殺菌劑是否可與抑菌劑聯(lián)用課件

問(wèn)題1：殺菌劑是否可與抑菌劑聯(lián)用？理論上成立：

殺菌劑（繁殖期、靜止期）抑菌劑（速效、慢效）拮抗殺菌劑與抑菌劑不能合用殺菌劑到底能不能與抑菌劑合用？歷史上：治療腦膜炎雙球菌：

青霉素死亡率16%

磺胺嘧啶死亡率31%

青霉素聯(lián)合磺胺死亡率43%此后未再有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)告上世紀(jì)80年代報(bào)道“β-內(nèi)酰胺類(lèi)聯(lián)合阿奇霉素減低CAP死亡率”問(wèn)題1：殺菌劑是否可與抑菌劑聯(lián)用？理論上成立：拮抗殺菌劑當(dāng)今回答混合感染時(shí)針對(duì)各自的病原菌，如

細(xì)菌與非典型病原體：

β-內(nèi)酰胺類(lèi)+阿奇霉素

GPB\GNB的混合感染：利奈唑胺+β-內(nèi)酰胺類(lèi)雙重同一

病原菌其繁殖期、靜止期等不同時(shí)期株可在感染部位同時(shí)存在，

殺菌劑和抑菌劑各針對(duì)自己的靶向菌，如

抗結(jié)核時(shí)：H+R+E

抗金葡菌、腸球菌時(shí)：利奈唑胺+1代頭孢/慶大霉素

抗鏈球菌時(shí)：利奈唑胺+青霉素/頭孢曲松/莫西沙星在不同部位感染，殺菌劑和抑菌劑各針對(duì)相應(yīng)部位菌，如

MRSA肺炎繼發(fā)血流感染時(shí)：利奈唑胺+達(dá)托霉素當(dāng)今回答混合感染時(shí)針對(duì)各自的病原菌，如雙重同一其對(duì)MDR，聯(lián)合藥敏已證明殺菌劑與抑菌劑可降低目標(biāo)菌MIC，臨床

也證明兩者聯(lián)合可提高抗菌療效，如

泛耐藥銅綠假單胞菌感染治療多粘菌素B、多粘菌素E（colistin）：腎毒性、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)下述抗菌藥大劑量、延長(zhǎng)滴注時(shí)間、聯(lián)合并應(yīng)用“時(shí)間差”頭孢哌酮－舒巴坦、哌拉西林－他唑巴坦磷霉素、環(huán)丙沙星、阿米卡星、利福平對(duì)MDR，聯(lián)合藥敏已證明殺菌劑與抑菌劑可降低目標(biāo)菌MI頭孢哌酮/舒巴坦應(yīng)對(duì)銅綠假單胞菌耐藥率較低舒普深3.0q8~6h，增加臨床療效較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)符合治療原則的作為聯(lián)合的核心對(duì)CRAB、CRE、CRPA篩選和播散壓力小頭孢哌酮/舒巴坦應(yīng)對(duì)銅綠假單胞菌耐藥率較低但對(duì)于單一耐藥機(jī)制，一般不主張聯(lián)合針對(duì)M/PDR鮑曼不動(dòng)桿菌

舒普深3.0q8h~q6h±多西環(huán)素（0.1q12h或tid靜滴）

碳青霉烯類(lèi)＋舒巴坦或舒普深

舒普深＋多粘菌素

舒普深＋替加環(huán)素替加環(huán)素＋黏菌素替加環(huán)素＋黏菌素＋舒普深………但對(duì)于單一耐藥機(jī)制，一般不主張聯(lián)合針對(duì)M/PDR鮑曼不動(dòng)問(wèn)題2：頭孢菌素是否可與碳青霉烯類(lèi)聯(lián)用？抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果協(xié)同作用1＋1>2相加作用1+1=2無(wú)關(guān)作用1+1=1拮抗作用1+1<1聯(lián)合用藥的目的是獲得協(xié)同作用或相加作用，避免拮抗作用責(zé)任菌A：僅對(duì)頭孢菌素敏感責(zé)任菌B：僅對(duì)碳青霉烯敏感聯(lián)合：1+1=1+1當(dāng)今回答問(wèn)題2：頭孢菌素是否可與碳青霉烯類(lèi)聯(lián)用？抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的問(wèn)題3：已選擇具有抗厭氧菌活性抗生素

