN.V.:L:S每馬豆貝達建串片CTHLliKSEB3.1z:i-L-as-L5北京萬生瑋亞刊眼2BJ4-B-1.41LOC-三馬互貝達峻dHLLSKSES京3.1S)14-ra-LS典萬生抽破河4T土LO:C扇馬最貝達瞪JIH1L2K354.臨港口熨LEL-03JjiMen[nfecio制證芫畢-SSft：in BVB件瑟朋4+3*A湘m作用靶點/機制：結核分枝桿菌ATP合成酶抑制劑適應證：成人(>1歲)耐多藥結核病(MDR-TB)首次上市時間和國家:2013年6月28日于美國首次上市，商品名為Sirturo［貝達喹啉藥品簡介］Bedaquiline(貝達哇啉)由強生制藥公司研發(fā)和上市，為片劑，用于成人耐多藥結核病(MDR-TB)的聯(lián)合治療，以及使用其他治療方法無效的患者。貝達哇啉是FDA批準的首個治療多藥耐藥結核病的藥物。結核病是由結核分枝桿菌感染引起的呼吸系統(tǒng)疾病，貝達哇啉通過靶向作用于結核分枝桿菌的ATP合成酶，阻止結核桿菌利用ATP產生能量，進而發(fā)揮抗菌作用。臨床研究顯示，貝達喹啉與其他抗結核病藥(吡嗪酰胺、莫西沙星、阿米卡星、利福噴丁)聯(lián)合使用治療結核病或耐多藥結核病療效非常顯著；貝達喹啉單獨用藥具有與利福平、異煙肼和吡嗪酰胺聯(lián)合用藥相同甚至更好的治療效果。一項歷時5年納入超過600名耐多藥肺結核患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗(NCT01600963)由強生公司組織開展至今，未來將用以評估貝達喹啉的安全性和有效性。—項有47名新診斷耐多藥結核病患者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照的II期臨床試驗由強生公司組織開展，47名患者隨機分成兩組，第一組23人給予貝達喹啉(前2周每天400mg，隨后6周每周3次每次200mg)，第二組24人則給予安慰劑。兩組均聯(lián)合應用目前治療MDR-TB的5種標準二線藥，療程為8周。試驗中主要終點指標是痰培養(yǎng)由陽轉陰，標準為連續(xù)兩次培養(yǎng)陰性及擴大培養(yǎng)陰性。結果表明，貝達喹啉可在8周內使33%的病例快速轉陰(P<0.001)24周時，貝達喹啉治療組有78.8%的患者轉陰，安慰劑組為57.6%(P=0.008)。貝達喹啉最常見的不良反應包括惡心、關節(jié)痛和頭痛。在臨床試驗中，如果較高頻率給藥，有大于10%的患者出現胸痛和咯血。貝達喹啉還可能引發(fā)QT間期延長，室心律顯著失常，因此該產品說明書中帶有一個黑框警告，警示患者和衛(wèi)生保健專業(yè)人員該藥物可能影響心電活動，可能導致異常和潛在地致命心臟節(jié)律。另外，臨床試驗中貝達喹啉藥物組有肝酶升高的現象，肝酶升高則是肝臟毒性的一個潛在跡象。由于貝達喹啉能被CYP3A4代謝，因此與CYP3A4誘導劑共同給藥時可能減低其血藥濃度和治療作用。與CYP3A4強效抑制劑共同給藥可能會增加貝達喹啉的血藥濃度，可能潛在地增加不良反應風險。因此，當使用貝達喹啉時應避免超過14天連續(xù)全身使用CYP3A4強效抑制劑，除非藥物聯(lián)用治療的獲益勝過風險。藥品點評優(yōu)勢貝達喹啉以其獨特的作用靶點在對抗結核分枝桿菌上表現出較強的殺菌性在臨床試驗中能有效地治療耐多藥結核病。貝達喹啉的成功研發(fā)將縮短治療耐多藥結核病的療程、提高療效、減少藥物不良反應的發(fā)生、降低治療成本，對耐多藥結核病的控制起到突破性的作用。劣勢盡管有明確的藥效信號，但貝達喹啉的安全隱患依然存在。到目前為止，其小量持續(xù)服用的不良反應風險還很罕見，但如果更廣泛的服用則可能會出現嚴重毒性反應。包括前面提到的惡心、關節(jié)痛、頭痛、引發(fā)QT間期延長和肝臟毒性，甚至潛藏致命性風險。機會對于耐多藥結核病，目前的治療方案是5~6種藥物聯(lián)合，療程長達24個月，其中注射期長達6個月，而且需使用療效較差、不良反應較大、價格較貴的二線藥物迫切需要一種更好的治療方案。