第2節(jié)藥動(dòng)學(xué)課件

Chapter2.Pharmacokinetics

藥物代謝動(dòng)力學(xué)第1節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第2節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程第3節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)概念

(含教材第3～7節(jié)內(nèi)容)Chapter2.Pharmacokinetics第1節(jié)教學(xué)基本要求

掌握：膜兩側(cè)pH對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響；肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑；腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義；首過(guò)消除、藥物消除及消除速率的基本概念，生物利用度、半衰期、表觀分布容積、消除率的藥理學(xué)意義；熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除及零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除和應(yīng)用。教學(xué)基本要求掌握：膜兩側(cè)pH對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響；肝藥酶誘WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!1.Drugofchoice2.Howmuch3.Howoften4.ForhowlongWhydomeneedtoknowPK?1.Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置Disposition吸收Absorption

分布Distribution

代謝Metabolism

排泄ExcretionDefinition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線1%ofdoseDrugatabsorptionsiteMetabol第1節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及影響因素藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式

1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passiveprocesses）

簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）

2.孔道轉(zhuǎn)運(yùn)（filtrationthroughpores，濾過(guò)）

3.載體轉(zhuǎn)運(yùn)

carrier-mediatedtransport

?易化擴(kuò)散facilitateddiffusion

?主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)activetransport第二章第1節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及影響因素第二

一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)Filtration濾過(guò)Simplediffusion簡(jiǎn)單擴(kuò)散Carrier-mediatedTransport

Activetransport

Facilitateddiffusion

載體轉(zhuǎn)運(yùn)：

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)FiltrationSimple簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量>100者即不能通過(guò)孔道轉(zhuǎn)運(yùn)(濾過(guò))●水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水性通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=1010m腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能2．被動(dòng)擴(kuò)散(簡(jiǎn)單擴(kuò)散

)(Passivediffusion,Simplediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò)生物膜

特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度成正比。順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比，與藥物解離度(pKa)有關(guān)膜對(duì)藥物無(wú)選擇性、無(wú)飽和現(xiàn)象、無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制2．被動(dòng)擴(kuò)散(簡(jiǎn)單擴(kuò)散)酸性藥

(Acidicdrug):HA

H++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可通過(guò)膜；離子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+酸性藥(Acidicdrug):HAH++Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pHKa=[H+][A]pKa=pH-A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量10001總量101A+H+HAHAH++A[A]10體液pH對(duì)藥物簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥 酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴(kuò)散易 擴(kuò)散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴(kuò)散難 擴(kuò)散易體液pH對(duì)藥物簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響體液pH 弱酸性藥某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn)題某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至3．載體轉(zhuǎn)運(yùn)

(Carrier-mediateddiffusion)依賴(lài)細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體(跨膜蛋白)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物共同特點(diǎn)：特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性3．載體轉(zhuǎn)運(yùn)共同特點(diǎn)：載體轉(zhuǎn)運(yùn):兩種方式▲主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Activetransport

逆濃度梯度，耗能

如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等▲易化擴(kuò)散Facilitateddiffusion

順逆濃度梯度，不耗能

如VitB12、葡萄糖、甲氨蝶呤等載體轉(zhuǎn)運(yùn):兩種方式▲主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)Activetransp二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素●膜面積●藥物解離度●體液pH●膜兩側(cè)藥物濃度差（C1－C2）●膜厚度●藥物分子通透系數(shù)（脂溶度）●組織血流量1.影響因素2.Fick定律二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素●膜面積1.影響因素2.Fick第2節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

Disposition第二章二、吸收absorption三、分布distribution四、代謝metabolism五、排泄excretion第2節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程第二章二、吸收absorption一、吸收

(Absorption)：

從給藥部位進(jìn)入全身血液循環(huán)的過(guò)程1.口服給藥

(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸一、吸收(Absorption)：1.口服給藥(OraGItractfactorsaffectingabsorption

影響吸收的因素胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動(dòng)度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilutionGItractfactorsaffectingabs

藥物從胃腸吸收后通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物首次通過(guò)腸壁及肝臟就發(fā)生轉(zhuǎn)化，則使進(jìn)入體循環(huán)有效藥物量明顯減少，也叫首過(guò)代謝或首過(guò)效應(yīng)。例如硝酸甘油舌下含服●1.首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)藥物從胃腸吸收后通過(guò)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門(mén)靜脈首關(guān)消除