是否還要聯(lián)合專(zhuān)性抗厭氧菌抗生素？混合感染中厭氧菌感染的強(qiáng)度份額（厭氧菌濃度）不大時(shí)，

可以不加，如吸入性肺炎或一般腹腔感染（混合感染50%，

其中厭氧菌強(qiáng)度份額30%左右）但在治療過(guò)程中，當(dāng)混合感染中厭氧菌強(qiáng)度份額≥50%時(shí)，

須加用，如膿腫形成、包裹、引流不暢等經(jīng)判斷混合感染中厭氧菌為主要責(zé)任菌，須加用輕度的單一厭氧菌感染，可以不加

中-重度單一厭氧菌感染，選用專(zhuān)性抗厭氧菌抗生素當(dāng)今回答問(wèn)題3：已選擇具有抗厭氧菌活性抗生素混合感染中厭氧菌頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌譜不動(dòng)桿菌綠膿桿菌嗜麥芽窄食單胞菌腦膜炎球菌百日咳桿菌卡他莫拉菌摩根桿菌普羅菲登斯菌小腸結(jié)腸炎耶爾森菌

革蘭陰性菌革蘭陽(yáng)性菌需氧菌大腸桿菌克雷伯菌枸櫞酸菌腸桿菌沙門(mén)菌志賀菌沙雷菌奇異變形桿菌普通變形桿菌流感嗜血桿菌葡萄球菌鏈球菌脆弱類(lèi)桿菌其他類(lèi)桿菌梭桿菌費(fèi)氏球菌梭狀芽胞桿菌真桿菌乳桿菌消化球菌消化鏈球菌厭氧菌革蘭陽(yáng)性菌革蘭陰性菌頭孢哌酮/舒巴坦的抗菌譜不動(dòng)桿菌革蘭陰性菌革蘭陽(yáng)性菌需氧菌大問(wèn)題4：BBB功能在顱腦損傷和開(kāi)顱手術(shù)后

是否依然存在？問(wèn)題4：BBB功能在顱腦損傷和開(kāi)顱手術(shù)后炎癥腫瘤

腦損傷如腦缺血、腦缺氧再灌注損傷腦外傷和蛛網(wǎng)膜下腔出血血管性腦水腫顱內(nèi)手術(shù)病理情況下血腦屏障破壞與通透性增加

BBB指數(shù)=腦脊液白蛋白/血清白蛋白；血液ZO-1水平當(dāng)今回答同位素標(biāo)記白蛋白外周血液腦組織濃度BBB結(jié)構(gòu)示意圖炎癥病理情況下血腦屏障破壞與通透性增加BBB指數(shù)=腦脊液白中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療感染類(lèi)型/伴隨情況病原體首選治療備選治療細(xì)菌性腦膜炎年齡2~50歲肺炎鏈球菌，腦膜炎奈瑟菌，免疫缺陷者需考慮單核細(xì)胞李斯特菌頭孢曲松或頭孢噻肟+萬(wàn)古霉素15mg/kgivq8h，地塞米松美洛培南+萬(wàn)古霉素15mg/kgivq8h年齡>50歲肺炎鏈球菌，腦膜炎奈瑟菌，單核細(xì)胞李斯特菌，革蘭陰性菌萬(wàn)古霉素15mg/kgivq8h+氨芐西林+頭孢曲松+地塞米松美洛培南+萬(wàn)古霉素15mg/kgivq8h繼發(fā)于顱底骨折肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，A群鏈球菌頭孢曲松，或頭孢噻肟+萬(wàn)古霉素1givq12h繼發(fā)于穿透?jìng)瘘S色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，革蘭陰性桿菌萬(wàn)古霉素1givq12h+頭孢他啶或頭孢吡肟或美洛培南或帕尼培南/倍他米隆利奈唑胺0.6givq12h+抗革蘭陰性菌藥物顱腦手術(shù)或耳蝸植入后肺炎鏈球菌，金葡球菌，表皮葡萄球菌，腸桿菌科，銅綠假單胞菌萬(wàn)古霉素1givq12h+頭孢他啶或頭孢吡肟或美洛培南或帕尼培南/倍他米隆或頭孢哌酮/舒巴坦利奈唑胺0.6givq12h+抗革蘭陰性菌藥物腦室腹腔分流術(shù)后(腦室炎/腦膜炎)表皮葡萄球菌，金葡球菌，革蘭陰性桿菌頭孢他啶或頭孢吡肟或美洛培南或帕尼培南，倍他米隆+萬(wàn)古霉素1givq12h利奈唑胺0.6givq12h+抗革蘭陰性菌藥物（同上）《國(guó)家抗微生物治療指南》.人民衛(wèi)生出版社.2012年12月第1版.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療感染類(lèi)型/伴隨情況問(wèn)題5：降價(jià)治療的說(shuō)法正確嗎？

