藥物流行病學(xué)課件

藥物流行病學(xué)Pharmacoepidemiology藥物流行病學(xué)藥物流行病學(xué)ppt課件

藥物流行病學(xué)是近些年來(lái)由臨床藥理學(xué)與流行病學(xué)兩個(gè)學(xué)科相互滲透、延伸而發(fā)展起來(lái)的新的醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，也是流行病學(xué)的一個(gè)新分支。它是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門(mén)應(yīng)用科學(xué)

前言藥物流行病學(xué)是近些年來(lái)由臨床藥理學(xué)與

藥物流行病學(xué)最初主要關(guān)注藥物不良反應(yīng)，但近些年來(lái)研究領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，如從不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)擴(kuò)大到不良事件監(jiān)測(cè)，從強(qiáng)調(diào)藥物利用擴(kuò)大到研究有益的藥物效應(yīng)，以及藥物療效的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、生命質(zhì)量評(píng)價(jià)和meta分析等，藥物流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)除了可以提高上市前臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，更多的是用于上市后研究，如補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息，獲得上市前研究不可能得到的新信息藥物流行病學(xué)最初主要關(guān)注藥物不良反

藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用流行病學(xué)的各種研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和實(shí)驗(yàn)性研究。尤其在上市后監(jiān)測(cè)和重大藥害事件的調(diào)查中，可以靈活運(yùn)用多種流行病學(xué)研究方法確定藥物與不良結(jié)局的關(guān)系。評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)當(dāng)遵循藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)的準(zhǔn)則，同時(shí)要充分注意藥物流行病學(xué)研究的特殊性藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用流行第一節(jié)概述一ADR的危害性二定義三用途第一節(jié)概述一ADR的危害性一ADR的危害性（一）藥物不良反應(yīng)（adversedrugreaction,ADR）定義

合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)分類(lèi)A類(lèi)反應(yīng)

與劑量有關(guān)，可預(yù)測(cè)B類(lèi)反應(yīng)

與常規(guī)的藥理作用和劑量無(wú)關(guān)，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應(yīng)等機(jī)制，難以預(yù)測(cè)

一ADR的危害性（一）藥物不良反應(yīng)（adversed一ADR的危害性（二）

ADR危害上世紀(jì)國(guó)外曾發(fā)生16起重大藥害事件，累計(jì)死亡2萬(wàn)余人，傷殘萬(wàn)余人美國(guó)近期meta分析表明，住院患者中6.7%發(fā)生嚴(yán)重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國(guó)每年有220萬(wàn)住院病人發(fā)生嚴(yán)重ADR，10.6萬(wàn)人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我國(guó)約有5000萬(wàn)～8000萬(wàn)殘疾人，1/3為聽(tīng)力殘疾，其致聾原因60％～80％與使用過(guò)氨基甙類(lèi)抗生素有關(guān)一ADR的危害性（二）ADR危害藥物流行病學(xué)ppt課件反應(yīng)停海豹樣畸形反應(yīng)停海豹樣畸形二硝基酚白內(nèi)障二硝基酚白內(nèi)障乙烯雌酚陰道腺癌乙烯雌酚陰道腺癌過(guò)氨基甙類(lèi)抗生素

耳聾過(guò)氨基甙類(lèi)抗生素耳聾二藥物流行病學(xué)的定義應(yīng)用流行病學(xué)的知識(shí)、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)(療效和不良反應(yīng))及其利用(Porta&Hartzema，1987)研究人群中與藥物有關(guān)的事件的分布及其決定因素，以進(jìn)行有效的藥物治療(Last1988)應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門(mén)應(yīng)用科學(xué)（中國(guó)，1995）二藥物流行病學(xué)的定義應(yīng)用流行病學(xué)的知識(shí)、方法和推理研究藥三藥物流行病學(xué)用途（1）提高上市前臨床試驗(yàn)的質(zhì)量主要用于上市后研究

1.補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息

2.獲得上市前研究不可能得到的新信息

三藥物流行病學(xué)用途（1）提高上市前臨床試驗(yàn)的質(zhì)量1.補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息

(1)確定ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率 (2)了解藥物對(duì)特殊的人群組的作用 (3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響 (4)比較并評(píng)價(jià)新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物2.獲得上市前研究不可能得到的新信息

（1）發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，并用流行病學(xué)的方法加以驗(yàn)證 (2)了解人群中藥物利用的情況 (3)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)三藥物流行病學(xué)用途（2）1.補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息三藥物流行病學(xué)用途（2）第二節(jié)藥物流行學(xué)的研究方法一描述性研究二分析性研究三實(shí)驗(yàn)性研究第二節(jié)一描述性研究分類(lèi)病例報(bào)告生態(tài)學(xué)研究縱向研究（ADR監(jiān)測(cè)）橫斷面研究一描述性研究分類(lèi)一描述性研究

