新藥臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)(上)課件

新藥臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)(上)

樊后興2016年5月新藥臨床前藥效學(xué)評(píng)價(jià)(上)樊后興1

目錄一新藥研究過程簡介二非臨床藥效學(xué)研究概述三藥效學(xué)研究的一般原則目錄一新藥研究過程簡介2

新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段一新藥研究過程簡介新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段一3

新藥評(píng)價(jià)新藥評(píng)價(jià)是指新藥從發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)生產(chǎn)上市，從藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等各方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)過程。上市后藥品應(yīng)用的管理監(jiān)督追蹤也是新藥評(píng)價(jià)過程的延續(xù)。所以，新藥評(píng)價(jià)的全過程是一項(xiàng)多學(xué)科、多部門協(xié)作才能完成的復(fù)雜的系統(tǒng)工程。尋找并發(fā)現(xiàn)新藥后，就要根據(jù)新藥評(píng)價(jià)的內(nèi)容逐一進(jìn)行研究。根據(jù)我國《藥品注冊管理辦法》確定該完成哪些內(nèi)容的實(shí)驗(yàn)研究。新藥評(píng)價(jià)的內(nèi)容可按學(xué)科來分和藥品注冊管理辦法的具體要求來分。新藥評(píng)價(jià)新藥評(píng)價(jià)是指新藥從發(fā)現(xiàn)到批準(zhǔn)生產(chǎn)上市，從藥學(xué)、藥4新藥評(píng)價(jià)按學(xué)科分1.

藥學(xué)評(píng)價(jià)2.

臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)3.

臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)4.

臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)新藥評(píng)價(jià)按學(xué)科分1.藥學(xué)評(píng)價(jià)5藥學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容名稱結(jié)構(gòu)分子式理化性質(zhì)合成路線和工藝制劑處方和制作工藝定性鑒別含量測定穩(wěn)定性試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明等藥學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容名稱定性鑒別6臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容1)

有主要藥效學(xué)，一般要求有兩種動(dòng)物、兩種以上方法、兩個(gè)途徑（至少一種是臨床給藥途徑）、三個(gè)劑量、空白對照、陽性對照和模型對照等；2)

一般藥理學(xué)，一般要求2-3個(gè)有效劑量、臨床給藥途徑、至少觀察對神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響；3)藥代動(dòng)力學(xué)，一般要求3個(gè)劑量，提供常規(guī)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、摸室類型和分布排泄試驗(yàn)。臨床前藥理學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容1)有主要藥效學(xué)，一般要求有兩種7臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容有急性毒性長期毒性特殊毒性局部用藥毒性過敏試驗(yàn)刺激性試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn)臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)主要內(nèi)容有急性毒性8臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)分為I、II、III、IV期。9III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對10藥學(xué)評(píng)價(jià)是基礎(chǔ)基礎(chǔ)不牢大樓要倒藥效評(píng)價(jià)是前提沒有藥效進(jìn)行不了毒性評(píng)價(jià)是核心安全沒保證臨床不敢用臨床評(píng)價(jià)是關(guān)鍵臨床有效開發(fā)成功藥學(xué)評(píng)價(jià)是基礎(chǔ)基礎(chǔ)不牢大樓要倒11新藥非臨床藥效學(xué)研究——主要藥效學(xué)試驗(yàn)研究與新藥防治作用有關(guān)的藥理效應(yīng)，是新藥非臨床評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容之一。目的：確定受試藥物有無療效

闡明受試藥物的作用特點(diǎn)

揭示可能的作用機(jī)制支持?jǐn)M定適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)可能對疾病有效的藥物。二非臨床藥效學(xué)研究概述新藥非臨床藥效學(xué)研究——主要藥效學(xué)試驗(yàn)支持?jǐn)M定適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)可能1213對受試藥物的要求如果用原料或中藥提取物做試驗(yàn)，要求符合暫定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果用制劑做試驗(yàn)，要求處方固定，制備工藝、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)基本穩(wěn)定。要向藥理毒理研究者提供書面的受試藥物的質(zhì)檢報(bào)告。藥效、毒理應(yīng)采用同一批號(hào)的受試藥物。原則上要求中試樣品。不同給藥途徑對受試物的要求不一樣。

13對受試藥物的要求如果用原料或中藥提取物做試驗(yàn)，要求符合暫13研究方式：體外試驗(yàn)（分子、細(xì)胞、病原體…）

體內(nèi)試驗(yàn)（相關(guān)動(dòng)物疾病模型）主要研究內(nèi)容：在不同系統(tǒng)/模型上的有效性有效劑量范圍最佳給藥周期起效時(shí)間和療效維持時(shí)間與陽性藥物比較的作用特點(diǎn)作用機(jī)制探索研究方式：體外試驗(yàn)（分子、細(xì)胞、病原體…）14實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）：

藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表現(xiàn)出所預(yù)測的治療指征，與人類疾病的治療作用有相關(guān)性。藥效學(xué)模型需符合以下基本要求：模型對標(biāo)準(zhǔn)藥物有敏感的劑量依賴性特征。受試物在模型中表現(xiàn)出的藥效作用能與其臨床的治療作用相關(guān)聯(lián)。模型應(yīng)該有選擇性，即受試物在模型中的治療指征與對其它指征的作用有明顯區(qū)別，陽性數(shù)據(jù)可以反映其對病人的治療作用。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停w外、體內(nèi)）：

藥效學(xué)模型應(yīng)能夠表15實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?/p>

體外試驗(yàn)：考察藥物對酶、受體、細(xì)胞、組織、病原體等的直接作用，為體內(nèi)試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)提供依據(jù)。如：細(xì)胞集落形成試驗(yàn)體外抗菌試驗(yàn)酶抑制試驗(yàn)

受體激動(dòng)/拮抗試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?6實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?/p>

體內(nèi)試驗(yàn)（整體動(dòng)物模型）模型一般分為自發(fā)性動(dòng)物模型（難得）及誘發(fā)性或?qū)嶒?yàn)性動(dòng)物模型（常見）兩大類。模型選擇——考慮與臨床的相關(guān)性：敏感動(dòng)物發(fā)病機(jī)制致傷因素?fù)p傷程度其他考慮：模型的可獲得性、成熟度及公認(rèn)性實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?7檢測指標(biāo)反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)客觀、定量、靈敏、適當(dāng)、有限度多種指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)過分靈敏—假陽性不夠靈敏—假陰性同類藥已較多的，應(yīng)訂高一點(diǎn)

尚缺理想藥的，可訂低一點(diǎn)檢測指標(biāo)反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)18定性(qualitative)—性質(zhì)不同，主觀判斷

興奮-抑制，激動(dòng)-拮抗，活化-抑制死亡-存活，增加-減少，擴(kuò)大-縮小…定量(quantitative)—數(shù)量多寡，客觀測量

絕對量：有度、量、衡單位計(jì)量(InternationalSystem)

相對量：%，比率，影象密度，評(píng)分量表(score)，…定性(qualitative)—性質(zhì)不同，主觀判斷1920三藥效學(xué)研究的一般原則隨機(jī)（randomization）對照（control）重復(fù)（replication）20三藥效學(xué)研究的一般原則隨機(jī)（randomization2021隨機(jī)原則完全隨機(jī)化法配對隨機(jī)法：先將動(dòng)物按性別、體重、窩別或其他因素加以配對。區(qū)組隨機(jī)法：將全部動(dòng)物按性別、體重、及其他條件分成若干組。如實(shí)驗(yàn)需要分兩個(gè)組隨機(jī)分組就是按照機(jī)遇原則來進(jìn)行抽樣或分組，其目的是使一切干擾因素分配到各組時(shí)只受純機(jī)遇的抽樣誤差的影響，由于機(jī)遇對每個(gè)組來說是相等的，未知因素可對每個(gè)組產(chǎn)生影響，使每個(gè)組的同一指標(biāo)平行增加或減少，這就避免了實(shí)驗(yàn)者主觀因素或其它偏差性誤差的影響。21隨機(jī)原則完全隨機(jī)化法隨機(jī)分組就是按照機(jī)遇原則21

隨機(jī)化手段可用隨機(jī)數(shù)字表，這在一般統(tǒng)計(jì)學(xué)書上均可撿索到。也可用電腦統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件生成。近年來提倡均衡下的隨機(jī)（隨機(jī)區(qū)組法），即先將能控制的因素（性別、體重、病情嚴(yán)重程度等）均衡地分檔，然后在每一檔中隨機(jī)取出等量動(dòng)物分配到各組，使哪些較難控制因素（如活潑程度、饑飽程度、疲勞程度）得到隨機(jī)安排。隨機(jī)化手段可用隨機(jī)數(shù)字表，這在一般統(tǒng)計(jì)學(xué)書上均可撿索22典型分組舉例：

某實(shí)驗(yàn)者有小鼠60只，♀♂各半，體重18-22g,欲分為6組，如何分組？1).分別將♀♂鼠分開，各一籠，每籠30只。2)．將♀鼠30只按體重分籠，分別為18g,19g,20g,21g,22g,共5籠。每籠有同一體重鼠4-8只。典型分組舉例：233)．按電腦統(tǒng)計(jì)軟件，生成隨機(jī)順序如下：第一批：6，3，2，4，1，5

第二批：1，4，5，3，2，6

第三批：4，5，2，3，6，1

第四批：2，4，5，3，1，6

第五批：3，6，1，5，2，43)．按電腦統(tǒng)計(jì)軟件，生成隨機(jī)順序如下：244).備好6只鼠籠，分別標(biāo)為A.正常對照組，B.模型對照組，C.陽性對照組，D.某藥低劑量組，E.某藥中劑量組，F(xiàn).某藥高劑量組。

5).從18g籠（如有4只小鼠）開始取小鼠，按第一批隨機(jī)順序，依次放入F組、C組、B組、D組。A組和E組各缺1只鼠，從體重最為接近的19g籠中取出，依次放入A組和E組。第二批和第五批隨機(jī)方法依此類推。6).