(Firstpasseliminaiton)舌下給藥、直腸給藥代謝代謝糞作用部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)影響藥物吸收的因素2.藥物通過(guò)不流動(dòng)的水層3.胃腸排空作用4.藥物劑型5.腸上皮存在的外排機(jī)制6.疾病及其他藥物影響藥物吸收的因素2.藥物通過(guò)不流動(dòng)的水層2.靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管3.肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動(dòng)擴(kuò)散＋過(guò)濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過(guò)2.靜脈注射給藥(Intravenous)3.肌肉注射4.呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2

)5.經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。4.呼吸道吸入給藥(Inhalation)5.經(jīng)皮給藥三、分布

(Distribution)藥物從血液循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位。三、分布藥物從血液循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位。脂溶度局部pH和藥物離解度膜擴(kuò)散速率--屏障組織血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合

Factorsmodulatingdrugdistribution:

影響分布的因素脂溶度Factorsmodulatingdrugdi1、血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT

和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過(guò)細(xì)胞膜

非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性

(Nonspecific&competitive）D＋PDP1、血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbindin1、兩種結(jié)合率高的藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類(lèi)置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸2、血漿蛋白過(guò)少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒。1、兩種結(jié)合率高的藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，A藥：90%B藥：90%80%＋競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合A藥：90%B藥：90%80%＋競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合

在生理情況下，細(xì)胞內(nèi)液pH約為7.0略低于細(xì)胞外液約7.4，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度略高，升高血液pH可使弱酸性藥物向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移。

2、體液的pH和藥物離解度在生理情況下，細(xì)胞內(nèi)液pH約為7.0略低于細(xì)胞外液血腦屏障

(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成非腦細(xì)胞腦細(xì)胞3、體內(nèi)屏障血腦屏障由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成非腦細(xì)胞腦細(xì)胞3、體內(nèi)大分子、脂溶度低不能通過(guò)也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過(guò)可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)大分子、脂溶度低不能通過(guò)血腦屏障胎盤(pán)將母體與胎兒血液分開(kāi)，也起屏障作用脂溶度、分子大小是主要影響因素(

MW600易通過(guò)；>1000不能)轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒胎盤(pán)屏障（Placentalbarrier）胎盤(pán)將母體與胎兒血液分開(kāi)，也起屏障作用胎盤(pán)屏障（Place四、代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：1.代謝部位：主要在肝臟其它：胃腸、肺、皮膚、腎四、代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotran

I相反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解；引入或脫去基團(tuán)(-OH、-NH2、-SH)II相反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物2.代謝類(lèi)型：分為兩相反應(yīng)I相反應(yīng)（PhaseI）：II相反應(yīng)（PhaseII）代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性

活性

或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水排泄代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無(wú)活性活性或結(jié)合結(jié)合藥物CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D63.細(xì)胞色素P450一類(lèi)亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2肝藥酶的特性

RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP+H2O

沒(méi)有相應(yīng)的還原產(chǎn)物，故又名單加氧酶，能對(duì)數(shù)百種藥物起反應(yīng)。此酶系統(tǒng)在藥物間容易發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。它又不穩(wěn)定，個(gè)體差異大，易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。肝藥酶的特性

藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平、乙醇，環(huán)境污染物等

自身耐受性(引起耐藥)

交叉耐受性(同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。

藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制無(wú)誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時(shí)間（小時(shí)）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日

4日藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平、乙醇，環(huán)四、排泄

(Excretion)：

腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁途徑四、排泄(Excretion)：腎臟（主要）途徑Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過(guò) 主動(dòng)分泌重吸收

1.腎排泄Kidney酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿腎小●腎小管重吸收

堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物再吸收，加速其排泄，這是臨床藥物中毒常用的解毒方法?！衲I小管重吸收堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿腎排泄藥物的特點(diǎn)1、尿藥濃度高治療泌尿系統(tǒng)疾病，但損害腎臟如氨基糖苷類(lèi)抗生素2、尿藥重吸收藥物重吸收入血，藥效延長(zhǎng)3、競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象有些藥物可在近曲小管主動(dòng)分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制（丙磺舒+青霉素）4、影響因素腎功能、尿液pH值腎排泄藥物的特點(diǎn)1、尿藥濃度高治療泌尿系統(tǒng)疾病，但損害腎LiverGutFecesexcretionPortalvein2.膽汁排泄