應(yīng)用廣譜抗生素改善預(yù)后

(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間)隨后(48~72小時(shí))根據(jù)微生物學(xué)檢查注重降級(jí)治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比Chest.2001;120(3):955-70.降階梯治療

(De-escalationTherapy)問(wèn)題5：降價(jià)治療的說(shuō)法正確嗎？應(yīng)用廣譜抗生素改善預(yù)后碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi)+萬(wàn)古霉素CRABPSSP青霉素頭孢哌酮/舒巴坦

對(duì)責(zé)任菌是“升階”治療

轉(zhuǎn)換治療switchtherapy從經(jīng)驗(yàn)針對(duì)

從廣譜窄譜從抗菌譜是“降階”對(duì)責(zé)任菌是“升階”或“平階”當(dāng)今回答碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi)CRABPSSP青霉素問(wèn)題6：何時(shí)靜脈給藥可轉(zhuǎn)為口服？不同品種的轉(zhuǎn)換：靜脈頭孢哌酮/舒巴坦口服莫西沙星相似品種的轉(zhuǎn)換：靜脈頭孢他啶口服頭孢地尼同一品種的轉(zhuǎn)換：靜脈莫西沙星口服莫西沙星

靜脈利奈唑胺口服利奈唑胺合適的轉(zhuǎn)換時(shí)機(jī)？需要重疊1~2個(gè)劑量嗎？

轉(zhuǎn)換后療效反復(fù)，可以再逆轉(zhuǎn)換重回靜脈給藥嗎？……問(wèn)題6：何時(shí)靜脈給藥可轉(zhuǎn)為口服？不同品種的轉(zhuǎn)換：靜脈頭同一或類(lèi)似品種抗生素，其靜脈與口服劑型在同一疾病、同一療程

中由靜脈改為口服的轉(zhuǎn)換稱(chēng)為序貫治療（

sequentialtherapy）

靜脈莫西沙星口服莫西沙星

靜脈利奈唑胺口服利奈唑胺靜脈頭孢他啶口服頭孢地尼靜脈頭孢哌酮/舒巴坦口服莫西沙星

序貫治療

轉(zhuǎn)換治療（switchtherapy）當(dāng)今回答同一或類(lèi)似品種抗生素，其靜脈與口服劑型在同一疾病、同一療程靜脈轉(zhuǎn)換為口服的主要因素1.臨床療效關(guān)鍵：毒血癥狀的明顯改善和生命體征的相對(duì)穩(wěn)定3.藥物因素2.胃腸道功能觀(guān)察患者的臨床癥狀，有無(wú)嘔吐、腹瀉、便秘等聽(tīng)診腸鳴音和鼻飼患者監(jiān)測(cè)胃儲(chǔ)留X線(xiàn)（腹部平片，CT等）

抗菌譜和抗菌活性與靜脈制劑大致相同

足夠高的生物利用度與靜脈注射抗生素有相同或相似的藥物組織濃度

口服對(duì)胃腸道的局部刺激小

口服其他能引起藥物互相作用而影響吸收的藥物靜脈轉(zhuǎn)換1.臨床療效關(guān)鍵：毒血癥狀的明顯改善和生命體征的相藥物劑型轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的抗菌藥物序貫療法時(shí)藥物治療劑型轉(zhuǎn)換的標(biāo)準(zhǔn)英國(guó)Tayside大學(xué)教學(xué)醫(yī)院KingsCrossHospital的標(biāo)準(zhǔn)如下：

藥物劑型轉(zhuǎn)換標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的抗菌藥物序貫療法時(shí)藥物治療對(duì)于輕、中度感染的大多數(shù)患者，應(yīng)予口服治療，選取口服吸收良好

