藥物學基礎總論-機體對藥物的影響藥動學

藥物效應動力學8/12/2023學習內容藥物的跨膜轉運1藥物代謝動力學的有關概念和參數3§1-3藥物代謝動力學藥物的體內過程23第一節(jié)藥物的跨膜轉運8/12/2023導入情景：小張，32歲，因誤服苯巴比妥片后，出現昏迷、呼吸困難、血壓下降等癥狀入院搶救。經醫(yī)生檢查，診斷為巴比妥類藥物急性中毒。醫(yī)囑:①排除毒物：1:2000高錳酸鉀溶液洗胃，10g硫酸鈉導瀉，靜脈滴注碳酸氫鈉或乳鈉。②支持和對癥治療。工作任務：

1.分析苯巴比妥的中毒途徑。2.說明靜脈滴注碳酸氫鈉或乳酸鈉的目的。3.說明高錳酸鉀溶液洗胃和硫酸鈉導瀉的治療意義。工作情景與任務一、藥物的跨膜轉運§1-3藥物代謝動力學8/12/2023

藥物代謝動力學主要研究機體對藥物的處置過程，通過對藥物的吸收、分布、生物轉化、排泄等過程的研究，闡述藥物在體內的動態(tài)變化規(guī)律，為臨床合理用藥提供依據。

一、藥物的跨膜轉運藥物體內過程示意圖8/12/2023

藥物通過生物膜的過程稱為藥物的跨膜轉運?？缒まD運的方式主要有被動轉運和主動轉運。一、藥物的跨膜轉運8/12/2023

指藥物從細胞膜濃度高的一側向濃度低的一側轉運，其轉運的作用力來自于細胞膜兩側的濃度梯度，濃度差越大，轉運速度越快。大多數藥物在體內的轉運為被動轉運。1.被動轉運被動轉運簡單擴散濾過易化擴散8/12/20231.被動轉運8/12/2023藥物逆濃度差轉運，從濃度低的一側向濃度高的一側轉運特點：主動轉運逆濃度差需要載體消耗能量飽和現象競爭抑制2.主動轉運10第二節(jié)藥物的體內過程8/12/2023藥物自進入機體到從機體消除的全過程。

1.吸收2.分布3.代謝4.排泄二、藥物的體內過程§1-3藥物代謝動力學吸收分布代謝排泄8/12/2023§1-3藥物代謝動力學一、吸收吸收(Absorption)從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。

（1）口服給藥（2）舌下含服（3）直腸給藥（4）注射給藥（5）吸入給藥（6）經皮給藥1.口服給藥吸收部位停留時間長，經絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸

●藥物理化性質（分子量、脂溶性等）、劑型（液體劑型、顆粒劑、膠囊劑、片劑等）

●胃腸蠕動度、胃腸道pH值●是否空腹（飯前、飯后）

●與胃腸道內容物的相互作用（如四環(huán)素與金屬離子）

●首過消除影響口服吸收的因素又稱首關消除或首關代謝，它是指某些藥物首次通過腸壁或經門靜脈進入肝臟時被其中的酶所代謝致使進入體循環(huán)藥量減少的一種現象。（舌下給藥、直腸給藥可避免）代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁門靜脈藥物經肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物首過消除

特點是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于首過消除明顯的藥物。

靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管肌內注射：簡單擴散＋濾過，吸收快而全皮下注射：吸收較慢，刺激性藥物可引起劇痛不存在吸收！

2.注射給藥17種類舌下給藥呼吸道吸入給藥局部給藥途徑由舌下靜脈，不經肝臟而直接進入體循環(huán)，適合經胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速（乙醚）。1.皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。2.脂溶性藥物可通過皮膚/黏膜進入血液特點吸收快；避開首過消除。如：硝酸甘油肺泡表面積100—200m2血流量大（肺毛細血管面積80m2）抗哮喘藥，做成氣霧劑，可直接作用到靶器官硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏給藥途徑與藥物吸收速度的關系