重復(fù)上述過程，將30只♂鼠隨機(jī)分入6個(gè)實(shí)驗(yàn)組中。分組結(jié)果，各實(shí)驗(yàn)組小鼠同性別鼠數(shù)量相等，各組平均體重相近，各組在不同體重檔次中的小鼠數(shù)相近。各組鼠的營養(yǎng)狀態(tài)及活潑程度接近。4).備好6只鼠籠，分別標(biāo)為A.正常對照組，B.模型對照組，2526對照原則沒有比較就沒有區(qū)別。所謂“對照”，即設(shè)立非處理因素相同、而處理因素與試驗(yàn)組不一樣的一組對象。實(shí)驗(yàn)組與對照組的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在種屬、性別、窩別、體重、健康狀況等方面要盡可能相同。對照有多種形式。26對照原則沒有比較就沒有區(qū)別。261自身對照：是在同一個(gè)體身上觀察給藥前后某種指標(biāo)的變化，此種對照可減少個(gè)體差異，但不能克服隨時(shí)間而變的因素的影響。如肝炎有自愈傾向，給藥后肝功好轉(zhuǎn)不一定是藥物的作用，故自身對照實(shí)驗(yàn)可能會(huì)得出錯(cuò)誤結(jié)論。除非有可靠證據(jù)說明檢測指標(biāo)不隨時(shí)間而變或同時(shí)設(shè)組間對照，否則不宜使用自身對照。2組間對照：是實(shí)驗(yàn)中設(shè)若干平行組，進(jìn)行各組間比較。這種設(shè)計(jì)符合平行對照的原則，最為常用。1自身對照：是在同一個(gè)體身上觀察給藥前后某種指標(biāo)的變化，此27組間對照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：1．正常對照組（或陰性對照組，或空白對照組）：正常動(dòng)物，給藥物賦型劑。給藥途徑同給受試藥組。2．模型對照組：如制備肝硬化、高血壓、心肌梗塞模型等。不用藥物治療，給賦型劑，給藥途徑同給受試藥組。3．陽性對照組：制造動(dòng)物病理模型，給已知藥物作對照，給藥途徑同給受試藥組。組間對照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：28陽性對照的選擇陽性對照藥的選則：選已知藥物，如研究目的是報(bào)批新藥，應(yīng)選已批準(zhǔn)上市的藥物作對照；如系理論研究，可選未上市藥物。所選藥物盡量是同類藥，以便比較作用強(qiáng)度，或公認(rèn)的有效藥物，如抗?jié)兯幯芯恳话氵x法莫替丁。如抗癌藥研究一般選環(huán)磷酰胺。設(shè)陽性對照組的目的：考察實(shí)驗(yàn)方法的可靠性、穩(wěn)定性?？疾焓茉囁幍淖饔眯再|(zhì)、強(qiáng)度，從而發(fā)現(xiàn)受試藥的優(yōu)缺點(diǎn)。陽性對照藥的劑量選則：如要比較陽性藥與受試藥的作用強(qiáng)度，應(yīng)設(shè)多個(gè)劑量組。如受經(jīng)費(fèi)等的限制，也可設(shè)一個(gè)劑量組，但此時(shí)設(shè)陽性對照組的作用只是考察方法的可靠性，不能得出受試物作用強(qiáng)弱的結(jié)論。陽性對照藥的給藥途徑：如能做到，盡量同受試藥組。陽性對照的選擇陽性對照藥的選則：選已知藥物，如研究目的是報(bào)批2930重復(fù)原則一是在同樣條件能將實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)出來，即具有重現(xiàn)性；（抗腫瘤實(shí)驗(yàn)要重復(fù)三批動(dòng)物試驗(yàn)）另一意思是在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)有足夠的動(dòng)物數(shù)或?qū)嶒?yàn)次數(shù)，即應(yīng)具有一定的樣本數(shù)。30重復(fù)原則一是在同樣條件能將實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)出來，即具有重現(xiàn)性30

重復(fù)時(shí)要求每組要有足夠的動(dòng)物數(shù)或標(biāo)本數(shù)，不同實(shí)驗(yàn)要求的樣本數(shù)不同，基本規(guī)律是實(shí)驗(yàn)個(gè)體的指標(biāo)變異愈小，則均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差愈小，所需樣本數(shù)愈小，反之要增大樣本數(shù)。一般說來，計(jì)量資料從每個(gè)個(gè)體中獲得的信息多，所需樣本數(shù)小，計(jì)數(shù)資料對信息浪費(fèi)大，所需樣本多。預(yù)試時(shí)對照組與實(shí)驗(yàn)組有差別，但顯著性檢驗(yàn)時(shí)P>0.05,可能系樣本數(shù)不足所致，正式實(shí)驗(yàn)時(shí)可增大樣本數(shù)，如組間確有差異，樣本數(shù)增大后可達(dá)顯著性水平，如組間確無差別存在，樣本數(shù)增大后對照組與實(shí)驗(yàn)組在預(yù)試時(shí)出現(xiàn)的差別就會(huì)消失。至于增大到多少合適，應(yīng)參考預(yù)試結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)運(yùn)算。重復(fù)時(shí)要求每組要有足夠的