潔凈室及HVAC系統(tǒng)管理與驗(yàn)證

一.縮略語(yǔ)簡(jiǎn)介1、CFDA中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2、WHO世界衛(wèi)生組織3、EU歐洲聯(lián)盟（歐盟）4、EMEA歐洲藥品管理局5、ISO國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織6、ISPE國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)7、ICH國(guó)際人用藥品注冊(cè)和醫(yī)藥技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)議8、PIC/S藥品檢查合作計(jì)劃（藥品檢查協(xié)會(huì)）9、FDA美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局10、NEBB美國(guó)國(guó)家環(huán)境平衡局11、IEST美國(guó)環(huán)境科學(xué)與技術(shù)協(xié)會(huì)12、AHU組合式空調(diào)機(jī)組13、HVAC供熱通風(fēng)與空調(diào)系統(tǒng)14、FFU風(fēng)機(jī)處理單元二.參考文件1、2010年版GMP2、歐盟藥品法規(guī)第4卷GMP（人用和獸用藥品）3、歐盟GMP的附錄1-無菌藥品的生產(chǎn)，2003版4、歐盟GMP的附錄11-計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)增補(bǔ)指南5、歐盟GMP的附錄15-驗(yàn)證和確認(rèn)6、FDA聯(lián)邦法規(guī)第21篇第210部分，有關(guān)藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的CGMP總則7、FDA聯(lián)邦法規(guī)第21篇第211部分，成品藥的現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范8、FDA聯(lián)邦法規(guī)第21篇第11部分，電子記錄和電子簽名9、FDA無菌工藝的無菌藥品生產(chǎn)的指南，2004年9月10、NEBB潔凈室認(rèn)證測(cè)試程序性標(biāo)準(zhǔn)2009年第三版11、ISPE新建和改造的工廠制藥工程指南，第1卷-化學(xué)原料藥工廠，1997年11月12、ISPE新建和改造的工廠制藥工程指南，第3卷-無菌生產(chǎn)設(shè)施，第2版，2011年9月13、ICHQ7a：活性藥物成分的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范14、PIC/SP1009-1公用設(shè)施的檢查15、ISO14644、GB/T25915-2010（ISO14644:1999）潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境ISO14644-1:2015已發(fā)布：空氣潔凈度等級(jí)（2015-12-15）GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)空氣潔凈度等級(jí)GB/T25915.2-2010(ISO14644-2:2000)檢測(cè)與監(jiān)測(cè)技術(shù)條件GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測(cè)方法16、GB50073-2001潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范17、GB50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范18、GB50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范19、GB51110-2015潔凈廠房施工及質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)范（2016-2-1實(shí)施）20、GB50019-2003采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)規(guī)范21、GB50243-2002通風(fēng)與空調(diào)工程施工質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)范22、GB14925-2010實(shí)驗(yàn)動(dòng)物環(huán)境及設(shè)施23、GB/T14294-2008組合式空調(diào)機(jī)組24、GB/T19232-2003風(fēng)機(jī)盤管機(jī)組25、GB/T16292-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測(cè)試方法26、GB/T16293-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測(cè)試方法27、GB/T16294-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法三.法規(guī)要求1、GMP第四十六條為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過凈化處理；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。2、GMP第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。

潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/p>

口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。3、GMP-無菌藥品附錄第八條潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn)。4、GMP-無菌藥品附錄第九條無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4個(gè)級(jí)別：A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如灌裝區(qū)、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域，應(yīng)當(dāng)用單向流操作臺(tái)（罩）維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)當(dāng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗(yàn)證。注：A級(jí)單向流應(yīng)測(cè)試風(fēng)速（對(duì)單向流品質(zhì)做細(xì)致確認(rèn)時(shí)，還應(yīng)做風(fēng)速不均勻度，應(yīng)不大于0.25）、氣流流型（氣流組織）。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。注：密閉、隔離器。B級(jí)：指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)：指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。以上各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA級(jí)(1)352020352020B級(jí)3520293520002900C級(jí)3520002900352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定注：（1）為確認(rèn)A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。A級(jí)潔凈區(qū)空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO4.8，以≥5.0μm的懸浮粒子為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）的空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO5，同時(shí)包括表中兩種粒徑的懸浮粒子。對(duì)于C級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)和動(dòng)態(tài)）而言，空氣懸浮粒子的級(jí)別分別為ISO7和ISO8。對(duì)于D級(jí)潔凈區(qū)（靜態(tài)）空氣懸浮粒子的級(jí)別為ISO8。測(cè)試方法可參照ISO14644-1。（2）在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)當(dāng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免≥5.0μm懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)的取樣頭。（3）動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在“最差狀況”下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。注：1、每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米，這里的1立方米是指單次。有人會(huì)認(rèn)為如果這個(gè)采樣點(diǎn)采樣2次，每次采樣500L即可，2次加起來1000L，這個(gè)想法是錯(cuò)誤的，參照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999）。2、關(guān)于級(jí)別確認(rèn)時(shí)的單次采樣量，大家參考ISO14644-1。按照上式，以此計(jì)算得出ABCD級(jí)的單次最少采樣量應(yīng)為1000L、690L、6.9L、0.69L，由于還需滿足每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不少于2L，因此修正為1000L、690L、6.9L、2L。