(biliaryexcretion)

肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)BileductLiverGutFecesexcretionPortal

經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物，部分可經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸的循環(huán)稱(chēng)肝腸循環(huán)?！窀文c循環(huán)(hepato-enteralcirculation

較大藥量反復(fù)進(jìn)行肝腸循環(huán)，可延長(zhǎng)藥物的半衰期和作用維持時(shí)間。例如強(qiáng)心苷，強(qiáng)心苷中毒后，口服考來(lái)烯胺，中斷其肝腸循環(huán)經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物，部分可經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟第3節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)概念第二章一、血藥濃度-時(shí)間曲線的意義二、房室模型三、藥物消除動(dòng)力學(xué)四、藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)五、多次用藥和給藥方案優(yōu)化第3節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)概念第二章一、血藥濃度-時(shí)間曲線的意一、血藥濃度-時(shí)間曲線的意義

(drugconcentration-timecure)一、血藥濃度-時(shí)間曲線的意義

(drugconcentrhrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ng

h/mL

反映藥物體內(nèi)總量AreaundercurvehrsPlasmaconcentration峰濃度（Cma曲線下面積

(areaundercurve,AUC)

積分法：

梯形面積法：1.血藥濃度-時(shí)間曲線曲線下面積(areaundercurve,AUC)2.時(shí)-效曲線

(time-effectivecurve)最低有效濃度

(minimaleffectiveconcentration,MEC)最低中毒濃度(minimaltoxicconcentration,MTC)潛伏期

(latentperiod)持續(xù)期

(persistentperiod)殘留期

(residualperiod)2.時(shí)-效曲線

(time-effec3.

給藥途徑與藥時(shí)曲線1給藥途徑不同，藥-時(shí)曲線不同。曲線上升段：主要反映藥物吸收分布過(guò)程，其斜率反映藥物吸收快慢；曲線下降段：主要反映藥物代謝排泄過(guò)程，其坡度反映藥物消除快慢2影響藥-時(shí)曲線形態(tài)的的其它因素：劑量、分布。3.給藥途徑與藥時(shí)曲線1給藥途徑不同，藥-時(shí)曲線不同。Intravenousinjection

IntramuscularinjectionSubcutaneousinjectionPerosIntravenousinjectionIntramus二、房室模型（compartmentopenmodel）

用藥動(dòng)學(xué)模型能實(shí)現(xiàn)給藥后藥物的吸收、分布和消除的數(shù)學(xué)定量描述，使應(yīng)用不同劑量以及由于機(jī)體的生理和病理改變所引起的藥動(dòng)學(xué)變化能夠數(shù)量化地預(yù)測(cè)，使復(fù)雜的生物系統(tǒng)簡(jiǎn)化。二、房室模型（compartmentopenmodel）視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱(chēng)開(kāi)放性房室系統(tǒng)開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型為常見(jiàn)房室模型概念

房室模型概念一室模型給藥后，體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達(dá)到平衡。二室模型藥物只在某些部位的藥物濃度與血藥濃度迅速達(dá)平衡，而在另些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一延后、但彼此近似的速率過(guò)程，分為中央室，周邊室房室模型分類(lèi)

一室模型給藥后，體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即血液一室模型和二室模型一室模型和二室模型

二室模型計(jì)算公式：C=Ae

t+Be-

tC:t時(shí)血漿藥物濃度

:分布相混合速率常數(shù)

:消除相混合速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實(shí)測(cè)濃度和

相各相應(yīng)t時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距斜率=-

/2.303斜率=-

/2.303A+B二室模型計(jì)算公式：C=Aet+Be-tC:二室開(kāi)放模型的其它參數(shù)二室開(kāi)放模型的其它參數(shù)

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(Firstordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k0dC/dt=-kCn消除速率常數(shù)

(Rateconstantforelimination)三、藥物消除動(dòng)力學(xué)混合消除動(dòng)力學(xué)

(Michaelis-Mentenkinetics)dC/dt=-VmC/(km+C)體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）

