新版GMP生產(chǎn)設(shè)備確認驗證

生產(chǎn)設(shè)備確認驗證原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心梁之江主任藥師第一頁，共六十頁。

三要素硬件軟件人第二頁，共六十頁。硬件:廠房、設(shè)備；軟件：生產(chǎn)方法、管理辦法；人：系統(tǒng)的操作者，起著決

定性的作用。第三頁，共六十頁。GMP10’版與98’版的不同98’版共14章，共計88條，有8

個

附錄（無菌制劑、非無菌制劑、原料藥、生

物制品、放射性藥品、中藥制劑和醫(yī)用氧）；10’版共14

章，共計313

條，有5

個附錄（無菌藥物、原料藥、生物制品、血

液制品和中藥制劑）。第四頁，共六十頁。GMP10’版的一些新內(nèi)容1.潔凈室（區(qū)）的凈化級別為A、B、C和D，

取消了30萬級；2.潔凈室（區(qū)）的凈化程度要求提供靜態(tài)數(shù)

據(jù)，但生產(chǎn)中要求動態(tài)監(jiān)測；3.增加了設(shè)計確認，設(shè)計確認應(yīng)當證明廠房、

設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范

要求；第五頁，共六十頁。GMP10’版的一些新內(nèi)容

4.A級高風險操作區(qū)，單向流系統(tǒng)在其工作

區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s

（指導(dǎo)值）；5.潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)

之間的壓差應(yīng)當不低于10帕斯卡；6.純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃

以上保溫循環(huán)。第六頁，共六十頁。

GMP10’版的一些新內(nèi)容在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分引入或明確

了如下新概念：（1）產(chǎn)品放行責任人；（2）質(zhì)量風險管理；（3）設(shè)計確認；（4）變更控制；（5）偏差處理；第七頁，共六十頁。GMP10’版的一些新內(nèi)容

（6）糾正和預(yù)防措施（CAPA）；（7）超標結(jié)果調(diào)查（OOS）；（8）供應(yīng)商審計和批準；（9）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；（10）持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。第八頁，共六十頁。GMP10’版的一些新內(nèi)容第十四章附則中增加了有關(guān)術(shù)語的注解98’版共11項10’版共42項第九頁，共六十頁。GMP10’版的一些新內(nèi)容

第七章確認與驗證98’版驗證計4

條，即

第57、58、59、60條；10’版確認與驗證計12

條，即

第138至149條。

第十頁，共六十頁。驗證與確認1.驗證與確認的定義：

證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、

活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件

證明的一系列活動,它涉及到GMP的各個要

素。通過驗證要證明在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理

中與其有關(guān)的機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制方法等是否達到了預(yù)期的目的。第十一頁，共六十頁。驗證與確認10’版更加明確了驗證與確認含義,即:

確認:證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確

運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系

列活動。

驗證:證明任何操作規(guī)程（或方法）、

生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。第十二頁，共六十頁。驗證與確認

2.驗證工作的重要性:a.驗證工作是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的重要組成部分,是生產(chǎn)質(zhì)量管理治本的必要

基礎(chǔ);b.驗證工作是質(zhì)量保證的一種手段,質(zhì)量保

證靠“驗證”實現(xiàn)對GMP的承諾。第十三頁，共六十頁。驗證與確認c.生產(chǎn)中有關(guān)操作的有效地控制關(guān)鍵要

素;d.為確保產(chǎn)品質(zhì)量始終如一地達到預(yù)期

效果，對關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及操作規(guī)程要

做定期再驗證，即驗證不是一次性的

行為。第十四頁，共六十頁。驗證與確認3.驗證工作的內(nèi)容:a.空氣凈化系統(tǒng)；工藝用水系統(tǒng)；生產(chǎn)工藝及其變更；設(shè)備清洗；主要原輔材料變更。

b.無菌藥品生產(chǎn)過程驗證內(nèi)容增加：滅菌設(shè)備；藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。第十五頁，共六十頁。驗證與確認4.驗證工作的方式:a.對設(shè)備設(shè)施等驗證:*予確認(DQ)予確認，也即設(shè)計確認，是對訂購設(shè)備