如果我們以后使用流量為100L/min的塵埃粒子計(jì)數(shù)器，結(jié)合每次采樣時(shí)間不少于1min，則單次采樣時(shí)間設(shè)為10min、7min、1min、1min即可。由于A、B級(jí)單次采樣量較大，C、D級(jí)單次采樣量較小，因此A、B級(jí)使用100L/min流量的塵埃粒子計(jì)數(shù)器，C、D級(jí)使用28.3L/min流量的塵埃粒子計(jì)數(shù)器即可（單次采樣時(shí)間也是1min、1min）。3、采樣點(diǎn)數(shù)和次數(shù)：3.1采樣點(diǎn)數(shù)：3.1.1參照GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999），采樣點(diǎn)數(shù)采用公式計(jì)算，A為潔凈室或潔凈區(qū)的面積，單位為平方米（m2），NL為最少采樣點(diǎn)數(shù)量（修約為整數(shù)）注：有四舍五入制（GB51110-2015P98）和直接進(jìn)制，我們一般是采用直接進(jìn)制。3.1.2參照GBT16292-2010：醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測(cè)試方法，最少采樣點(diǎn)數(shù)目可采用3.1.1的面積法，也可參照表格查閱。對(duì)于任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點(diǎn)的數(shù)目不得少于2個(gè)。3.1.3參照ISO14644-1：2015，采樣點(diǎn)數(shù)有了較大的改變，如下圖?？傮w上來說，采樣點(diǎn)數(shù)相較之前增加了。根據(jù)左邊的面積，對(duì)應(yīng)右邊的采樣點(diǎn)數(shù)。當(dāng)面積處于兩個(gè)面積之間時(shí)，采用大的面積對(duì)應(yīng)的采樣點(diǎn)數(shù)。如果超過1000m2,則按照公式計(jì)算，A代表某潔凈室的實(shí)際面積。3.1.4總結(jié)：采樣點(diǎn)數(shù)如果采用公式計(jì)算是可以滿足國(guó)內(nèi)GMP的，畢竟GB/T25915.1-2010參照的是ISO14644-1:1999，現(xiàn)在ISO14644-1升級(jí)到2015版了，但是國(guó)標(biāo)還未相應(yīng)調(diào)整。如果過國(guó)際認(rèn)證，最好采用ISO14644-1:2015的方法。國(guó)家審核查驗(yàn)中心也在回復(fù)提問時(shí)，也建議企業(yè)按照ISO14644-1:2015的方法進(jìn)行相應(yīng)變更工作。3.2采樣次數(shù)3.2.1

GB/T25915.1-2010（ISO14644-1:1999）中提到，當(dāng)僅僅需要一個(gè)采樣點(diǎn)時(shí)，則該點(diǎn)最少進(jìn)行三次采樣。沒有針對(duì)最小采樣點(diǎn)等的要求。3.2.2GB/T16292-2010中提到，對(duì)任何小潔凈室（區(qū)）或局部空氣凈化區(qū)域，采樣點(diǎn)的數(shù)目不得少于2個(gè)，總采樣次數(shù)不得少于5次。每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣次數(shù)可以多于1次，且不同采樣點(diǎn)的采樣次數(shù)可以不同?？偨Y(jié)：上述兩個(gè)論點(diǎn)本身是矛盾的，我們一般采用GB/T16292-2010的方法，至少2個(gè)點(diǎn)，總采樣次數(shù)不少于5次。如果按照ISO14644-1:2015來講，2m2及以內(nèi)采樣點(diǎn)為1個(gè)，當(dāng)然面積不大于2m2時(shí)，我們也可以測(cè)試2個(gè)點(diǎn)，畢竟1個(gè)只是最少采樣點(diǎn)數(shù)目。5、GMP-無菌藥品附錄第十條應(yīng)當(dāng)按以下要求對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：（一）根據(jù)潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定取樣點(diǎn)的位置并進(jìn)行日常動(dòng)態(tài)監(jiān)控。（二）在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。生產(chǎn)過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計(jì)數(shù)器時(shí)，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備調(diào)試操作和模擬操作期間進(jìn)行測(cè)試。A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時(shí)，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴，允許灌裝點(diǎn)≥5.0μm的懸浮粒子出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況。（三）在B級(jí)潔凈區(qū)可采用與A級(jí)潔凈區(qū)相似的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。可根據(jù)B級(jí)潔凈區(qū)對(duì)相鄰A級(jí)潔凈區(qū)的影響程度，調(diào)整采樣頻率和采樣量。（四）懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。注:采樣管長(zhǎng)度在GBT16292-2010中是：除另有規(guī)定外，長(zhǎng)度不得大于1.5m。在藥品GMP指南-無菌藥品P305規(guī)定為1m以內(nèi)。（五）日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。（六）在A級(jí)潔凈區(qū)和B級(jí)潔凈區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量≥5.0μm的懸浮粒子時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查。（七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)當(dāng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（八）應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)C級(jí)潔凈區(qū)和D級(jí)潔凈區(qū)（必要時(shí)）進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時(shí)間應(yīng)當(dāng)達(dá)到規(guī)定要求。（九）應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，這些參數(shù)不應(yīng)對(duì)規(guī)定的潔凈度造成不良影響。注：1、日常監(jiān)測(cè)的采樣量可與潔凈度級(jí)別和空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)的空氣采樣量不同。除了做級(jí)別確認(rèn)、空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)時(shí)，平時(shí)日常監(jiān)控時(shí)（不管是靜態(tài)還是動(dòng)態(tài)），采樣量可以不符合上面的公式或表格要求。2、應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品及操作的性質(zhì)制定溫度、相對(duì)濕度等參數(shù)，溫濕度指標(biāo)可以不依據(jù)18-26℃、45-65%的要求來制定，而是著重強(qiáng)調(diào)了產(chǎn)品及操作性質(zhì)。3、在關(guān)鍵操作的全過程中，包括設(shè)備組裝操作，應(yīng)當(dāng)對(duì)A級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行懸浮粒子監(jiān)測(cè)。所以灌裝組件組裝時(shí)、隧道烘箱出瓶、灌裝、加膠塞、凍干機(jī)進(jìn)箱、濕熱滅菌柜出箱等位置都屬于關(guān)鍵操作，風(fēng)險(xiǎn)較大，一般會(huì)加裝實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)裝置。6、GMP-無菌藥品附錄第十一條應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。注：成品批記錄內(nèi)應(yīng)附上動(dòng)態(tài)環(huán)境監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)在里面，作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。對(duì)表面和操作人員的監(jiān)測(cè)，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測(cè)外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測(cè)。潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(1)如下：潔凈度級(jí)別浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu/4小時(shí)(2)表面微生物接觸（f55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025－D級(jí)20010050－注：（1）表中各數(shù)值均為平均值。（2）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)。