病例報(bào)告

藥物上市后引起罕見(jiàn)的不良反應(yīng)初次報(bào)道多來(lái)自醫(yī)生的病例報(bào)告

特點(diǎn)病例報(bào)告沒(méi)有對(duì)照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定一旦對(duì)某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過(guò)度報(bào)告，導(dǎo)致偏性結(jié)論對(duì)藥物與ADR或DID（藥源性疾?。┑穆?lián)系，在個(gè)體水平很難探測(cè)→病例報(bào)告的作用較小病例報(bào)告

生態(tài)學(xué)研究原理描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時(shí)間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類(lèi)群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索

舉例

圖1，可見(jiàn)反應(yīng)停從上市，銷(xiāo)售量達(dá)到高峰，直到從市場(chǎng)上撤除，兩年中的銷(xiāo)售曲線與短肢畸形發(fā)病及其消長(zhǎng)情況相一致，并且二者剛好相隔一個(gè)孕期，因此提示反應(yīng)?？赡苁菍?dǎo)致短肢畸形的原因

生態(tài)學(xué)研究圖1反應(yīng)停與短肢畸形的生態(tài)趨勢(shì)研究

圖1反應(yīng)停與短肢畸形的生態(tài)趨勢(shì)研究ADR監(jiān)測(cè)常用方法自愿報(bào)告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensivehospitalmonitoring）重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensivemedicinesmonitoring）速報(bào)制度（expeditedreporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharmacoepidemiology)藥物流行病學(xué)ppt課件(Clark,JA2001)(Clark,JA2001)Figure1EventmonitoringofADRsinmedicalinpatientsinSwiss(Fattinger,Karin2001)Figure1EventmonitoringofA橫斷面研究研究在特定時(shí)間與特定范圍人群中的藥物與相關(guān)事件的關(guān)系研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物濫用情況調(diào)查藥物利用研究中的應(yīng)用：了解某人群藥物使用的特點(diǎn)，如二周用藥調(diào)查；研究醫(yī)生處方習(xí)慣的藥物利用回顧研究等橫斷面研究藥物流行病學(xué)ppt課件二分析性研究分類(lèi)病例對(duì)照研究隊(duì)列研究二分析性研究分類(lèi)

病例對(duì)照研究(1)

原理研究ADR時(shí)，將研究對(duì)象按ADR的有無(wú)分成病例和對(duì)照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無(wú)關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小

范例孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌 病例對(duì)照研究(1)表2反應(yīng)停與短肢畸形的病例對(duì)照研究服用反應(yīng)停病例組母親對(duì)照組母親有12（a）2（b）

無(wú)38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）

OR=13.9表2反應(yīng)停與短肢畸形的病例對(duì)照研究服用反應(yīng)停病例組母表3口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）關(guān)系的病例對(duì)照研究結(jié)果病例(MI)對(duì)照合計(jì)服OC

39

24

63

未服OC

114

154

268

合計(jì)153

178

331

OR=2.20

ORMH=2.79

表3口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）關(guān)系的病例對(duì)照研究表4母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌表4母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌病例對(duì)照研究（2）--病例病例的定義對(duì)患病部位、病理類(lèi)型、診斷標(biāo)準(zhǔn)等有統(tǒng)一、明確的規(guī)定對(duì)病人的外部特征，如年齡、性別、職業(yè)、居住地等有明確限定病例的選擇現(xiàn)患病例對(duì)ADR研究可能更適用隨著ADR監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的完善，新發(fā)病例作為研究對(duì)象才能實(shí)現(xiàn)病例的來(lái)源醫(yī)院、門(mén)診的病案、出院記錄中獲得病例疾病監(jiān)測(cè)資料或普查抽查的人群資料中獲得病例對(duì)照研究（2）--病例病例的定義病例對(duì)照研究（3）—對(duì)照對(duì)照選擇是研究成敗的關(guān)鍵；對(duì)照指不患有所研究的疾病，而且其它條件盡可能與病例組相同的人群ADR研究中對(duì)照不應(yīng)當(dāng)有可能使用某種懷疑的藥物的疾病。如研究水楊酸制劑和Reye綜合癥的關(guān)系，應(yīng)當(dāng)排除那些因類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它風(fēng)濕性疾病而入院的兒童病例對(duì)照研究（3）—對(duì)照對(duì)照選擇是研究成敗的關(guān)鍵；對(duì)照指不患隊(duì)列研究