技術(shù)指標(包括一切儀器、設(shè)備與檢測設(shè)

施)適用性的審查及對供應(yīng)商的選定。第十六頁，共六十頁。驗證與確認*安裝確認（IQ）

安裝確認，證實主要安裝是按照設(shè)計目的進行的。

*運行確認（OQ）

運行確認證實安裝的每個裝置能按照預(yù)定

的要求操作。

*性能確認（PQ）

性能確認通常指模擬生產(chǎn)試驗。第十七頁，共六十頁。驗證與確認

b.工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)

定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定

用途和注冊要求的產(chǎn)品。*前驗證：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，

是指新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備

在該工藝正式投入使用前必須完成并達

到設(shè)定要求的驗證。第十八頁，共六十頁。驗證與確認工藝驗證的前驗證也適用于如下方面工作的

要求：

*有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品；

*靠生產(chǎn)控制及成品檢驗不能保證重現(xiàn)

性的工藝或過程；

*產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過程；

*靠歷史資料難以進行回顧性驗證的工

藝和過程。第十九頁，共六十頁。驗證與確認

*同步驗證:

生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證。

從實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依

據(jù)，以證明某項工藝達到了預(yù)定要求的活動。該方式使用于對所驗證的產(chǎn)品工藝有一定

的經(jīng)驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等較

成熟。

該方法可用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證，

可同前驗證相結(jié)合進行。第二十頁，共六十頁。驗證與確認*回顧性驗證：

回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析

為基礎(chǔ)，證實正常生產(chǎn)的工藝條件等的適應(yīng)

性。

通常用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。

用以往積累的生產(chǎn)、檢驗和其他有關(guān)歷史資

料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程來

證明控制條件的有效性。第二十一頁，共六十頁。驗證與確認*再驗證：

對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及

設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進行的重

復(fù)。一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè)

備或一種材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后

進行的驗證，證實已驗證的狀態(tài)沒有發(fā)生飄移。關(guān)鍵工序需要定期進行再驗證。

強制性、改變性和定期再驗證。第二十二頁，共六十頁。驗證工作的基本程序

1、建立由各有關(guān)部門組成的驗證小組，驗證小組由主管驗證工作的企業(yè)負責人領(lǐng)導(dǎo)。

2、由各有關(guān)部門如技術(shù)、生產(chǎn)、質(zhì)控、基建部門或驗證小組提出驗證項目，驗證負責人批準后立項。

第二十三頁，共六十頁。驗證工作的基本程序

3.驗證項目確定后，由驗證小組提出驗證方案，內(nèi)容為驗證目的、要求、質(zhì)量標準、實施的條

件、測試方法及時間安排等，驗證方案由驗證

負責人簽署批準。

4.驗證方案批準后，驗證小組組織實施，并負

責收集、整理數(shù)據(jù)，起草階段性和最終結(jié)論

文件，上報審批。第二十四頁，共六十頁。驗證工作的基本程序

5.審批驗證報告驗證小組組長根據(jù)各小組成員分工寫出的驗證報告草案，經(jīng)分析研究，

寫出正式驗證報告，由驗證負責人簽

署批準生效。

6.發(fā)放驗證證書。第二十五頁，共六十頁。驗證工作的基本程序注：驗證結(jié)果的臨時性批準在驗證書面報告審批的過程中，只要驗證實驗已完成，且結(jié)果正常，驗證負責人可臨時批準已驗證的生產(chǎn)過程及產(chǎn)品投入生產(chǎn)。因驗證需要而處于待驗的產(chǎn)品，也可按驗證結(jié)果決定可否出廠。第二十六頁，共六十頁。設(shè)備驗證1.設(shè)備驗證應(yīng)注意的幾個問題：

*設(shè)備驗證應(yīng)納入制藥企業(yè)整個驗證計劃中；

*對不同設(shè)備應(yīng)詳細地制定不同階段的驗證

方案；

*根據(jù)設(shè)備的特性，制定再驗證周期；

*設(shè)備大修后，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵部位

進行再驗證；

*驗證文件及記錄作為驗證檔案，歸檔保存。第二十七頁，共六十頁。設(shè)備驗證

2.設(shè)備驗證的作用

驗證是用文字證明一臺設(shè)備或一項工藝，

能高度可靠并始終如一地生產(chǎn)出具有某種預(yù)