7、GMP-無菌藥品附錄第十二條應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時(shí)需采取的糾偏措施。注：1、藥品GMP指南-無菌藥品（14.3.1）中提到：1.1限度確定可以根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，結(jié)合不同潔凈區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)制訂。如采用數(shù)理統(tǒng)計(jì)（正態(tài)分布法）的方法，一般可以將平均值加上2倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為警戒限，加上3倍的標(biāo)準(zhǔn)差作為糾偏限度。1.2其他模型基于負(fù)二項(xiàng)分布，泊松，韋伯或基于其他指數(shù)分布模型也是可以的。對(duì)于不同的數(shù)據(jù)選擇不同的模型來確定其限度值。典型的是在環(huán)境控制區(qū)域，污染并不屬于正態(tài)分布。環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)可進(jìn)行評(píng)估，以確定合適的方法來設(shè)定限度值。1.3對(duì)新廠房而言，可根據(jù)以前的類似設(shè)施或工藝制定這些限度，并且要進(jìn)行一段時(shí)間的環(huán)境監(jiān)測(cè)，根據(jù)檢測(cè)數(shù)據(jù)來評(píng)價(jià)事先確定的警戒線度是否合適，并做出相應(yīng)調(diào)整。1.4糾偏限度不得高于相應(yīng)潔凈級(jí)別下的參照性限度標(biāo)準(zhǔn)（GMP、國(guó)標(biāo)等規(guī)定的環(huán)境控制標(biāo)準(zhǔn)）。-就是不能超過法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)啦。2、藥品GMP指南-質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料管理（18.7）中提到：2.1行動(dòng)值和規(guī)定應(yīng)符合本國(guó)GMP的規(guī)定。關(guān)于警戒限的選擇沒有固定的做法，各企業(yè)可以根據(jù)本企業(yè)的具體情況及歷史數(shù)據(jù)自己制定。對(duì)已一個(gè)新的系統(tǒng)或系統(tǒng)的歷史數(shù)據(jù)不全的情況下，警告值一般設(shè)定為行動(dòng)值的50%。例如純化水的行動(dòng)值為100cfu/ml，對(duì)于新系統(tǒng)警告值因?yàn)?0cfu/ml。2.2當(dāng)根據(jù)開始數(shù)據(jù)（至少一年的數(shù)據(jù)）設(shè)定警告值時(shí)，這里推薦一個(gè)已經(jīng)被成功應(yīng)用于制藥企業(yè)的常用方法：閾值法。2.2.1所有歷史數(shù)據(jù)的95%位于警告值以下，而5%大于或等于警告值；2.2.2計(jì)算的結(jié)果不是整數(shù)，取整至下一個(gè)整數(shù)；2.2.3所有的數(shù)據(jù)應(yīng)按照數(shù)值從小到大排序；2.2.4警告值必須最低為行動(dòng)值的10%，最高為行動(dòng)值的50%。即：如果計(jì)算出的警告值低于行動(dòng)值的10%，則取行動(dòng)值的10%為警告值；如果計(jì)算出的警告值高于行動(dòng)值的50%，則取行動(dòng)值的50%為警告值。（當(dāng)然，如果計(jì)算出的警告值高于行動(dòng)值的50%，說明系統(tǒng)有可能存在風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)行調(diào)查糾正。）3、總結(jié)：當(dāng)為新系統(tǒng)時(shí)，可以參照已有類似的系統(tǒng)制定標(biāo)準(zhǔn)，或者制定警戒限為行動(dòng)線的50%。當(dāng)為舊系統(tǒng)且有足夠數(shù)據(jù)時(shí)，如果符合正態(tài)分布法，則可以選擇平均值±2倍和3倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差作為警戒限和糾偏限，如中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，如果不符合正態(tài)分布，如潔凈室污染等，可以采用閾值法。8、GMP-無菌藥品附錄第十三條無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照表格中的示例進(jìn)行選擇。潔凈度級(jí)別最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例C級(jí)背景下的局部A級(jí)高污染風(fēng)險(xiǎn)(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封）C級(jí)1.產(chǎn)品灌裝（或灌封）；2.高污染風(fēng)險(xiǎn)(2)產(chǎn)品的配制和過濾；3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）；4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。D級(jí)1.軋蓋；2.灌裝前物料的準(zhǔn)備；3.產(chǎn)品配制（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的配制）和過濾直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。注：（1）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可密封等狀況；（2）此處的高污染風(fēng)險(xiǎn)是指產(chǎn)品容易長(zhǎng)菌、配制后需等待較長(zhǎng)時(shí)間方可滅菌或不在密閉系統(tǒng)中配制等狀況。潔凈度級(jí)別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)操作示例B級(jí)背景下的A級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如產(chǎn)品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋(2)等；2.灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；3.直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配以及處于未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放；4.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。B級(jí)1.處于未完全密封(1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)；2直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于密閉容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放。C級(jí)1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制；2.產(chǎn)品的過濾。D級(jí)直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、滅菌。注：（1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。（2）根據(jù)已壓塞產(chǎn)品的密封性、軋蓋設(shè)備的設(shè)計(jì)、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級(jí)或D級(jí)背景下的A級(jí)送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行。A級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)當(dāng)至少符合A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求。注：應(yīng)特點(diǎn)注意A級(jí)和A級(jí)送風(fēng)環(huán)境的區(qū)別，A級(jí)應(yīng)同時(shí)滿足靜態(tài)和動(dòng)態(tài)要求，A級(jí)送風(fēng)環(huán)境只需滿足A級(jí)區(qū)的靜態(tài)要求即可。9、歐洲藥品管理局（EMEA）對(duì)藥品生產(chǎn)受控環(huán)境的基本要求10、美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）的基本要求11、世界衛(wèi)生組織（WHO）的基本要求12、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）的基本要求國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）下屬的技術(shù)委員會(huì)TC209，在編號(hào)ISO14644-1的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)潔凈室受控環(huán)境的懸浮粒子濃度作了規(guī)定。注：可見，各國(guó)/組織對(duì)藥品生產(chǎn)受控環(huán)境的空氣懸浮粒子指標(biāo)，均以ISO的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)。各國(guó)的GMP僅對(duì)0.5μm和5.0μm兩種粒子濃度有規(guī)定。EMEA和WHO的GMP采用ABCD分級(jí)，并且對(duì)應(yīng)ISO相應(yīng)的等級(jí)，而FDA的GMP標(biāo)準(zhǔn)仍采用每立方英尺0.5μm微粒數(shù)作為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并且參考了ISO的級(jí)別。