我國耐多藥結核病的流行情況依然十分嚴重，被WHO列為“特別引起警示的國家和地區(qū)”之一，而造成結核病疫情加重的突出原因就是結核桿菌耐藥株尤其是多藥耐藥結核桿菌的廣泛流行。挑戰(zhàn)2014年4月，由日本大冢制藥研發(fā)的抗結核藥delamanid(OPC-67683)首次在歐盟獲得注冊，delamanid也是用于多重耐藥性肺結核。處于臨床研究階段用于肺結核的治療新藥還包括pretomanid、sutezolid等，這些藥物將是貝達喹啉的直接競爭者。總結貝達喹啉是近40余年來問世的惟一抗結核新藥，在抗癆屆引起了轟動。該藥是新型二芳基喹啉類抗分枝桿菌藥物，通過抑制結核分枝桿菌ATP合成酶質子泵的活性影響結核分枝桿菌的ATP合成，發(fā)揮抗菌及殺菌作用。臨床試驗顯示，貝達喹啉對人體的安全性和耐受性良好。貝達喹啉治療耐多藥肺結核病全球多中心、隨機雙盲、安慰劑對照II期臨床試驗結果顯示，該藥可加速痰結核分枝桿菌培養(yǎng)陰轉速度，提高耐多藥結核病的治療效果。美國食品藥品管理局(US-FDA)于2012年12月批準了該藥上市，并建議用于治療耐多藥肺結核病。該產品的問世，引起了我國業(yè)界極大的關注和強大的推動力。我國正在加速批準其在中國上市。2013年中國肺結核防治研討會的目的主要是制定我國“貝達喹啉治療耐多藥肺結核指導意見”，該意見旨在保證耐多藥肺結核患者使用貝達喹啉的治療安全，同時規(guī)范貝達喹啉的臨床應用和管理，加強治療期間的藥物不良反應監(jiān)測和監(jiān)管，防止貝達喹啉的濫用及避免耐藥性的產生。該意見的出臺將為我國所有應用貝達喹啉的醫(yī)療機構及結核病醫(yī)生提供藥品供應、臨床治療及患者管理方面的指導和幫助，確保我國耐多藥結核病患者的最大獲益。中國防癆協(xié)會組織的“貝達喹啉臨床應用”第一、二次研討會分別于2013年7月1日和8月29日在北京瀟湘大廈召開。中國防癆協(xié)會王擷秀理事長、中國防癆協(xié)會萬利亞副理事長兼秘書長、同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院《中國防癆雜志》副主編肖和平教授、中國CDC結核病預防控制中心王黎霞主任、中國防癆協(xié)會秘書處朱桂林教授、北京結核病胸部腫瘤研

究所初乃惠教授和高孟秋教授、中國CDC結核病預防控制中心副主任陳明亭教授、中國CDC結核病預防控制中心耐藥結核病項目辦主任李仁忠教授、天津市急救中心李尚倫教授、貝達喹啉生產商西安楊森公司王笑春主任以及同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會副主任委員唐神結教授等參加了會議。大會上肖和平說”我們目前太缺乏好的藥物了!!!”。｛現任同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結核病診療中心主任、結核科主任，主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師，國家衛(wèi)生部結核病專家咨詢委員會委員，中華醫(yī)學會結核病學分會前任主委和中華結核和呼吸雜志副總編｝等知名專家均對貝達喹啉未來的臨床作用充滿了期待。H1V/AIDS與TB的不同1H41952IHOI由???iM1W|2012Ri&W1H41952IHOI由???iM1W|2012Ri&WHchq*：.蕙十年■素右沒有發(fā)生座ft1■FDA批準貝達哇嘲：■指定快車道■優(yōu)先審查■根據咖兒”產品審查規(guī)定善代標志的基礎上批準的抗結核藥物.Dr足rryAgm主要論點:,基于批準的臨床研究的樣本堡小■10/79在治疔級死亡〔5人因結核病疾精進展或治療失敕）?2/81^對照組死亡（全部是由于結核病疾病進展或治療失?。┴愡_嗟噂臨床測試治療組死亡率5空領先對照組！世衛(wèi)組織對使用貝達喳噂治療MDR-TB