定質(zhì)量的產(chǎn)品。制藥設(shè)備的驗證，提供了工藝能高度可

靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的藥品的保證。第二十八頁，共六十頁。設(shè)備驗證

3.制藥設(shè)備（又稱制藥裝備）驗證的內(nèi)容：

原料藥機械及設(shè)備；

制藥機械及設(shè)備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液劑、霜劑、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機等）；

制藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)備；

藥品檢驗設(shè)備；

藥用包裝機械設(shè)備；

與制藥設(shè)備連用的計算機系統(tǒng)；等等。第二十九頁，共六十頁。設(shè)備驗證

4.什么是關(guān)鍵設(shè)備?

在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直接接觸或者

對產(chǎn)品質(zhì)量形成潛在影響的設(shè)備，應(yīng)視為關(guān)

鍵設(shè)備；

制藥工藝用水設(shè)備是制藥工藝的重要組成

部分及必要的技術(shù)支撐，也應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備。第三十頁，共六十頁。設(shè)備驗證

5.設(shè)備驗證是指對生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、選

型、安裝及運行的正確性以及工藝適應(yīng)

性的測試和評估，證實該設(shè)備能達到設(shè)

計要求及規(guī)定的技術(shù)指標。

設(shè)備驗證的程序包括：

預(yù)驗證、安裝驗證、運行驗證、性能驗證第三十一頁，共六十頁。設(shè)備驗證

6.設(shè)備的予確認（DQ）a.范圍:設(shè)計選型、性能參數(shù)選定、技術(shù)文件等。b.對供應(yīng)商的選擇:*供應(yīng)商有提供此類設(shè)備的經(jīng)驗;*供應(yīng)商財政穩(wěn)定;*供應(yīng)商具有安裝保險、培訓(xùn)及試車保障；*供應(yīng)商的信譽；*供應(yīng)商提供技術(shù)培訓(xùn)的水平；第三十二頁，共六十頁。設(shè)備驗證

*供應(yīng)商所在地具有設(shè)備性能的測試條件；*供應(yīng)商提供測試保障及試車資料；*確認用戶需求和設(shè)備生產(chǎn)環(huán)境；*同類設(shè)備在其他廠家使用的經(jīng)驗；*保證交貨期；*對成本進行分析；*對《規(guī)范》的熟悉情況。第三十三頁，共六十頁。設(shè)備驗證

7.

設(shè)備的安裝確認（IQ）

安裝確認是個連續(xù)過程，按照安裝規(guī)范完

成安裝，包括所有與動力設(shè)施的永久連接。

每臺設(shè)備的安裝能證明所有文件的使用性，

包括圖紙、備品、備件、儀表校正方法及自行

編寫的SOP等。第三十四頁，共六十頁。設(shè)備驗證

設(shè)備安裝確認的范圍*所安裝設(shè)備的外觀檢查；*測試的步驟、文件、參考資料；*安裝合格的標準；*證明其安裝符合安裝規(guī)范。

注：新設(shè)備的安裝確認需在工藝驗證前

完成

第三十五頁，共六十頁。設(shè)備驗證8.設(shè)備的運行確認(OQ)

通過記錄及文件證實設(shè)備有能力在規(guī)定的限

定和誤差范圍內(nèi)運行,并收集設(shè)備使用操作狀況、

報告及審查驗證測試的數(shù)據(jù)。

以文字形式記錄已確認的設(shè)備在運行中的所

有技術(shù)參數(shù)、合格的標準、符合批準的設(shè)計文

件、制造商提出的規(guī)范及生產(chǎn)要求，并能正常

運行。第三十六頁，共六十頁。設(shè)備驗證設(shè)備運行確認的范圍*所有關(guān)鍵的制藥設(shè)備必須成功地完成

設(shè)備運行確認；*新設(shè)備的運行確認也必須生產(chǎn)工藝驗

證前以及與設(shè)備聯(lián)接的計算機驗證前

完成。第三十七頁，共六十頁。設(shè)備驗證

9.設(shè)備的性能確認(PQ)設(shè)備性能確認是經(jīng)過設(shè)備安裝確認后

的負載運行，是在符合藥典的相應(yīng)標準

及《規(guī)范》要求所開展的工作，是從設(shè)