中國(guó)GMP與EMEA的GMP在潔凈室分級(jí)、空氣懸浮粒子濃度、微生物限度等指標(biāo)上完全一致。但中國(guó)GMP對(duì)非無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境，明確規(guī)定參照無菌藥品的D級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，而其他相關(guān)法規(guī)則無此要求。13、GMP第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。SIA評(píng)估（系統(tǒng)影響性評(píng)估）CCA評(píng)估（部件關(guān)鍵性評(píng)估）將潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種。調(diào)試驗(yàn)收的參與注：直接影響系統(tǒng)因?yàn)樾枰鲵?yàn)證或確認(rèn)工作，QA應(yīng)參加直接影響系統(tǒng)的調(diào)試工作，作為工程的接入點(diǎn)，能夠更好地指導(dǎo)驗(yàn)證工作，保證驗(yàn)證工作質(zhì)量。四.空調(diào)機(jī)組的調(diào)試驗(yàn)收（參照GB/T14294-2008組合式空調(diào)機(jī)組）1、文件檢查（現(xiàn)行、有效、齊全）2、安裝記錄檢查（監(jiān)理記錄）3、主要零部件檢查（規(guī)格正確，部件齊全）4、結(jié)構(gòu)和外觀檢查（符合標(biāo)準(zhǔn)）5、公用工程檢查（現(xiàn)場(chǎng)安裝與設(shè)計(jì)保持一致）6、空調(diào)機(jī)組漏風(fēng)量測(cè)試取一外部風(fēng)機(jī)，與空調(diào)機(jī)組對(duì)接，將空調(diào)機(jī)組其余開口部分封堵嚴(yán)密，使用外補(bǔ)風(fēng)機(jī)對(duì)空調(diào)機(jī)組進(jìn)行打壓，在保壓1000Pa的條件下，測(cè)量外部風(fēng)機(jī)送風(fēng)量。漏風(fēng)率=L送風(fēng)/L額定×100%7、運(yùn)行前檢查（可保證啟動(dòng)）7.1檢查風(fēng)扇葉片的不平衡度7.2檢查皮帶輪矯正情況和皮帶的張力，是否滿足要求。7.3檢查各風(fēng)閥是否處于開啟狀態(tài)。7.4檢查各過濾器安裝是否符合要求。7.5檢查新風(fēng)段、表冷端、風(fēng)機(jī)段、加熱段、加濕段和出風(fēng)段是否符合開機(jī)條件。7.6點(diǎn)動(dòng)風(fēng)機(jī)，檢查風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)向與風(fēng)扇罩上的箭頭是否一致。8、部件功能測(cè)試（可用）9、運(yùn)行參數(shù)測(cè)試9.1輸入功率測(cè)試（≤額定值×110%）9.2機(jī)外靜壓測(cè)試（≥額定值×90%）9.3風(fēng)量測(cè)試（≥額定值×95%）方法：在空調(diào)機(jī)組總送風(fēng)管或空調(diào)機(jī)組內(nèi)部選取合適的截面位置。在測(cè)量界面上布置測(cè)試點(diǎn)，采用風(fēng)速儀測(cè)量所選截面上各點(diǎn)的速度。至少應(yīng)重復(fù)進(jìn)行三次測(cè)量，取三次測(cè)試風(fēng)速的算術(shù)平均值，即截面平均風(fēng)速。計(jì)算：由截面平均風(fēng)速和面積計(jì)算風(fēng)量：L=3600×A×VL-風(fēng)量，m3/h；V-截面平均風(fēng)速，m/s；A-測(cè)量風(fēng)管的截面積，m2。測(cè)量截面的位置選擇：應(yīng)選擇在機(jī)組入口或出口直管段上，距上游局部阻力管件（風(fēng)閥、管道靜壓箱、彎頭、三通、過濾器等）2倍以上的管徑的位置。如不能滿足上述要求，其選取原則是測(cè)量截面在直管段上，該測(cè)量截面到上游氣體產(chǎn)生局部阻力管件的距離L1是該截面到下游氣體產(chǎn)生局部阻力管件的距離L2的2.6倍，即L1=2.6L2。測(cè)試孔的布置方法：9.4噪音測(cè)試（≤標(biāo)準(zhǔn)值或設(shè)計(jì)值）9.5風(fēng)機(jī)轉(zhuǎn)速測(cè)試（能達(dá)到而定轉(zhuǎn)速）9.6電機(jī)溫度測(cè)試（額定工況運(yùn)轉(zhuǎn)2h，外殼≤70℃，軸承≤80℃）10、凝露試驗(yàn)測(cè)試（開啟冷凍水4h，無凝露滴下）11、凝結(jié)水排除能力測(cè)試（開啟冷凍水4h，排水流暢，無溢出）五.廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)的確認(rèn)1、系統(tǒng)影響性評(píng)估（SIA評(píng)估）-參考ISPE指南：調(diào)試與確認(rèn)1.1一般會(huì)用到以下圖紙：工藝設(shè)備平面布局圖、空調(diào)分區(qū)平面布局圖、空調(diào)系統(tǒng)原理圖、空調(diào)系統(tǒng)PID圖。1.2一般來說，有潔凈要求的潔凈廠房及相關(guān)的空調(diào)凈化系統(tǒng)都將被判定為直接影響系統(tǒng)；部分系統(tǒng)雖然無潔凈要求，但系統(tǒng)中的部分參數(shù)將作為生產(chǎn)工藝的決定性因素，如溫度管理系統(tǒng)，包括冷庫(kù)、溫室等，此類系統(tǒng)也在直接影響系統(tǒng)之列。除直接影響系統(tǒng)之外的系統(tǒng)，可按照其具體功能定義為間接影響系統(tǒng)或無影響系統(tǒng)。直接影響系統(tǒng)遵循GEP要求設(shè)計(jì)和調(diào)試，并根據(jù)GMP要求驗(yàn)證，間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)僅遵循GEP要求進(jìn)行設(shè)計(jì)和調(diào)試。2、部件關(guān)鍵性評(píng)估（CCA評(píng)估）-參考ISPE指南：調(diào)試與確認(rèn)2.1將潔凈廠房和空調(diào)凈化系統(tǒng)的部件/功能分為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種。2.2確定部件時(shí)應(yīng)充分考慮PID信息和部件清單，有部件編號(hào)的部件都應(yīng)該評(píng)估?？照{(diào)系統(tǒng)的主要部件包括：風(fēng)管、新風(fēng)閥、送風(fēng)閥、回風(fēng)閥、排風(fēng)閥、靜壓箱、高效過濾器、回風(fēng)口等。2.3確定功能是應(yīng)充分考慮有機(jī)功能的實(shí)現(xiàn)。空調(diào)凈化系統(tǒng)的功能如下：風(fēng)量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自凈時(shí)間?？照{(diào)凈化系統(tǒng)中的關(guān)鍵部件/功能有：高效過濾器、風(fēng)量/換氣次數(shù)、壓差、氣流流型、自凈時(shí)間。3、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估針對(duì)每一個(gè)系統(tǒng)部件或功能參數(shù)，使用失效模式影響分析（FEMA）的風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采取措施降低較高等級(jí)的風(fēng)險(xiǎn)。下面舉例：注：2項(xiàng)和3項(xiàng)是針對(duì)具體設(shè)備部件/功能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的，找出關(guān)鍵部件/功能以及風(fēng)險(xiǎn)，可放在每個(gè)設(shè)備的驗(yàn)證方案內(nèi)，以明確每個(gè)驗(yàn)證對(duì)象的具體驗(yàn)證項(xiàng)目，或者在驗(yàn)證方案外單獨(dú)寫一份風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告也行。4、設(shè)計(jì)確認(rèn)4.1文件的準(zhǔn)備4.1.1URS4.1.2招標(biāo)文件中的技術(shù)章節(jié)（等同于URS，或者直接使用URS作為附件）4.1.3投標(biāo)文件中的技術(shù)章節(jié)（與招標(biāo)文件中的技術(shù)章節(jié)響應(yīng)）4.1.4設(shè)計(jì)院詳細(xì)設(shè)計(jì)文件4.1.5施工單位二次深化設(shè)計(jì)文件4.1.6施工單位出具的施工說明文件4.1.7計(jì)劃采用的各組件說明資料4.2DQ實(shí)施4.2.1在施工之前，設(shè)計(jì)與施工文件都要逐一檢查確保滿足招標(biāo)文件、URS以及GMP要求。DQ應(yīng)該持續(xù)整個(gè)設(shè)計(jì)階段，從概念設(shè)計(jì)到開始采購(gòu)施工，是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。DQ的形式是多樣的不固定的，會(huì)議記錄、技術(shù)交流記錄、郵件等都是DQ證明文件。通用做法是設(shè)計(jì)文件最終確定后總結(jié)一份DQ確認(rèn)報(bào)告，一般包括以下內(nèi)容：（1）對(duì)URS的審核確認(rèn)：針對(duì)設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)內(nèi)容對(duì)URS提出的要求逐項(xiàng)核對(duì)確認(rèn)；針對(duì)施工單位提供的施工方案對(duì)URS進(jìn)行確認(rèn)。（2）對(duì)GMP要求的符合性確認(rèn)：施工圖設(shè)計(jì)的關(guān)鍵參數(shù)是否符合GMP要求；施工圖設(shè)計(jì)是否可以降低人為差錯(cuò)；施工圖設(shè)計(jì)是否可以防止藥品交叉污染。5、安裝確認(rèn)目的：應(yīng)當(dāng)證明潔凈廠房與空調(diào)凈化系統(tǒng)的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。