的臨時指南,2013年6月13日（1）h圣綏密切監(jiān)測有效性和安全性.便用國家有糖門批1誰的汗理協(xié)議， J2正硝的病人璃足當貝達野明用］祈岑及以上的人.并任成人艾J6痛毒惑染者.善要特別謙慎.不建議在孕更一和兒童使用.■3,知情同意書「惠者?定要充分認識新鋁藥街的潛在萱處和危害.治療前簽知情同童書*世衛(wèi)組織對使用貝達嗟噂治療MDR-TB的臨

時指南,2013年6月13日(2)■4,依從世界E生組織的建議：必須1#循原則上世界H生組織推弄的MDRTB治疔方案.特別列入四個有效的二線藥物。按照結核宿治療的一般原則.貝達唾噂不應該單獨弓I入其他失敗的組合藥物.(InImcwstligeneralptincip!?ofTBthmpeug,bcdaqinluiealoneshouldnotbeintroducedmtoarcginvninwhich<heconpanjondcugsaretidingtosliowettecumiess)>5.主動監(jiān)測和管理不良事件:措施必須到位，以礁保早期診斷和適當的管理藥物的不良反應和潛在的與其它藥物相互作用.增強結核病患者的安全性.nrim長一RimxiMr-ff±R用藥彩的M的自己和他人帝* Itt-肖整國事箜HMH目不收果藥將?■,公共培皂町抗結橙筠物引世的*?亡*,夔焦率.ta??T?ft4R為, 的IS互作用，WSIS與機島第W.女沮？!毒藥粉的用0作mnw/phwnimridhoajA7不血-{kxhuii貝達唾啡片劑?警告請參閱完整處方資料完整的黑據警備治療組的死亡風險增加（治療組979,1L4%），安慰劑治療/;]（7/8[）5穌）?QT筒期初長延長QT間期，尤其是與5何斯if長藥物同用FDA的快速審查程序目的,允許根據臨床資料批準治療對公共健康有嚴壅咸脅的疾病的藥物.行效的判定是依冽代標上頂■快速都為患者提供了早日使用有前途的新藥物的可既但是藥物公司應同時進行進一步研究，以確認藥物的臨床效益和安全使用，二、 對氨基水楊酸腸溶顆?！舅幤访Q】通用名稱：對氨基水楊酸腸溶顆?！境煞荨勘酒分饕煞轂椋簩Π被畻钏帷拘誀睢勘酒窞槟c溶顆粒【適應癥】適用于結核分枝桿菌所致的肺及肺外結核病。本品僅對分枝桿菌有效，單獨應用時結核桿菌對本品能迅速產生耐藥性，因此必須與其他抗結核藥合用。鏈霉素和異煙肼與本品合用時能延緩結核桿菌對前二者耐藥性的產生。【規(guī)格】4g/包【用法用量】成年人4g（1包）每天三次。建議的時間表是4g每8小時。每日劑量最大劑量不超過12g。需要治療周期24個月。兒童的最佳劑量方案還不確定。藥代動力學數據表明成人和兒童之間藥物代謝沒有實質性的區(qū)別。嬰兒,兒童和青少年劑量根據體重，每天150毫克/公斤，每天分兩次服用。每日劑量低于4g年幼的孩子需要用精密稱定藥匙來定量。在新生兒的安全性和有效性尚未建立。推薦可以通過從10毫克/kg作為首次劑量。劑量每2天加倍，直至到1克。本品可以與橙汁、番茄汁等食物一同服用?！静涣挤磻浚?）發(fā)生率較多者：胃腸道反應有食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉;過敏反應有瘙癢、皮疹、藥物熱、哮喘、嗜酸性粒細胞增多。（2）發(fā)生率較少者：引起胃潰瘍及其出血、血尿、蛋白尿、肝功損害及粒細胞減少?！舅幚矶纠怼恐粚Y核桿菌有抑菌作用。本品為對氨基苯甲酸（PABA）的同類物，通過對葉酸合成的競爭性抑制作用而抑制結核分枝桿菌的生長繁殖。抑菌機制是與結核桿菌葉酸的合成代謝過程中的二氫葉酸合成酶結合，使結核菌的葉酸合成受阻?！舅幋鷦恿W】腸溶顆粒采用抗酸輔料，在中性條件下，在小腸或中性食物中可在一分鐘內溶解。顆粒排空到小腸后溶解吸收。藥代動力學研究結果，在健康成人單一劑量服用45分鐘到2小時（4克）的初始時間，血清水平為2pg/毫升，6個小時達到峰值平均峰值水平20pg/毫升，可維持平均8小時血藥濃度在9-35pg/mL范圍內。【國內注冊進度】：華邦和海正已經在申報藥品美型潮皿4件俗代堯:|始ITI對率水■楹皺3.12014-05-L1蹣華邦制藥有限公司頊?|2014-5-310;0由的歡魄小■楊酸瞞醐浙3.12014-03HL4寸」海止藥12股怦2D14-3-1310WQ;5BCIHLLIOCIGII