原理追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)舉例氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察隊(duì)列研究

原理氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察研究對(duì)象

研究現(xiàn)場(chǎng)選擇8家北京市藥品不良反應(yīng)(ADR)監(jiān)測(cè)信息服務(wù)網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院

病例來(lái)源2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無(wú)關(guān)的原因死亡或提前出院的病人氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應(yīng)與合理性用藥的前瞻性觀察

研究的內(nèi)容

不良反應(yīng)發(fā)生情況及影響因素

合理性用藥

經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究方法

采用多中心、前瞻性的調(diào)查，與定性調(diào)查相結(jié)合資料收集與評(píng)價(jià)研究的質(zhì)量控制研究的內(nèi)容主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）主要研究結(jié)果（ADR癥狀及其發(fā)生率）ADR的處理與轉(zhuǎn)歸

兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無(wú)顯著性（P>0.05）兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P<0.05）兩組中ADR的轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)，兩組間無(wú)顯著性差異（P>0.05）ADR的處理與轉(zhuǎn)歸ADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類(lèi)數(shù)影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有ADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥合理性評(píng)價(jià)

用藥合理性評(píng)價(jià)

ADR的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)處理ADR的直接成本測(cè)算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較ADR的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上講，由于藥品價(jià)格較高和臨床不合理用藥，致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組

減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)實(shí)行藥品統(tǒng)一招標(biāo)可以在一定程度上降低藥品價(jià)格，從而減輕患者和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上講，由于藥品價(jià)格較高和臨床不合理用藥，三實(shí)驗(yàn)性研究定義原理模式圖例用途主要類(lèi)型三實(shí)驗(yàn)性研究定義1.定義

將人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)與對(duì)照兩組，將研究者所控制的措施給予實(shí)驗(yàn)人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果2.原理模式

給干預(yù)隨機(jī)隨訪

研究對(duì)象兩組疾病頻率分成比較無(wú)干預(yù)對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組1.定義對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組3.用途

(1)新藥、新療法或新制劑的效果評(píng)價(jià)(2)預(yù)防措施效果的評(píng)價(jià)(3)驗(yàn)證各類(lèi)病因假說(shuō)，進(jìn)行因果探討(4)醫(yī)療保健措施的評(píng)價(jià)4.主要類(lèi)型

臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)3.用途臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)以病人作為研究對(duì)象研究多在醫(yī)院進(jìn)行多稱(chēng)為治療性試驗(yàn)應(yīng)盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施分配的治療不依從，應(yīng)當(dāng)測(cè)量其程度與原因如果研究的疾病沒(méi)有接受的療法，可以應(yīng)用安慰劑作為比較臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)

臨床試驗(yàn)的分類(lèi)

上市前臨床試驗(yàn)

I期：通過(guò)耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、分布和排泄的規(guī)律。通常在20-80個(gè)志愿者身上進(jìn)行

II期：在一小部分特定病例中，有對(duì)照的情況下進(jìn)行,進(jìn)一步確定此藥的安全性與有效性;通常不超過(guò)200人

III期：在例數(shù)較多的病例中進(jìn)行，由臨床醫(yī)生主持,隨機(jī)化;目的在于評(píng)價(jià)藥物的安全性、有效性及最佳劑量。一般需要幾百或幾千人

上市后臨床試驗(yàn)

IV期(上市后監(jiān)測(cè))：進(jìn)一步觀察療效，監(jiān)測(cè)副作用臨床試驗(yàn)的分類(lèi)一ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則二因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法第三節(jié)ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)一ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則第三節(jié)ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)一ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則時(shí)間方面的聯(lián)系用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系是否具有聯(lián)系的一貫性反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型聯(lián)系的特異性停藥或減量后反應(yīng)是否消失或減輕聯(lián)系強(qiáng)度再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)有否其它原因或混雜因素反應(yīng)是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療措施來(lái)解釋一ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)準(zhǔn)則時(shí)間方面的聯(lián)系二ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法

Karch和Lasagna評(píng)定方法因果關(guān)系的確實(shí)程度分為肯定很可能可能條件可疑二ADR因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法

Karch和Lasag肯定很可能可能條件可疑時(shí)間順序合理與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止重新用藥反應(yīng)再現(xiàn)時(shí)間順序合理與已知的ADR相符停藥后反應(yīng)停止無(wú)法用病人疾病來(lái)合理解釋時(shí)間順序合理與已知的ADR相符患者疾病或其它治療也可造成這樣的結(jié)果時(shí)間順序合理與已知的