5.1文件檢查5.1.1檢查內(nèi)容：5.1.1.1設(shè)計(jì)資料，包括設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)內(nèi)容和施工單位的二次深化設(shè)計(jì)內(nèi)容。a.暖通設(shè)計(jì)總說明、暖通施工總說明；b.工藝設(shè)備平面布局圖；c.潔凈區(qū)照明燈具平面布局圖；d.潔凈區(qū)給排水平面布局圖；e.空調(diào)系統(tǒng)原理圖；f.新風(fēng)、送風(fēng)風(fēng)管平面布局圖；g.回風(fēng)、排風(fēng)風(fēng)管平面布局圖；h.送風(fēng)風(fēng)口、回風(fēng)風(fēng)口平面布局圖。5.1.1.2施工單位的施工方案5.1.1.3施工及驗(yàn)收記錄a.風(fēng)管制作清洗記錄、漏風(fēng)、漏光檢測(cè)記錄b.空調(diào)系統(tǒng)吹掃記錄c.高效過濾器安裝記錄5.1.1.4系統(tǒng)各部件合格證明材料。a.壁板、頂板、龍骨的合格證明文件b.潔凈門、窗的合格證明文件c.地面材料的合格證明文件d.水池、地漏合格證明文件e.開關(guān)、電源插座、照明燈具、紫外燈具等電器元件的合格證明文件f.潔凈電話、指示燈等通訊原件的合格證明文件g.電磁閥、閉門器等控制元件的合格證明文件h.風(fēng)管材質(zhì)的合格證明文件i.各種風(fēng)閥的合格證明文件j.風(fēng)管消音材料的合格證明文件k.靜壓箱合格證明文件l.高效過濾器的合格證明文件m.其他部件的合格證明文件5.1.2判定標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)上述文件資料進(jìn)行逐項(xiàng)確認(rèn)，所有文件資料應(yīng)齊全、適用。5.2平面布局檢查5.2.1竣工圖和施工圖應(yīng)能保持一致，如不一致，應(yīng)能提供已經(jīng)批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)變更文件。5.2.2現(xiàn)場(chǎng)的平面布局和竣工圖應(yīng)能保持一致。檢查項(xiàng)目包括但不限于：A．潔凈區(qū)房間布局B．潔凈區(qū)房門開向C．潔凈燈具布局D．電源插座布局E．水池、地漏布局F．空調(diào)機(jī)組布局G．空調(diào)新風(fēng)、送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)風(fēng)管布局H．潔凈室送風(fēng)、回風(fēng)風(fēng)口布局5.3部件標(biāo)準(zhǔn)檢查對(duì)構(gòu)成潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)的各種部件進(jìn)行檢查，檢查部件的型號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)廠家、安裝位置是否與URS和施工設(shè)計(jì)文件一致。5.4主要部件安裝結(jié)果檢查5.4.1潔凈室表面及密封性檢查判定標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)表面平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消毒。各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能早生產(chǎn)區(qū)外部對(duì)其進(jìn)行維護(hù)。排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。5.4.2高效過濾器安裝檢查判定標(biāo)準(zhǔn)：每塊高效過濾器均有過濾效率證書，所有高效過濾器都被正確安裝，保存了完整的安裝記錄。6、運(yùn)行確認(rèn)6.1文件確認(rèn)6.1.1檢查內(nèi)容檢查潔凈廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)OQ所需要的SOP、測(cè)試用儀器儀表的操作SOP。6.1.2判定標(biāo)準(zhǔn)這些SOP是否都存在，并確認(rèn)其處于已批準(zhǔn)或草擬狀態(tài)。6.2測(cè)試用儀器儀表的校準(zhǔn)6.2.1一些主要測(cè)試儀器（參考2003版藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南、GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測(cè)方法）A、測(cè)量溫度：玻璃溫度計(jì)、熱電偶溫度計(jì)、電阻溫度計(jì)、自動(dòng)記錄溫度記錄器B、測(cè)量相對(duì)濕度：普通干濕球溫度計(jì)、通風(fēng)干濕球溫度計(jì)（帶小風(fēng)扇的干濕球溫度計(jì)）、毛發(fā)濕度計(jì)、自動(dòng)記錄濕度記錄器注：現(xiàn)在QC測(cè)試溫濕度基本都是一體式的溫濕度檢測(cè)儀了，直接讀數(shù)和記錄。C、測(cè)量風(fēng)速：葉輪風(fēng)速儀、轉(zhuǎn)杯式風(fēng)速儀、熱電風(fēng)速儀（熱傳式熱電風(fēng)速儀、熱球式熱電風(fēng)速儀）注：一般使用熱球式風(fēng)速儀，帶數(shù)顯的。有的還能測(cè)試平均風(fēng)速，自動(dòng)計(jì)算出平均風(fēng)速。D、測(cè)量風(fēng)量：風(fēng)量罩E、測(cè)量風(fēng)壓：U性壓力計(jì)、杯型壓力計(jì)、傾斜式微壓計(jì)加畢托管（測(cè)壓管）、補(bǔ)償式微壓差計(jì)注：一般使用微壓差計(jì)。壓差的測(cè)試在首次確認(rèn)時(shí)，每個(gè)房間都需要測(cè)量。F、測(cè)量噪音：聲級(jí)計(jì)G、測(cè)量照度：照度計(jì)H、高效過濾器檢漏用儀器：光度計(jì)+氣溶膠發(fā)生器，塵埃粒子計(jì)數(shù)器+氣溶膠發(fā)生器。注：光度計(jì)+氣溶膠發(fā)生器用得較多。氣溶膠包括DOP（鄰苯二甲酸二辛脂）：由于毒性大已棄用、PAO（聚α-烯烴）、DEHS/DES/DOS（癸二酸二辛脂）、礦物油、石蠟油、PSL（聚苯乙烯乳膠球）。在這里還要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，對(duì)于單塊高效，比如層流車、傳遞窗、稱量罩等用冷發(fā)煙即可；但是對(duì)于潔凈區(qū)室內(nèi)高效過濾器來說，還是需要用熱發(fā)煙來檢測(cè)的，否則用冷發(fā)煙極易造成起鼓損壞冷發(fā)煙設(shè)備，甚至有可能會(huì)崩裂。I、潔凈度測(cè)試儀器：塵埃粒子計(jì)數(shù)器J、微生物測(cè)試儀器：浮游菌采樣器K、氣流流型檢測(cè)儀器：示蹤線、氣流流型檢測(cè)儀L、空調(diào)系統(tǒng)常用儀表：轉(zhuǎn)速表（測(cè)量風(fēng)機(jī)、電機(jī)等設(shè)備的旋轉(zhuǎn)速度）、壓力表（初效過濾器、中效過濾器、FFU、層流罩、各房間之間壓差表）、溫濕度計(jì)等等。6.2.2判定標(biāo)準(zhǔn)：測(cè)試過程中所使用的所有儀器儀表均具有校準(zhǔn)報(bào)告，且在校準(zhǔn)有效期內(nèi)，校準(zhǔn)范圍應(yīng)包含我方使用范圍（如電子秤）。注：按照國(guó)標(biāo)、說明書、供應(yīng)商要求等定校準(zhǔn)周期，強(qiáng)制檢定的和無條件自己校準(zhǔn)的，應(yīng)送專門的計(jì)量檢定機(jī)構(gòu)去完成。6.3互鎖門功能檢查當(dāng)打開一扇房門，該房間的其他所有房門都不能打開。6.4系統(tǒng)風(fēng)量平衡測(cè)試6.4.1目的：確認(rèn)系統(tǒng)風(fēng)量平衡情況。注：一般在調(diào)試驗(yàn)收里會(huì)做這一項(xiàng)目，但調(diào)試驗(yàn)收屬于GEP的范疇，所以個(gè)人覺得有必要在OQ時(shí)再確認(rèn)一下，這是前提條件，只有系統(tǒng)的風(fēng)量平衡確認(rèn)了，才能準(zhǔn)確測(cè)試各房間的風(fēng)速、風(fēng)量、換氣次數(shù)、靜壓差，后續(xù)才能進(jìn)行氣流流型檢測(cè)、高效過濾器檢漏等。6.4.2測(cè)試方法：參照調(diào)試驗(yàn)收里的方法，選取截面風(fēng)管，用風(fēng)速儀在總送風(fēng)口、新風(fēng)口、回風(fēng)口測(cè)定風(fēng)速，根據(jù)風(fēng)口截面積計(jì)算風(fēng)量，應(yīng)符合要求，否則應(yīng)重新調(diào)整相應(yīng)的風(fēng)閥直到合格為止。6.4.3結(jié)果記錄：?jiǎn)挝唬猴L(fēng)速—m/s，截面積—m2，風(fēng)量—m3/h某級(jí)別空調(diào)系統(tǒng)（A：設(shè)計(jì)風(fēng)量）總送風(fēng)管新風(fēng)管總回風(fēng)管b/a(%)(b+c)/a(%)a/A(%)風(fēng)速截面積風(fēng)量（a）風(fēng)速截面積風(fēng)量（b）風(fēng)速截面積風(fēng)量（c）4確認(rèn)結(jié)論檢查人/日期復(fù)核人/日期6.4.4判定標(biāo)準(zhǔn)：1、總送風(fēng)量與設(shè)計(jì)風(fēng)量允許偏差應(yīng)不大于15%。2、新風(fēng)量應(yīng)占總送風(fēng)量的10～30%；新風(fēng)量與回風(fēng)量之和與總送風(fēng)量的偏差應(yīng)不大于10%。6.5房間風(fēng)速或風(fēng)量/換氣次數(shù)測(cè)試6.5.1目的：確認(rèn)實(shí)際的風(fēng)速或風(fēng)量/換氣次數(shù)是否與設(shè)計(jì)要求相符，是否符合GMP規(guī)范。6.5.2測(cè)試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)-參考GB50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范、GB50073-2013潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范、GB50591-2010潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范、GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測(cè)方法、GB51110-2015潔凈廠房施工及質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)范、2010版GMP條款（1）單向流潔凈室：測(cè)試方法：GB50073-2013P37：?jiǎn)蜗蛄鳚崈羰覝y(cè)試一般都是測(cè)試風(fēng)速即可，使用風(fēng)速儀，測(cè)點(diǎn)位于高效過濾器出風(fēng)面150mm-300mm。