靜脈注射→吸入給藥→舌下、直腸給藥→肌內注射→皮下注射→口服給藥→皮膚給藥8/12/2023藥物吸收后經過體循環(huán)到達機體組織器官的過程。

影響藥物分布的因素主要有：1.與血漿蛋白結合2.與組織的親和力3.局部器官血流量

4.藥物的理化性質和體液pH5.血腦屏障和胎盤屏障

二、藥物分布§1-3藥物代謝動力學8/12/2023影響藥物分布的因素主要有：1.與血漿蛋白結合特點：①結合是可逆的；②結合型的藥物分子量加大，不易透出血管壁，使其不易轉運，故暫時失去藥理活性；③具有飽和現象；④兩種以上的藥物可能與同一蛋白結合而發(fā)生競爭性抑制。藥物與血漿蛋白結合后，影響其分布，故血漿蛋白結合率高的藥物起效慢、作用維持時間長，而血漿蛋白結合率低的藥物起效快、作用維持時間短?！?-3藥物代謝動力學二、藥物分布8/12/20232.與組織的親和力

有些藥物與某些組織有較高的親和力，使藥物在該組織中具有較高的濃度，如碘主要集中在甲狀腺，而氯喹在肝臟中濃度較高。

3.局部器官血流量

血流量大的組織、器官，藥物分布的較多。4.藥物的理化性質和體液pH

脂溶性藥物或水溶性小分子藥物易通過毛細血管壁，由血液分布到組織；而水溶性大分子藥物或解離型藥物難以透出血管壁進入組織。弱酸性或弱堿性藥物在體內的分布受體液pH的影響。§1-3藥物代謝動力學二、藥物分布8/12/20235.血腦屏障和胎盤屏障

血腦屏障是血液-腦組織、血液-腦脊液及腦脊液-腦組織三種屏障的總稱。脂溶性高、非解離型、相對分子質量小的藥物可以透過血腦屏障進入腦組織。胎盤屏障通透性與一般毛細血管無顯著差別。所有藥物均能從母體通過胎盤進入胎兒體內，因而在妊娠期間應禁用對胎兒生長發(fā)育有影響的藥物。二、藥物的體內過程§1-3藥物代謝動力學二、藥物分布8/12/20231.概念和意義

藥物在體內經過某些酶的作用，使其化學結構發(fā)生改變稱為藥物的生物轉化或藥物的代謝。大多數藥物經生物轉化后失去藥理活性成為代謝產物排出體外，此為滅活。有些藥物經生物轉化后，其代謝產物仍然具有藥理活性，有少數藥物進入機體后需要經過生物轉化后才能成為有活性的藥物，此為活化?！?-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/20232.生物轉化的時相和類型

（1）Ⅰ相反應：氧化、還原、水解反應通過該相反應大部分藥物失去藥理活性，少數藥物被活化，作用增強，甚至形成毒性代謝產物。

（2）Ⅱ相反應：結合反應藥物及代謝產物在酶的作用下，與內源性物質如葡萄糖醛酸、硫酸、乙酸等結合成無活性的、極性大的、易溶于水的代謝物從腎排泄。二、藥物的體內過程§1-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/20233.生物轉化的酶

部位：在肝中進行，部分藥物在其他組織進行。藥物代謝酶主要有兩類：一類是特異性酶，其催化特定底物的代謝，如膽堿酯酶水解乙酰膽堿；另一類是非特異性酶，主要指肝臟微粒體酶系統(tǒng)，又稱其為肝藥酶，簡稱藥酶。此酶系統(tǒng)可轉化數百種化合物，是促進藥物轉化的主要酶系統(tǒng)。肝藥酶具有選擇性低、個體差異明顯、酶活性易受外界因素影響等特性。二、藥物的體內過程§1-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/20234.影響生物轉化的因素（1）肝藥酶的活性

