醫(yī)學(xué)移植免疫課件

移植免疫移植免疫醫(yī)學(xué)移植免疫課件一般規(guī)律無血緣關(guān)系成員之間的組織或器官移植一般難以成功。宿主和供者之間的血緣關(guān)系越近，移植物被排斥的可能性越小。自體移植物成活率可達(dá)100%。遺傳基因相同的成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動物）之間也能夠互相接受移植物。一般規(guī)律無血緣關(guān)系成員之間的組織或器官移植一般難以成功。Themajortransplantedorgansandtissues(forUSA)ThemajortransplantedorgansNumberoftransplantsintheUSANumberoftransplantsintheUGraftsurvivalratesfor1st

transplant

(1995-2002,USA)

Graftsurvivalratesfor1stt基本概念移植(Transplantation)：將細(xì)胞、組織或器官從一個個體植入另一個個體（或同一個體的不同部位）的過程移植物(graft)：被移植的細(xì)胞、組織或器官供者(donor)

：提供移植物的個體受者、宿主(host)：接受移植物的個體基本概念移植(Transplantation)：將細(xì)胞移植物類型自體移植物(Autograft)：移植物來自受者自身同基因移植物(Isograftorsyngraft)：移植物來自遺傳基因與受者完全相同的個體同種異型移植物(Allograft)：移植物來自同種但遺傳基因型有差異的另一個個體異種移植物(Xenograft)：移植物來自指異種動物移植物類型自體移植物(Autograft)：移植物來自受者醫(yī)學(xué)移植免疫課件

第一節(jié)同種異型移植排斥的免疫學(xué)基礎(chǔ)

移植抗原：移植物表達(dá)的、引起宿主抗移植物免疫應(yīng)答的抗原1.主要組織相容性抗原：引起同種異型移植排斥反應(yīng)的主要抗原，引起強(qiáng)烈而迅速的排斥反應(yīng)2.次要組織相容性抗原：引起弱而慢的移植排斥反應(yīng)移植抗原：移植物表達(dá)的、引起宿主抗移植物免疫應(yīng)答的抗原3.其他同種異型抗原：人類ABO血型抗原組織特異性抗原：特異性的表達(dá)于某一器官、組織或細(xì)胞表面的抗原。主要有血管內(nèi)皮VEC抗原和皮膚SK抗原。

3.其他同種異型抗原：同種異型移植排斥的機(jī)制一、細(xì)胞免疫機(jī)制（一）直接識別途徑不需要抗原的加工過程，受者T細(xì)胞直接識別移植物細(xì)胞表面完整的同種異型MHC分子特點：速度快、強(qiáng)度大，在移植早期的急性排斥反應(yīng)中起主要作用

同種異型移植排斥的機(jī)制一、細(xì)胞免疫機(jī)制DonorAPCTCRAgpeptideDirectallorecognitionDonorMHCRecipientTcellsDonorAPCTCRAgpeptideDirecta機(jī)制——交叉識別即：正常情況下，T細(xì)胞克隆識別由自身MHC分子和外來抗原肽所形成的復(fù)合物。同種異型移植的情況下，又能識別來自供者的MHC分子和抗原肽所形成的復(fù)合物機(jī)制——交叉識別（二）、間接識別途徑來源于供者M(jìn)HC分子的抗原肽，經(jīng)過受者抗原遞呈細(xì)胞加工處理后，被受者T細(xì)胞識別特點：移植排斥反應(yīng)較弱且出現(xiàn)較晚，主要在急性排斥反應(yīng)的中晚期和慢性排斥反應(yīng)中起主要作用（二）、間接識別途徑DonorAPCDonorMHCRecipientAPCRecipientMHCRecipientTCRIndirectallorecognitionRecipientTcellsAgpeptideDonorAPCDonorMHCRecipientAP機(jī)制供者的同種異型MHC抗原從移植物細(xì)胞脫落，被受者抗原遞呈細(xì)胞攝取、加工和處理后，提呈給受者T細(xì)胞識別機(jī)制二、體液免疫機(jī)制預(yù)存抗體在超急性排斥反應(yīng)中起重要作用三、NK細(xì)胞受者NK細(xì)胞的KIR（殺傷細(xì)胞抑制性受體）無法識別表達(dá)在移植物細(xì)胞表面的非己MHC抗原，導(dǎo)致抑制信號受阻，NK細(xì)胞活化；另外，活化T細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子也能活化NK細(xì)胞，增強(qiáng)其殺傷作用，參與排斥反應(yīng)二、體液免疫機(jī)制