單向流潔凈室的空氣是置換的，所以沒有換氣次數(shù)一說。垂直氣流處的截面作為采樣截面，截面上測(cè)點(diǎn)間距不宜大于0.6m，測(cè)點(diǎn)數(shù)不應(yīng)少于4點(diǎn)，所有讀數(shù)的算術(shù)平均值作為平均風(fēng)速。GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)：風(fēng)速測(cè)點(diǎn)距離過濾器出風(fēng)面約150mm-300mm，測(cè)點(diǎn)數(shù)量取測(cè)量面積（以平方米計(jì)）10倍的平方根，且不少于4個(gè)測(cè)點(diǎn)。每只過濾器或每臺(tái)FFU的出風(fēng)面上至少要有一個(gè)測(cè)點(diǎn)。為了獲得可重復(fù)的讀數(shù)，每點(diǎn)的測(cè)量時(shí)間應(yīng)足夠長(zhǎng)。對(duì)多個(gè)測(cè)點(diǎn)而言，應(yīng)記錄風(fēng)速測(cè)量的平均時(shí)間。GB50591-2010P111：垂直單向流可以距地面0.8m的無阻隔面（孔板、格柵除外）的水平截面，如有阻隔，在阻隔面上0.25m，水平單向流距離送風(fēng)面0.5m的垂直于地面的截面，測(cè)點(diǎn)間距一般取0.3m。測(cè)點(diǎn)數(shù)不少于20個(gè)，均勻布置。注：主要區(qū)別處在于測(cè)量風(fēng)速的位置，GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)與GB50073-2013是一致的，距離高效過濾器出風(fēng)面150mm-300mm，這個(gè)做法通用一點(diǎn)，ISO14644-3測(cè)點(diǎn)數(shù)量更加明確，以面積法來算，是以總測(cè)量面積來的。GB50591-2010分垂直和水平單向流，如果是水平，那0.8m的標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)格的。點(diǎn)數(shù)用5點(diǎn)法蠻多的，四角加中心點(diǎn)。判定標(biāo)準(zhǔn)：1、風(fēng)速指導(dǎo)值為0.36~0.54m/s（0.45m/s±20%）-2010版GMP條款2、平均風(fēng)速大于設(shè)計(jì)風(fēng)速，不得超過設(shè)計(jì)風(fēng)速15%-GB50591-2010P79截面平均風(fēng)速不應(yīng)超過設(shè)計(jì)值的±5%，各監(jiān)測(cè)點(diǎn)截面風(fēng)速相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不應(yīng)大于15%。-GB51110-2015P30注：其實(shí)風(fēng)速越大肯定是好的，但是也要考慮對(duì)高效過濾器、節(jié)能降耗、物料等的影響，不宜超過設(shè)計(jì)風(fēng)速過大，定一個(gè)限度較好。GB51110-2015中是針對(duì)設(shè)計(jì)風(fēng)速的正負(fù)范圍，較合理，而且考慮了風(fēng)速不均勻度。3、風(fēng)速不均勻度≤0.25。-GB50591-2010P79，適用于對(duì)單向流品質(zhì)做細(xì)致確認(rèn)時(shí)的測(cè)試項(xiàng)目，做了肯定更好了。（2）非單向流潔凈室：測(cè)試方法：使用風(fēng)量罩測(cè)試各房間的風(fēng)量，再根據(jù)公式：換氣次數(shù)=送風(fēng)量÷房間提及計(jì)算出換氣次數(shù)。判定標(biāo)準(zhǔn)：1、實(shí)測(cè)風(fēng)量及換氣次數(shù)應(yīng)大于各自的設(shè)計(jì)風(fēng)量或換氣次數(shù)，但不應(yīng)超過20%。-GB50591-2010P792、室內(nèi)各風(fēng)口的風(fēng)量與各風(fēng)口設(shè)計(jì)風(fēng)量之差均不應(yīng)超過設(shè)計(jì)風(fēng)量的±15%。-GB50591-2010P79注：前兩條有矛盾。出自GB50591-2010P79。我們一般選擇方法1。3、非單向流潔凈室送風(fēng)量應(yīng)為設(shè)計(jì)風(fēng)量的±5%之內(nèi)，各風(fēng)口的風(fēng)量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不應(yīng)大于15%。-GB51110-2015P314、換氣次數(shù)：ISPE建議（藥品GMP指南參考的是ISPE）：D級(jí)6-20次/h，C級(jí)20-40次/h，B級(jí)40-60次/h。GB50073-2013P21：D級(jí)（ISO8）：10-15次/h，C級(jí)（ISO7）15-25次/h，B級(jí)（ISO6）50-60次/h。GB50457-2008P33:D級(jí)：10-15次/h，C級(jí)15-25次/h。注：綜上所述，如果都要符合的話，可以采用D級(jí)10-20次/h，C級(jí)20-40次/h，B級(jí)40-60次/h。6.6房間靜壓差測(cè)試（OQ做一次可以）6.6.1測(cè)試時(shí)機(jī)：風(fēng)量平衡、風(fēng)速、風(fēng)量/換氣次數(shù)測(cè)定完成是前提條件。GB50073-2013、GB51110-20156.6.2測(cè)試方法：所有房間的門關(guān)閉，如有排風(fēng)，應(yīng)在最大排風(fēng)量條件下進(jìn)行，使用微壓差計(jì)，宜從平面上最里面的房間依次向外測(cè)定相鄰相通房間的壓差，直至測(cè)出潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)、室外環(huán)境（或向室外開口的房間）之間的壓差。開口處還應(yīng)測(cè)定流速和流向。注：1、比較容易忽視的就是只測(cè)試了房間的壓差，沒有測(cè)試與室外開口處的壓差、流速和流向，可安裝壓差計(jì)，或者測(cè)定流向。GB50591-20106.6.3判定標(biāo)準(zhǔn)：參照GMP法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)即可，結(jié)合設(shè)計(jì)壓差，因?yàn)樵O(shè)計(jì)時(shí)候是考慮了壓差梯度、絕對(duì)壓差。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)≥10Pa，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻龋话恪?Pa。（GMP2010）相鄰的不同級(jí)別的房間要保持10-15Pa的壓差（指導(dǎo)值）。（EUGMP）注：以上法規(guī)要求數(shù)值均指相對(duì)壓差。6.7氣流流型的確認(rèn)（專門針對(duì)單向流，GMP明確要求需要確認(rèn)氣流組織形式，確認(rèn)一次即可）6.7.1測(cè)試時(shí)機(jī)：確認(rèn)風(fēng)速、風(fēng)量、靜壓差符合設(shè)計(jì)要求后，即可進(jìn)行。GB6.7.2氣流流型的分類及圖示分類：?jiǎn)蜗蛄鳌⒎菃蜗蛄?、混合流。單向流非單向流混合?.7.3測(cè)試方法、判定標(biāo)準(zhǔn)-GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測(cè)方法（1）示蹤線法、示蹤劑法原理：就是利用絲線和微粒等示蹤物質(zhì)的運(yùn)動(dòng)，憑肉眼觀察設(shè)施中的氣流，并使用攝像機(jī)、膠片、磁盤或磁帶記錄現(xiàn)場(chǎng)。絲線和示蹤微粒物不應(yīng)成為污染源，并能準(zhǔn)確跟隨氣流方向。儀器：示蹤粒子發(fā)生器、高強(qiáng)度光源等。方法：示蹤線法：直接觀察絲線、尼龍單絲、布條或薄磁帶等纖細(xì)物。將上述物品系在置于氣流中的支撐桿頂端或系在金屬絲網(wǎng)格的交匯處，直接觀察氣流方向和波動(dòng)。有效的照明有助于觀察與記錄。通過測(cè)量?jī)牲c(diǎn)（例如2m-0.5m）之間的氣流偏移來計(jì)算偏移角。距離地面1m。判定標(biāo)準(zhǔn)：地板以上1m處絲線偏離的角度小于14°-參照NEBB潔凈室認(rèn)證測(cè)試程序性標(biāo)準(zhǔn)示蹤劑法：對(duì)高強(qiáng)度光源照亮的示蹤粒子的特性進(jìn)行觀察或成像，這項(xiàng)檢測(cè)給出設(shè)施內(nèi)氣流的方向和均勻性信息。產(chǎn)生示蹤粒子的物質(zhì)可選去離子水、噴射的或化學(xué)法生成的乙醇和乙二醇等。使用液滴生成法時(shí)應(yīng)考慮液滴的粒徑。液滴要大到圖像處理技術(shù)可探測(cè)到，但又不大到會(huì)因?yàn)橹亓Φ刃?yīng)而偏離被觀測(cè)的氣流。（2）采用圖像處理技術(shù)的氣流顯形檢查原理：定量演示設(shè)施內(nèi)的風(fēng)速分布，使用了計(jì)算機(jī)示蹤粒子圖像處理技術(shù)。方法：對(duì)生成的錄像或照片上的粒子圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，給出檢測(cè)區(qū)的二維風(fēng)速矢量的數(shù)量特征。這項(xiàng)技術(shù)需要配有適當(dāng)接口和軟件的計(jì)算機(jī)。（3）借助速度分布測(cè)量的氣流顯形檢查原理和方法：在被測(cè)觀測(cè)設(shè)施內(nèi)的幾個(gè)規(guī)定點(diǎn)上放置熱風(fēng)速儀或超聲波風(fēng)速儀等風(fēng)速測(cè)量設(shè)備，以測(cè)定氣流速度分布情況。對(duì)測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，可得到氣流分布的信息。