計、制造到使用的最為重要的工作。第三十八頁，共六十頁。設(shè)備驗證設(shè)備性能確認要達到的要求：

*在模擬生產(chǎn)運行（安慰劑或?qū)嵨铮┲杏^察運行

質(zhì)量、設(shè)備功能的適應(yīng)性、連續(xù)性和可靠性；*檢查實物運行時的產(chǎn)品質(zhì)量，確認各項性能

參數(shù)的符合性；*檢查設(shè)備質(zhì)量保證和安全保護功能的可靠性；*觀察設(shè)備的維護情況，操作是否靈活及是否具

有安全性能；*觀察設(shè)備清洗功能使用情況等。第三十九頁，共六十頁。

設(shè)備驗證示例第四十頁，共六十頁。旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證

1、驗證項目名稱：旋轉(zhuǎn)式壓片機設(shè)備驗證。

2、驗證目的：通過對旋轉(zhuǎn)式壓片機設(shè)備的安裝、性能的確認，作出該設(shè)備能適應(yīng)工藝的評估。第四十一頁，共六十頁。旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證

3、設(shè)備驗證

a,予確認：對照設(shè)備說明書，考查該設(shè)

備的主要性能參數(shù)是否適合生產(chǎn)工藝、

維修及清洗等要求。予確認的主要考慮因素：

設(shè)備性能如速度、裝量范圍等；符合GMP要求的材質(zhì)；便于清洗的結(jié)構(gòu)；設(shè)備零件、計量儀表的通用性和標準化程度；合格的供應(yīng)商。第四十二頁，共六十頁。旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證

予確認：設(shè)備驗證的確認內(nèi)容：裝配質(zhì)量、整機裝配情況、產(chǎn)品包裝、包裝箱及箱內(nèi)物品。

b.安裝確認：包括計量和性能參數(shù)的確認，確定該設(shè)備在規(guī)定的限度和承受能力下能正常持續(xù)運行。第四十三頁，共六十頁。旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證

安裝確認的主要考慮因素：設(shè)備的規(guī)程是否符合設(shè)計要求；設(shè)計上計量儀表的

準確性和精確度；設(shè)備安裝的地點；設(shè)備與提供的工

程服務(wù)系統(tǒng)是否匹配。

安裝確認的內(nèi)容：機器安裝情況；環(huán)境情況；空氣潔凈度；輔助設(shè)施

配套情況；機器調(diào)試情況；物料流量、壓力、充填、片

厚、速度調(diào)節(jié)裝置；機器空運轉(zhuǎn)試驗；空運轉(zhuǎn)狀況；儀

器儀表工作狀況。第四十四頁，共六十頁。旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證

c.運行確認:

在完成設(shè)備安裝確認后,根據(jù)草擬的標準操作

規(guī)程對設(shè)備的每一部分及整體進行足夠的空載試驗,來確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準確運行并達

到規(guī)定的技術(shù)指標。

運行確認的主要考慮因素：標準操作規(guī)程草案的適用性；設(shè)備運行參數(shù)的波動性；

儀表的可靠性（確認前后各進行一次校驗）；設(shè)備運行的

穩(wěn)定性。第四十五頁，共六十頁。旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證

運行確認的主要內(nèi)容：性能指標；最大工作壓片力；最大壓片直徑、產(chǎn)量；最大片劑厚度；最高轉(zhuǎn)速不低于額定轉(zhuǎn)速的95%；軸承在傳動中的升溫；空載噪音；液壓系統(tǒng)；片劑成品指標、外觀、厚度、硬度；片重差異；電器安全指標；電器系統(tǒng)絕緣電阻、耐壓試驗、接地電阻；調(diào)節(jié)裝置的性能；物料流量調(diào)節(jié)裝置；壓力、充填、片厚、速度調(diào)節(jié)裝置；安全保護裝置性能；壓力、電流過載保護裝置；故障報警裝置；壓片工作室狀況；技術(shù)、工藝文件；技術(shù)圖紙等。第四十六頁，共六十頁。旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證