第二節(jié)同種異型移植排斥的分類及機(jī)制

第二節(jié)一、宿主抗移植物反應(yīng)(HVGR)

受者體內(nèi)致敏的T淋巴細(xì)胞或抗體，針對供者移植抗原所發(fā)生的免疫應(yīng)答，攻擊移植物的反應(yīng)，稱為宿主抗移植物反應(yīng)。一、宿主抗移植物反應(yīng)(HVGR)根據(jù)其發(fā)生快慢和病理變化特點，可分為：超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)根據(jù)其發(fā)生快慢和病理變化特點，可分為：超急性排斥反應(yīng)移植物與宿主血管接通后數(shù)分鐘至48小時內(nèi)發(fā)生的排斥反應(yīng)。主要由體液免疫介導(dǎo)，與受者體內(nèi)高效價的預(yù)存抗體有關(guān)。病理表現(xiàn)為血管內(nèi)凝血，移植物發(fā)生不可逆缺血、變性和壞死。排斥反應(yīng)一旦發(fā)生，無法治療。移植前進(jìn)行ABO血型配型和HLA交叉配型。超急性排斥反應(yīng)醫(yī)學(xué)移植免疫課件

腎移植引起的超急性排斥反應(yīng)，內(nèi)皮損傷、血小板和凝血酶血栓及中性粒細(xì)胞在腎小球的浸潤

腎移植引起的超急性排斥反應(yīng)，內(nèi)皮損傷、血小板和凝急性排斥反應(yīng)移植后數(shù)天至數(shù)周發(fā)生分為急性體液性排斥反應(yīng)和急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)（1）急性體液性排斥反應(yīng)受者體內(nèi)產(chǎn)生針對血管內(nèi)皮細(xì)胞表面同種異型抗原的抗體，通過補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用，形成以血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷為主要表現(xiàn)的急性血管炎。（1）急性體液性排斥反應(yīng)（2）急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)

CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)和CD8+CTL細(xì)胞直接殺傷表達(dá)同種異型抗原的移植物細(xì)胞，其特征為實質(zhì)細(xì)胞的壞死并伴有大量淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤。大多數(shù)急性排斥可通過加大免疫抑制劑的用量得以緩解。（2）急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)醫(yī)學(xué)移植免疫課件腎間質(zhì)和腎小管上皮細(xì)胞之間的炎性細(xì)胞的急性排斥反應(yīng)腎間質(zhì)和腎小管上皮細(xì)胞之間的炎性細(xì)胞的急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)移植物存活數(shù)月至數(shù)年后，緩慢出現(xiàn)的排斥反應(yīng)病理表現(xiàn)為移植物內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，動脈腔狹窄并逐漸纖維化目前對于慢性排斥尚無理想的治療措施慢性排斥反應(yīng)發(fā)生機(jī)制：1、免疫學(xué)因素細(xì)胞應(yīng)答和體液應(yīng)答持續(xù)作用的結(jié)果，可能與抗體、免疫復(fù)合物沉積和慢性細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)

2、非免疫學(xué)因素局部缺血、再灌注損傷、免疫抑制劑的毒副作用、巨細(xì)胞病毒感染、高血壓、糖尿病等均可參與慢性排斥的發(fā)生

發(fā)生機(jī)制：醫(yī)學(xué)移植免疫課件腎移植引起的慢性排斥反應(yīng)------動脈粥樣硬化腎移植引起的慢性排斥反應(yīng)------動脈粥樣硬化二、移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)供者移植物中大量免疫活性細(xì)胞，針對受者移植抗原發(fā)生免疫應(yīng)答，引起宿主組織損傷，稱為移植物抗宿主反應(yīng)。主要見于骨髓移植后。二、移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)發(fā)生條件：A.移植物中含有大量的免疫活性細(xì)胞B.宿主處于免疫無能或功能極度低下的狀態(tài)C.供、受者之間的組織相容性不同發(fā)生條件：去除供者骨髓中成熟的T細(xì)胞，可預(yù)防GVHR的發(fā)生，但是反過來又可能降低移植物（骨髓）的存活率，對于因白血病而接受骨髓移植的患者，可能會增加白血病復(fù)發(fā)的概率。因此選擇性的去除針對宿主移植抗原的T細(xì)胞，不但可以避免GVHR的發(fā)生，而且可以保存其保護(hù)性的細(xì)胞免疫功能。去除供者骨髓中成熟的T細(xì)胞，可預(yù)防GVHR的發(fā)生，但是反過來