的抗菌藥物品種，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。僅在下列情況下可先予以注射給藥：①不能口服或不能耐受口服給藥的患者（如吞咽困難者）；②患者存在可能明顯影響口服藥物吸收的情況（如嘔吐、嚴(yán)重腹瀉、

胃腸道病變或腸道吸收功能障礙等）；③所選藥物有合適抗菌譜，但無(wú)口服劑型；④需在感染組織或體液中迅速達(dá)到高藥物濃度以達(dá)殺菌作用者（如感

染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎等）；⑤感染嚴(yán)重、病情進(jìn)展迅速，需給予緊急治療的情況（如血流感染、

重癥肺炎患者等）；⑥患者對(duì)治療的依從性差?？咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2014版）：口服與靜脈給藥對(duì)于輕、中度感染的大多數(shù)患者，應(yīng)予口服治療，選取口服吸收首選用于序貫治療的藥物（口服生物利用度≧90%）

氯霉素、復(fù)方磺胺甲惡唑（TMPSMZ）、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、

利奈唑胺、氟喹諾酮類(lèi)、克林霉素、甲硝唑、氟康唑、伏立康唑次選用于序貫治療的藥物（口服生物利用度≧50%）阿莫西林、阿莫西林／克拉維酸、頭孢呋辛酯、頭孢泊肟酯、頭孢

克肟首選用于序貫治療的藥物（口服生物利用度≧90%）問(wèn)題7：霧化吸入抗生素是否提倡？近來(lái)隨著耐藥菌時(shí)代的來(lái)臨，作為VAT或VAP的基本或附加治療而

重新感興趣并取得陽(yáng)性結(jié)果針對(duì)耐藥菌目標(biāo)抗生素治療來(lái)自呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)到目標(biāo)菌有高的MIC值或?yàn)樯锬ば蛯?duì)全身抗生素治療耐藥可考慮霧化給予抗生素呼吸道氣溶膠吸入抗菌藥物的治療價(jià)值一直有分歧，傳統(tǒng)上只適用于厚壁肺膿腫或蜂窩肺、毀損肺、DPB、CF全身用藥不滿(mǎn)意的化膿性感染，總體認(rèn)為應(yīng)盡量避免使用。當(dāng)今回答問(wèn)題7：霧化吸入抗生素是否提倡？近來(lái)隨著耐藥菌時(shí)代的來(lái)臨，當(dāng)前常用的霧化吸入抗生素為氨基糖苷類(lèi)：妥布霉素吸入劑（Tobi）、慶大多粘菌素（有適應(yīng)癥）萬(wàn)古霉素霧化專(zhuān)用新型抗生素：氨曲南吸入劑（Cayston）、

氟喹諾酮類(lèi)單獨(dú)抗生素霧化吸入治療仍不成熟濃度、療程、適應(yīng)癥、聯(lián)用與聯(lián)合、不良反應(yīng)是減少抗生素全身應(yīng)用，減少細(xì)菌耐藥，還是增加抗生素耐藥目前主要推薦輔助應(yīng)用在MDR-VAP當(dāng)今回答（2）當(dāng)前常用的霧化吸入抗生素為當(dāng)今回答（2）沙門(mén)菌屬、志賀菌屬第一和第二代頭孢菌素、頭霉素、氨基糖苷類(lèi)李斯特菌頭孢菌素ESBLs產(chǎn)生菌、MRSA、MRCNS氨曲南、頭孢菌素、青霉素等所有B內(nèi)酰胺類(lèi)腸球菌頭孢菌素、克林霉素、復(fù)方新諾明、氨基糖苷類(lèi)（除高濃度）問(wèn)題8：哪些抗菌藥物體外敏感但在體內(nèi)無(wú)效？當(dāng)今回答沙門(mén)菌屬、志賀菌屬問(wèn)題8：哪些抗菌藥物體外敏感但在體內(nèi)β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs

細(xì)菌所致的輕度至中度感染，但由于對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染

的臨床療效不夠理想，故對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染的患者，

不宜作為首選藥物。在已上市的β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以頭孢

哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量

β內(nèi)酰胺酶時(shí)，β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制

劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專(zhuān)家共識(shí)β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs酶抑制劑復(fù)合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；

哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用酶抑制劑復(fù)合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌其他抗菌藥物氨基糖苷類(lèi)可作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥

之一。喹諾酮類(lèi)可用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的輕、中度尿路

感染。頭霉素類(lèi)抗菌活性并不很強(qiáng)，可以作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的

次選藥物，需要注意到是，頭霉素類(lèi)易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)（AmpC酶），從而出現(xiàn)耐藥。青霉素類(lèi)和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗(yàn)對(duì)某些青霉素

類(lèi)、頭孢菌素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專(zhuān)家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2其他抗菌藥物我國(guó)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專(zhuān)家共識(shí)問(wèn)題9：究竟哪些抗生素屬于時(shí)間依賴(lài)或是濃度依賴(lài)InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301a.輕度感染（免疫功能正常）；b.嚴(yán)重感染且免疫功能異常；c.7.5mg/kgQ12h;d.7.5mg/kgQ8h;e.根據(jù)臨床前研究；f.葡萄球菌和鏈球菌。時(shí)間依賴(lài)型理想PD參數(shù)達(dá)到臨床療效的PK/PD值β-內(nèi)酰胺類(lèi)T>MIC>50a;>70bq8~6h大環(huán)內(nèi)脂（阿奇除外）T>MIC克林霉素T>MIC氟胞嘧啶利奈唑胺AUC/MIC>80q12h阿齊霉素AUC/MIC>30c;>50d替加環(huán)素AUC/MIC7;20f萬(wàn)古霉素AUC/MIC400替考拉寧氟康唑長(zhǎng)PAE短PAE

當(dāng)今回答（1）問(wèn)題9：究竟哪些抗生素屬于時(shí)間依賴(lài)或是濃度依賴(lài)InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301a.輕度感染（免疫功能正常）；b.嚴(yán)重感染且免疫功能異常；c.7.5mg/kgQ12h;d.7.5mg/kgQ8h;e.根據(jù)臨床前研究；f.葡萄球菌和鏈球菌。濃度依賴(lài)型理想PD參數(shù)達(dá)到臨床療效的PK/PD值不良反應(yīng)氨基糖苷類(lèi)Cmax/MIC10-12谷濃度qd氟喹諾酮類(lèi)AUC/MIC>25a;>100b峰濃度q12h達(dá)托霉素AUC/MIC189e甲硝唑兩性霉素B酮內(nèi)酯當(dāng)今回答（2）PAE

問(wèn)題10：抗生素是否可超適應(yīng)癥、超劑量應(yīng)用？抗生素不是針對(duì)“病”的，是殺滅/抑制“菌”來(lái)治療

“病”的只要責(zé)任菌對(duì)該抗生素是敏感的同時(shí)不超過(guò)說(shuō)明書(shū)或具有研究進(jìn)展

權(quán)威文獻(xiàn)推薦劑量給予時(shí)，其感染部位具有有效組織濃度同時(shí)臨床無(wú)

或有可接受的不良反應(yīng)，理論上就為該抗生素的適應(yīng)癥和有效劑量說(shuō)明書(shū)往往這樣寫(xiě)：用于敏感菌菌的×××部位感染目前臨床實(shí)踐情況：在對(duì)其他抗生素?zé)o法選擇時(shí)，若培養(yǎng)菌對(duì)該抗生

素藥敏感（實(shí)際）

，該部位具有濃度（文獻(xiàn)）；或不敏感（實(shí)際上增

加劑量有可能有效，文獻(xiàn)或曾有病例），可考慮為“適應(yīng)的”當(dāng)今回答問(wèn)題10：抗生素是否可超適應(yīng)癥、超劑量應(yīng)用？抗生素不是阿米卡星：0.8~1.2環(huán)丙沙星:0.8~1.2萬(wàn)古霉素：3.0舒巴坦：6.0~9.0替加環(huán)素200mg……到底每日給多少劑量算合適？阿米卡星：0.8~1.2到底每日尿液：新鮮中段尿，離心沉淀部分進(jìn)行培養(yǎng)胸水、腹水和關(guān)節(jié)腔積液：肝素抗凝下呼吸道標(biāo)本：清晨、新鮮的痰。推薦3次以上痰標(biāo)本送檢