d.性能確認：在運行試驗穩(wěn)定的情況下，對資料匯總、

分析后，報請有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審批同意，進行性能確認。

用空白顆粒模擬實際生產(chǎn)情況進行試車。

性能確認的主要考慮因素：

*進一步確認運行確認過程中考慮的因素；

*對產(chǎn)品物理外觀質(zhì)量的影響，如片面、重量差異、顏

色均勻度等；

*對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的影響，如溶出度（或釋放速率含量、

含量均勻度等。第四十七頁，共六十頁。旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證性能確認的主要內(nèi)容：

片劑質(zhì)量、外觀、厚度、硬度；片重差異；運行質(zhì)量；吸粉質(zhì)量；充填質(zhì)量；運轉(zhuǎn)質(zhì)量；操作質(zhì)量；維護保養(yǎng)情況；清洗情況；裝拆情況；保養(yǎng)情況。第四十八頁，共六十頁。小容量注射劑的設(shè)備驗證

注射劑是注解注入人體的一種制劑，對質(zhì)量有特殊要求，除應(yīng)具有制劑的一般要求外，還必須符合如下要求：

1、無菌；2、無熱原；3、澄明度；

4、安全性；5、滲透性；6、pH值；

7、穩(wěn)定性。第四十九頁，共六十頁。小容量注射劑的設(shè)備驗證

小容量注射劑設(shè)備驗證：對于新設(shè)備要從訂購到正式使用與其他劑型

的設(shè)備一樣分為予確認、安裝確認、運行確認

和性能確認四個階段。對于原有設(shè)備的再驗證或經(jīng)過檢修更換部件

后的僅需運行確認和性能確認，其重點是性能

確認。第五十頁，共六十頁。小容量注射劑的設(shè)備驗證

小容量注射劑常用的主要設(shè)備有：洗瓶機、過濾器、灌封機和滅菌設(shè)備。在進行生產(chǎn)工藝驗證前，必須首先進行設(shè)備驗證，以保證生產(chǎn)正常進行，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。第五十一頁，共六十頁。小容量注射劑的設(shè)備驗證洗瓶系統(tǒng)驗證的主要內(nèi)容：

*洗瓶水的澄明度（微粒檢查）是否符合注射用水的澄明度的要求；

*壓縮空氣的塵埃微粒及潤滑油是否符合A/B

級潔凈級別的要求；

*干燥箱或隧道式烘箱空載、負載熱分布及熱穿透試驗是否達到生產(chǎn)要求；

*安瓿玻璃瓶灌封注射用水振搖后得到的水樣，

檢查澄明度及無菌情況是否符合要求。

第五十二頁，共六十頁。小容量注射劑的設(shè)備驗證過濾器驗證的主要內(nèi)容：

*濾棒孔徑大小及濾速；

*垂熔玻璃濾器孔徑大小；

*微孔薄膜濾器的發(fā)泡點（壓力保持試驗）及微生物挑戰(zhàn)試驗（生物指示劑試驗）。第五十三頁，共六十頁。小容量注射劑的設(shè)備驗證灌封機系統(tǒng)驗證的主要內(nèi)容：

*灌封機藥液灌裝量差異是否符合要求？灌裝速度應(yīng)符合生產(chǎn)要求，且無濺壁現(xiàn)象；

*惰性氣體純度在99.9%以上；

*安瓿空間充惰性氣體后，殘氧量應(yīng)達到設(shè)計要求。第五十四頁，共六十頁。小容量注射劑的設(shè)備驗證滅菌設(shè)備驗證的主要內(nèi)容：

*予確認：裝量多少、滅菌過程中腔室

不同位置的升溫情況、溫度

記錄系統(tǒng)的靈敏度和可靠性。

第五十五頁，共六十頁。小容量注射劑的