第三節(jié)同種異基因移植排斥的防治第三節(jié)一、組織配型1、供、受者ABO、Rh血型相符2、受者體內(nèi)是否存在針對移植抗原的預(yù)存抗體3、供、受者HLA配型

HLA-A和HLA-B相配位點越多，移植物存活率越高。

HLA-DR相匹配十分重要，DR-DQ連鎖不平衡一、組織配型二、免疫抑制劑的應(yīng)用常用的免疫抑制劑包括：硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A（CsA）、和FK506等。CsA是臨床最常用的免疫抑制劑，主要通過抑制T細(xì)胞活化過程中IL-2基因的轉(zhuǎn)錄。作用無骨髓抑制，但大劑量長期使用有腎毒性。二、免疫抑制劑的應(yīng)用三、誘導(dǎo)免疫耐受1.主要圍繞T細(xì)胞的活化進(jìn)行供者可溶性MHC阻斷受者TCR與移植物表面的MHC分子的結(jié)合阻斷T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號細(xì)胞因子單抗2.放射線照射誘導(dǎo)免疫抑制三、誘導(dǎo)免疫耐受3.微嵌合狀態(tài)接受了同種實質(zhì)器官移植的受者體內(nèi)可檢測到供者的細(xì)胞或遺傳物質(zhì)的現(xiàn)象。在移植前通過供者骨髓移植的辦法誘導(dǎo)嵌合狀態(tài)，可使受者產(chǎn)生對供者器官的特異性耐受。嵌合狀態(tài)的形成與同種器官移植存活有密切的關(guān)系。3.微嵌合狀態(tài)

第四節(jié)異種移植第四節(jié)

隨著同種異體移植技術(shù)和免疫障礙問題的解決，如何解決供體器官嚴(yán)重短缺的矛盾成為當(dāng)務(wù)之急。異種移植無疑成為解決供體器官的一條極好的潛在途徑。隨著同種異體移植技術(shù)和免疫障礙問題當(dāng)然，異種移植將面臨復(fù)雜的免疫排斥問題當(dāng)然，異種移植將面臨復(fù)雜的免疫排斥問題1、超急性異種移植排斥（HXR）HXR是異種移植的首要障礙，主要由是人體內(nèi)一些天然抗體所介導(dǎo)的。這些天然抗體識別豬組織細(xì)胞表面的異種抗原（xenoantigen），尤其是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的半乳糖成分-α1,3-半乳糖苷(Gal-α1，3-Gal)1、超急性異種移植排斥（HXR）對應(yīng)的處理措施：用含有蔗糖轉(zhuǎn)移酶的緩沖液術(shù)前對器官進(jìn)行灌流，對Gal-α1，3-Gal加以修飾使其在結(jié)構(gòu)上與人的糖基十分類似，不再被人天然抗體所識別；在術(shù)前用帶有Gal-α1，3-Gal糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗體;抑制補(bǔ)體在被移植組織細(xì)胞表面的活化；將豬的α1，3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因敲除；對應(yīng)的處理措施：補(bǔ)體調(diào)節(jié)機(jī)制的同源限制性（homologousrestriction），使得豬組織細(xì)胞表面的補(bǔ)體調(diào)節(jié)和補(bǔ)體抑制因子難以對人體內(nèi)的補(bǔ)體發(fā)揮作用。表達(dá)人膜型補(bǔ)體抑制因子（CD46、CD55和CD59等）的轉(zhuǎn)基因豬。表達(dá)于豬組織細(xì)胞表面的人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白能夠有效地抑制人補(bǔ)體的活化，從而阻斷HXR的發(fā)生。補(bǔ)體調(diào)節(jié)機(jī)制的同源限制性（homologousrestri2、延遲異種移植排斥（DXR）通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，血管內(nèi)皮細(xì)胞激活，表達(dá)前凝血酶類和多種炎癥分子，引起移植物內(nèi)廣泛的血栓形成和炎性損傷。目前對于D