注：個(gè)人只使用過示蹤線法和示蹤劑法。目前接觸到的公司也都是這兩種方法。示蹤線法以前用得較廣泛，示蹤劑法目前用得非常廣泛，比如專門的氣流流型檢測(cè)儀就是示蹤劑法的典型。6.7.4氣流流型的幾種改進(jìn)方式6.8高效過濾器的檢漏（確認(rèn)一次即可）-GB/T25915.3-2010(ISO14644-3:2005)檢測(cè)方法6.8.1前提條件：風(fēng)量平衡、風(fēng)速、風(fēng)量/換氣次數(shù)、靜壓差完成后進(jìn)行。6.8.2測(cè)試方法：一般選用光度計(jì)法，在過濾器上游釋放PAO氣溶膠氣霧，氣溶膠濃度一般保持在20~80mg/m3（μg/L）,在下游距離被檢過濾器表面2cm-3cm處，通過光度計(jì)的等動(dòng)力學(xué)采樣頭以逐行掃描檢的方式記錄每個(gè)過濾器以及安裝邊框處透出的PAO氣溶膠煙霧濃度。注：還有一種粒子計(jì)數(shù)器法，主要代表為德國(guó)KM品牌，其實(shí)原理和光度計(jì)法一樣，都是上游發(fā)煙，下游通過稀釋器等比例稀釋后用粒子計(jì)數(shù)器測(cè)試泄漏濃度（見下面我和廠家要的宣傳冊(cè)，留個(gè)廠家的表頭吧，就當(dāng)是免費(fèi)廣告啦），其可以減少對(duì)高效過濾器的污染，特別是對(duì)隧道烘箱等精貴高效是很好的保護(hù)。這種方法不是指老式的單純的塵埃粒子計(jì)數(shù)器直接測(cè)試。注：1、氣溶膠發(fā)生器測(cè)量范圍應(yīng)具有0.001-100μg/L。2、必須是等動(dòng)力學(xué)采樣頭，否則會(huì)影響氣流。進(jìn)入采樣頭的風(fēng)速與被采空氣的風(fēng)速偏差不應(yīng)超過20%。3、注意發(fā)煙濃度，低于20μg/L會(huì)降低檢漏靈敏度，高于80μg/L長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)會(huì)造成過濾器污染堵塞。6.8.3采樣頭尺寸的確定注：PAO檢漏儀掃描采樣口均應(yīng)采用正方形或者矩形。其實(shí)就是利用了流量=風(fēng)速×截面積的原理，看最后一個(gè)公式，風(fēng)速即采樣器入口的實(shí)際風(fēng)速，流量采用儀器的采樣量，然后截面積就是采樣頭的長(zhǎng)和寬的乘積。采樣頭入口的實(shí)際風(fēng)速應(yīng)在過濾器風(fēng)速的±20%偏差范圍內(nèi)，才能滿足等動(dòng)力學(xué)采樣頭的要求。6.8.4確定掃描速度注：由上式可見，公式的分母是垂直于掃描方向的采樣口寬度。6.8.5判定標(biāo)準(zhǔn)：每點(diǎn)的檢測(cè)穿透率（%）=每點(diǎn)檢測(cè)PAO濃度/上游PAO濃度×100%。高效過濾器的穿透率與過濾器效率的關(guān)系：記錄每只過濾器及邊框的最大穿透率，如無特殊規(guī)定，最大穿透率應(yīng)≤0.01%，供需雙方可以根據(jù)項(xiàng)目的需求寫上其他標(biāo)準(zhǔn)。6.8.6高效過濾器泄漏的補(bǔ)救措施(1)、邊框泄漏一般是安裝問題導(dǎo)致，應(yīng)重新安裝，一般都使用液槽密封，密封效果好,機(jī)械密封逐漸被淘汰。(2)、高效過濾器檢漏試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)泄漏處可以使用專用的膠水進(jìn)行修補(bǔ)，但單個(gè)泄露處面積不能大于總面積的1%，全部泄露處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換過濾器。對(duì)每只過濾器，修補(bǔ)總面積不應(yīng)大于過濾器濾芯面積的1%，對(duì)于單點(diǎn)修補(bǔ)，修補(bǔ)面積不宜大于2cm×2cm。GBT13554-2008高效空氣過濾器標(biāo)準(zhǔn)6.9溫濕度、噪音、照度-GB50591-2010、GB51110-2015、制藥工藝驗(yàn)證實(shí)施手冊(cè)6.9.1溫濕度（1）測(cè)試前準(zhǔn)備：待氣流均勻性測(cè)試完成后進(jìn)行。（2）儀器精度要求：溫度最小刻度宜不高于0.4℃，濕度最小刻度不宜高于2%。（3）測(cè)試點(diǎn)和位置要求：A、無恒溫恒濕要求（一般溫濕度要求）房間中間一點(diǎn)，應(yīng)在溫濕度讀數(shù)穩(wěn)定后記錄。距離地面0.8m。GB50591-2010/每個(gè)溫度控制區(qū)域或每個(gè)房間應(yīng)至少設(shè)1個(gè)測(cè)點(diǎn)，測(cè)試點(diǎn)高度宜為工作面高度。GB51110-2015B、有恒溫恒濕要求（功能溫濕度測(cè)試）位置一般距離外墻表面0.5m，距離地面0.8m的同一高度，也可以根據(jù)面積大小分別布置不同高度。測(cè)試點(diǎn)數(shù)目如下圖：至少5個(gè)。GB50591-2010/將潔凈工作區(qū)劃分為等面積柵格，每個(gè)分格面積不超過100m2或協(xié)商，每個(gè)測(cè)點(diǎn)為1個(gè)以上，每個(gè)房間至少2個(gè)。GB51110-2015注：判定標(biāo)準(zhǔn)：符合設(shè)計(jì)要求即可，當(dāng)藥品生產(chǎn)無特殊要求時(shí)，一般還是按照98版GMP的要求來實(shí)行，溫度18-26℃，濕度45-65%。當(dāng)工藝和產(chǎn)品有特殊要求時(shí)，房間溫度對(duì)于敞口和密閉操作來說都市關(guān)鍵參數(shù)，有時(shí)候范圍越寬，暴露時(shí)間就只能越短。房間的相對(duì)濕度會(huì)對(duì)暴露的產(chǎn)品或物料產(chǎn)生影響并使其受潮，而對(duì)含水分產(chǎn)品幾乎沒有影響。如泡騰片的濕度要求非常嚴(yán)格，一般控制在30%以下，或者其他品種的特殊要求以及考慮人員舒適程度，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整。6.9.2噪音（1）背景：潔凈室的噪音一般不算高，但數(shù)據(jù)差額較大，相差近10dB，國(guó)內(nèi)關(guān)于噪聲對(duì)健康影響的研究表明，低于80dB的一般工業(yè)噪聲，對(duì)健康的影響不太大。因此，潔凈室噪聲標(biāo)準(zhǔn)的制訂主要考慮噪聲的煩惱效應(yīng)、語(yǔ)言通訊干擾和對(duì)工作效率的影響。（2）儀器精度要求：聲級(jí)計(jì)的最小刻度不宜低于0.2dB。（3）測(cè)試點(diǎn)和位置要求：測(cè)點(diǎn)距離地面高1.1m。面積15m2以下的潔凈室，可只測(cè)試中心1點(diǎn)，15m2以上的潔凈室除中心1點(diǎn)外，應(yīng)在測(cè)試對(duì)角4點(diǎn)，距離側(cè)墻各1m，測(cè)點(diǎn)朝向各角。GB50591-2010距離地面1.2m~1.5m，每100m2潔凈室面積一個(gè)點(diǎn)計(jì)算，且每個(gè)房間至少測(cè)1個(gè)點(diǎn)。GB51110-2015（4）判定標(biāo)準(zhǔn)：潔凈室內(nèi)的噪聲級(jí)（靜態(tài)），非單向流潔凈室不應(yīng)大于60dB，單向流、混合流潔凈室不應(yīng)大于65dB（GB）。動(dòng)態(tài)運(yùn)行時(shí)，建議的噪音不超過75dB（制藥工藝驗(yàn)證實(shí)施手冊(cè)）。6.9.3照度（1）儀器精度要求：照度計(jì)的最小刻度不應(yīng)大于2lx。（2）測(cè)試點(diǎn)和位置要求：測(cè)點(diǎn)距離地面高0.8m，按1m-2m間距布點(diǎn)，30m2以內(nèi)的房間測(cè)點(diǎn)距離墻面0.5m，超過30m2的房間，測(cè)點(diǎn)距離墻面1m。GB50591-2010測(cè)試點(diǎn)應(yīng)選擇在工作面高度進(jìn)行，宜為0.85m，通道測(cè)試高度宜為0.2m，測(cè)試點(diǎn)數(shù)量可按每50m2潔凈室面積一個(gè)點(diǎn)計(jì)算，且每個(gè)房間不得少于1個(gè)點(diǎn)。GB51110-2015（3）判定標(biāo)準(zhǔn)：主要功能間≥300lx，輔助功能間≥150lx。6.10潔凈度的確認(rèn)-靜態(tài)做一次（GB/T25915.1-2010(ISO14644-1:1999)）6.10.1背景及標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)GMP2010版和EUGMP的規(guī)定，潔凈度分級(jí)按照懸浮粒子來分為4個(gè)潔凈級(jí)別。標(biāo)準(zhǔn)如下圖：6.10.2技術(shù)要求：（1）單次最小采樣量、最少采樣點(diǎn)、總采樣次數(shù)、采樣時(shí)間按照前面列出的法規(guī)要求嚴(yán)格執(zhí)行。實(shí)際測(cè)試時(shí)，應(yīng)根據(jù)所使用的粒子計(jì)數(shù)器的流量選擇最佳采樣時(shí)間。（2）采樣高度：一般距離地面為0.8m高度均勻布置，采樣點(diǎn)多于5個(gè)，可以選擇離地面0.8m-1.5m高度分層布置，但每層不少于5點(diǎn)。（3）所有情況下都需計(jì)算采樣點(diǎn)平均值的均值。當(dāng)采樣點(diǎn)為2-9個(gè)時(shí)，還應(yīng)計(jì)算UCL值?？蓞⒖糏SO14644-1或者GBT16292-2010。其余采樣點(diǎn)數(shù)，只需計(jì)算各采樣點(diǎn)的平均值的均值即可。公式：平均值的均值計(jì)算方法：采樣點(diǎn)平均值的標(biāo)準(zhǔn)差計(jì)算方法：t分布系數(shù)表：注：ISO14644-1:2015已經(jīng)頒布，其中一大變化就是將UCL的計(jì)算直接取消，只需要計(jì)算平均值的均值這一項(xiàng)指標(biāo)即可。目前國(guó)標(biāo)GB25915還沒根據(jù)最新的IS14644O進(jìn)行修改。6.10.3判定標(biāo)準(zhǔn)：（1）若每個(gè)采樣點(diǎn)測(cè)得的粒子濃度平均值，以及適用時(shí)按照UCL公式計(jì)算的UCL值，均未超過濃度限值（各級(jí)別靜態(tài)要求），則認(rèn)為該潔凈室或潔凈區(qū)達(dá)到規(guī)定的空氣潔凈度等級(jí)。若監(jiān)測(cè)結(jié)果未能滿足規(guī)定的空氣潔凈度等級(jí)，可新增均勻分布的采樣點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。