單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速率與血藥濃度成正比曲線特征：C-t曲線呈指數(shù)曲線，lgC-t曲線為直線。微分方程：；數(shù)學(xué)方程：

對(duì)數(shù)方程：

斜率=-ke/2.303

截距=lgC0消除速率常數(shù)(rateconstant,k)1.一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）曲線特征：C-t曲線呈指數(shù)曲線

2.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除）單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)，因消除能力飽和。曲線特征：C-t曲線為直線，lgC-t為曲線。微分方程：；數(shù)學(xué)方程：

2.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒量消除）曲線特征：C-t曲線為直線，時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)一級(jí)濃度對(duì)數(shù)濃度零級(jí)和一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥-時(shí)曲線時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)一級(jí)濃度對(duì)數(shù)濃度零級(jí)和一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位符合Michaelis-Menten方程式當(dāng)C<<Km

時(shí)，C可忽略不計(jì)，此時(shí)表現(xiàn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除當(dāng)C>>Km時(shí)，Km

可忽略不計(jì)，此時(shí)表現(xiàn)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除3.混合消除動(dòng)力學(xué)類(lèi)似酶促動(dòng)力學(xué)符合Michaelis-Menten方程式3.混合消除動(dòng)力學(xué)混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級(jí)四、藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)1.半衰期（halflife)

t1/2指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間。即t1/2的概念為Ct／C0=１／2，將之代入公式變換得：

四、藥動(dòng)學(xué)重要參數(shù)1.半衰期（halflife)

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間消除半衰期（Half-life,T1/2）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.5

C0/k一級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時(shí)間（h）時(shí)間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間消除半衰期（Half-liTableTheRelationshipbetweentheRestDose(orAccumulationDose)andthet1/2forMedicationaFirst-orderKineticsEliminationDrug.numberoft1/2afterasingleivrestamountdoseregularmedication:everyt1/2interval

giveasingledoserestdosebeforeivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%TableTheRelationshipbetweent1/2的意義①t1/2反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；確定給藥間隔時(shí)間。②t1/2與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系為，一次用藥后經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%。同理，每間隔一個(gè)t1/2用藥一次，則給藥5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度水平的98.4%；③肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)依據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。t1/2的意義①t1/2反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快

相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%2、生物利用度(Bioavailability,F

)給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率（1）吸收相對(duì)量：

絕對(duì)生物利用度：

（2）吸收速度：

TmaxCmaxF=

100%AUC血管外AUC靜注相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較2、生物利用度(Bi三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛MTCMEC三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛MTCMEC（3）

生物等效性(bioequivalence)：兩個(gè)藥學(xué)等同（成分、劑型、劑量、給藥途徑均相同）的藥品，要求其F、Cmax、Tmax均無(wú)明顯差異。（4）影響因素：制劑因素：藥物顆粒、晶型、賦形劑、工藝等生物因素：（3）生物等效性(bioequivalence)：

計(jì)算公式：

3.清除率

（Clearance,CL)來(lái)自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它

單位：L/h或ml/min 計(jì)算公式：3.清除率（Clearance,CL)來(lái)自4、表觀分布容積

(Volumeofdistribution,Vd)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內(nèi)生理空間4、表觀分布容積藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物總量與血漿藥物DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿3L細(xì)胞間液12L細(xì)胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系A(chǔ)cidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42LDrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacri意義：

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍

Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C意義：五、多次用藥和給藥方案(一)多次給藥的藥-時(shí)曲線(Constantrepeatedadministrationofdrugs)1.

曲線形狀：鋸齒形曲線。2.血藥濃度變化：連續(xù)給藥，經(jīng)4~5個(gè)t1/2基本達(dá)穩(wěn)定而有效的血藥濃度，此時(shí)藥物吸收速度與消除速度達(dá)到平衡，血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定在一定水平，這時(shí)的血藥濃度稱(chēng)為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，也稱(chēng)坪值。

(steady-stateconcentration,Css)五、多次用藥和給藥方案(一)多次給藥的藥-時(shí)曲線

穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(Steady-stateconcentration)

目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max<MTCCss-min>MECtimePlasmaconcentration穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconc穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期達(dá)到時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥時(shí)間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5