重新計(jì)算結(jié)果時(shí)，除了包含新采樣的數(shù)據(jù)外，還應(yīng)包括原有采樣點(diǎn)的所有數(shù)據(jù)。對(duì)包括新采樣點(diǎn)在內(nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行的重新計(jì)算，其結(jié)果是不可更改的。（2）異常值的處理：UCL的計(jì)算結(jié)果，可能未達(dá)到規(guī)定的ISO等級(jí)。如果未達(dá)級(jí)是測(cè)量差錯(cuò)（由于操作差錯(cuò)或設(shè)備不正常）所致或是粒子濃度異常低（由于個(gè)別測(cè)點(diǎn)空氣異常潔凈）而引起的單個(gè)非隨機(jī)異常值所致，則該值可以不計(jì)，條件是：重新計(jì)算時(shí)包括所有剩余采樣點(diǎn)的數(shù)據(jù)；計(jì)算中至少還有3個(gè)測(cè)量值；計(jì)算中不計(jì)的測(cè)量值不得超過1個(gè)；記錄造成測(cè)量差錯(cuò)或低離子濃度的可疑原因，并得到供需雙方的認(rèn)可。6.11自凈時(shí)間的測(cè)試6.11.1原理本項(xiàng)檢測(cè)是測(cè)定設(shè)施清除空氣懸浮粒子的能力。產(chǎn)生粒子的事件發(fā)生后，潔凈度的恢復(fù)性能是設(shè)施最重要的能力之一。自凈檢測(cè)僅針對(duì)非單向流系統(tǒng)重要并推薦采用，因?yàn)樽詢粜阅芘c受控區(qū)內(nèi)循環(huán)風(fēng)比例、送風(fēng)與出風(fēng)的幾何位置、熱條件和空氣分布特性因素有關(guān)。而單向流系統(tǒng)中，污染被受控氣流置換，自凈時(shí)間只受位置和距離的影響。6.11.2測(cè)試狀態(tài)空態(tài)或靜態(tài)6.11.2測(cè)試方法匯總方法一：參考GB50591-2010大氣塵為基準(zhǔn)：空調(diào)停止運(yùn)行，打開門窗，使室內(nèi)濃度與非潔凈區(qū)大氣塵濃度相近，室內(nèi)塵為70%大氣塵以上。然后先測(cè)出潔凈室內(nèi)濃度，立即開啟空調(diào)機(jī)組運(yùn)行，定時(shí)讀數(shù)直到濃度穩(wěn)定達(dá)到最低限度為止，這一段時(shí)間為自凈時(shí)間。方法二：參考ISO14644-3、GB50591-2010人工發(fā)塵為基準(zhǔn)（100:1自凈時(shí)間-首選方法）（1）定義：粒子濃度降低至0.01倍初始濃度所需時(shí)間。（2）方法：將發(fā)煙器放在離地面1.8m以上的室中心點(diǎn)發(fā)煙，直到粒子濃度達(dá)到100×目標(biāo)濃度閾值，記錄當(dāng)時(shí)的時(shí)間。達(dá)到規(guī)定濃度停止發(fā)煙，開啟空調(diào)系統(tǒng)，計(jì)數(shù)器的采樣探頭不應(yīng)位于送風(fēng)口下，每隔1min進(jìn)行一次測(cè)量，記錄粒子濃度降至目標(biāo)潔凈程度的時(shí)間。（3）自凈時(shí)間的計(jì)算：粒子濃度降至目標(biāo)潔凈程度的時(shí)間-離子濃度達(dá)到100×目標(biāo)濃度閾值的時(shí)間。注：人工發(fā)煙，如果能將初始粒子濃度提高到目標(biāo)潔凈程度的100倍或更高時(shí)，直接測(cè)量100:1自凈時(shí)間。如果濃度超出計(jì)數(shù)器的最大可測(cè)濃度，可使用稀釋裝置來降低濃度以避免重疊誤差，或以恢復(fù)率取代100:1自凈時(shí)間檢測(cè)。使用恢復(fù)率：可以取5-10個(gè)點(diǎn)數(shù)據(jù)來計(jì)算恢復(fù)率n。注：1.稀釋裝置：按已知容積比（10-100）將氣溶膠與潔凈空氣混合以降低其濃度的裝置。2．恢復(fù)率計(jì)算：發(fā)一定濃度的煙，然后比如1min測(cè)試一次粒子濃度，t1就是1min，C1就是第2分鐘的粒子濃度，C0就是第1分鐘的粒子濃度，以此類推，至少算出5組n，計(jì)算平均值。然后根據(jù)n和100:1自凈時(shí)間的關(guān)系式換算成100:1自凈時(shí)間，即為最終的自凈時(shí)間。3.ISO8、9不建議100:1自凈時(shí)間法，所以D級(jí)只能選取其他方法測(cè)試自凈時(shí)間了，如計(jì)算恢復(fù)率、加稀釋裝置。方法三：2010版GMP：生產(chǎn)結(jié)束后由動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)入靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間。指導(dǎo)值是15-20min。注：從生產(chǎn)結(jié)束人員撤出即開始檢測(cè)，直至達(dá)到靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。方法四：美國(guó)NEBB潔凈室第三方檢測(cè)認(rèn)證：關(guān)閉空調(diào)系統(tǒng)，二十分鐘后用粒子計(jì)數(shù)器測(cè)試，再打開空調(diào)，粒子計(jì)數(shù)器連續(xù)采樣，直到潔凈度達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。7、性能確認(rèn)7.1前提條件：潔凈區(qū)完成消毒并進(jìn)行一次日常清潔消毒處理后進(jìn)行，分為三個(gè)階段。7.2文件確認(rèn)、測(cè)試用儀器儀表的校驗(yàn)檢查（OQ中一般已經(jīng)確認(rèn)過）7.2.1OQ認(rèn)報(bào)告已完成，沒有未關(guān)閉的偏差或存在的偏差不影響性能確認(rèn)的進(jìn)行。7.2.2檢查空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)所需要的SOP是否都存在，并確認(rèn)其處于已批準(zhǔn)狀態(tài)7.2.3測(cè)試用儀器儀表的操作SOP是否都存在，并確認(rèn)其處于已批準(zhǔn)狀態(tài)。7.2.4測(cè)試過程中所使用的所有儀器儀表均具有校驗(yàn)報(bào)告，且在有效期內(nèi)。7.3階段一：靜態(tài)測(cè)試7.3.1前提條件：靜態(tài)指所有生產(chǎn)設(shè)備均以安裝就緒，但沒有生產(chǎn)活動(dòng)且無生產(chǎn)操作人員在場(chǎng)的狀態(tài)。靜態(tài)測(cè)試同一房間內(nèi)測(cè)試人員不得超過2人?？照{(diào)系統(tǒng)及其連鎖設(shè)備運(yùn)行，其他潔凈區(qū)生產(chǎn)及輔助設(shè)備均不得開啟。每個(gè)房間的人員數(shù)量要控制，將實(shí)際的人員數(shù)量記錄在測(cè)試報(bào)告中。靜態(tài)中潔凈區(qū)可不依據(jù)清場(chǎng)消毒SOP進(jìn)行日常維護(hù)。7.3.2測(cè)試項(xiàng)目：溫濕度、壓差、懸浮粒子、微生物（浮游菌、沉降菌、表面微生物）7.3.3測(cè)試周期：一般做三個(gè)周期，每個(gè)周期3天，或根據(jù)工藝生產(chǎn)周期、消毒劑更換周期、同行業(yè)經(jīng)驗(yàn)、供需雙方協(xié)商周期等來定每個(gè)周期的時(shí)間。7.3.4測(cè)試方法：（1）溫濕度、壓差、懸浮粒子同OQ。（2）浮游菌-參照GB/T16293-2010醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測(cè)試方法A．測(cè)試所需儀器、輔助設(shè)備和培養(yǎng)基：浮游菌采樣器、培養(yǎng)皿（Φ90mm×15mm規(guī)格）、培養(yǎng)基（大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基TSA、沙氏培養(yǎng)基SDA或其他用戶經(jīng)驗(yàn)證了的培養(yǎng)基）、恒溫培養(yǎng)箱、高壓蒸汽滅菌器。B、采樣量、最少采樣點(diǎn)、采樣次數(shù)、采樣位置采樣量：?jiǎn)未尾蓸恿咳缟媳?，一般A級(jí)、B級(jí)單次1000L，C級(jí)單次500L，D級(jí)單次100L。采樣次數(shù)：每個(gè)點(diǎn)一般采樣一次。最少采樣點(diǎn)：同懸浮粒子，詳見OQ。采樣位置：距離地面0.8m-1.5m左右（略高于工作臺(tái)面），送風(fēng)口測(cè)點(diǎn)位置離開送風(fēng)面30cm左右，可在關(guān)鍵設(shè)備或關(guān)鍵工作活動(dòng)處增加測(cè)點(diǎn)。C、測(cè)試方法：測(cè)試前儀器、培養(yǎng)皿表面必須嚴(yán)格消毒才能傳入，AB級(jí)一般事先將采樣器置于被測(cè)房間內(nèi)。人員穿戴相應(yīng)級(jí)別潔凈服進(jìn)入。采樣儀器消毒后先不放入培養(yǎng)皿，開啟儀器，使儀器內(nèi)的消毒劑蒸發(fā)，時(shí)間不少于5min，檢查流量并設(shè)定采樣時(shí)間。關(guān)閉浮游菌采樣器，放入培養(yǎng)皿，蓋上蓋子。置于相應(yīng)采樣點(diǎn)后，開啟采樣器進(jìn)行采樣。D、培養(yǎng)及菌落計(jì)數(shù)：全部采樣結(jié)束后，將培養(yǎng)皿倒置于恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)。采用大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（TSA）配制的培養(yǎng)皿，在30℃-35℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時(shí)間不少于2d；采用沙氏培養(yǎng)基（SDA）配制的培養(yǎng)皿經(jīng)采樣后，在20℃-25℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，時(shí)間不少于5d。每批培養(yǎng)基應(yīng)有對(duì)照試驗(yàn)，檢驗(yàn)培養(yǎng)基本身有無污染，可每批選定3只培養(yǎng)皿作為對(duì)照。用肉眼對(duì)培養(yǎng)皿上所有的菌落直接計(jì)數(shù)、標(biāo)記或在菌落計(jì)數(shù)器上點(diǎn)計(jì)，然后用5-10倍放大鏡檢查，有否遺漏。若平板上