有些藥物可以改變肝藥酶的活性，而影響藥物代謝的速度，進而改變藥物的作用強度和維持時間的長短?！?-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/2023藥酶的誘導作用：能夠增強藥酶活性或增加藥酶生成的作用為藥酶的誘導作用，藥酶誘導劑如苯妥英鈉、利福平等。藥酶誘導劑可以加速某些藥物和自身的轉化，這是藥物產生耐受性的原因之一。藥酶的抑制作用：能夠降低藥酶活性或減少藥酶生成的作用為藥酶的抑制作用，藥酶抑制劑較常見的有氯霉素、異煙肼等。藥酶抑制劑可抑制藥酶，使自身或其他藥物代謝減慢，血藥濃度增高，藥效增強，甚至出現毒性，故聯合用藥時應多加注意。§1-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/2023（2）影響藥酶的其他因素

病人的生理因素如年齡、性別、遺傳因素、病理因素和環(huán)境因素等都可影響藥酶的活性，而使藥物的生物轉化速度發(fā)生變化。§1-3藥物代謝動力學三藥物的代謝8/12/2023藥物的排泄是指藥物及其代謝產物經過機體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。

1.腎排泄

腎臟是最重要的排泄器官，機體內的絕大多數代謝產物是經過腎臟排出體外的。

腎小球濾過腎小管分泌腎小管重吸收二、藥物的體內過程§1-3藥物代謝動力學四藥物的排泄8/12/2023（1）腎小球濾過

腎小球毛細血管膜孔較大，未結合的游離型藥物及其代謝產物可經腎小球濾過，濾過速度取決于藥物分子量和血漿藥物濃度。（2）腎小管分泌

同類藥物經同一載體轉運時，彼此之間可以產生競爭抑制現象，如丙磺舒與青霉素合用時，前者可抑制后者的分泌，從而提高青霉素的血濃度，延長作用時間。

§1-3藥物代謝動力學四藥物的排泄8/12/2023（3）腎小管重吸收

經腎小球濾過的藥物在腎小管中可有不同程度的重吸收，重吸收的多少與藥物的脂溶性、解離度、尿液的pH有關。

脂溶性高、非解離型藥物重吸收的多，排泄得慢；而水溶性藥物排泄得快。增加尿量，可降低尿液中藥物的濃度，加快藥物的排泄。

改變尿液的pH可使藥物的解離程度發(fā)生變化，對弱酸性或弱堿性藥物的影響較大。臨床利用改變尿液pH的辦法加速藥物的排泄以治療藥物中毒。

二、藥物的體內過程§1-3藥物代謝動力學四藥物的排泄8/12/20232.膽汁排泄

有的藥物在肝細胞中與葡萄糖醛酸等結合后排入膽汁中，隨膽汁排泄到小腸，在腸道內又被水解為游離藥物，在腸道又被重新吸收進入門靜脈，形成肝腸循環(huán)，使藥物的作用時間延長。3.其他途徑排泄

乳汁偏酸性，一些弱堿性藥物如嗎啡、阿托品等易自乳汁排出，可對乳兒產生影響，故哺乳期婦女應慎用?！?-3藥物代謝動力學四藥物的排泄33第三節(jié)藥物代謝動力學的有關概念和參數

8/12/2023

藥物的體內過程是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程，隨著時間的變化，體內的藥量或血藥濃度以及藥物的作用強度也會隨之變化，這種動態(tài)變化過程，可用時量關系和時效關系來表示。時量關系是指時間與體內藥量或血藥濃度的關系。時效關系是指時間與作用強度的關系。

一、時量關系和時效關系§1-3藥物代謝動力學8/12/2023以時間為橫坐標，體內的藥量或血藥濃度為縱坐標，得到的曲線為時量關系曲線。以時間為橫坐標，藥物的作用強度為縱坐標，得到的曲線為時效關系曲線?！?-3藥物代謝動力學

一、時量關系和時效關系8/12/2023以非靜脈一次給藥為例，藥物的時量關系和時效關系經歷三個階段，即潛伏期、持續(xù)期和殘留期。潛伏期：在出現療效前的一段時間峰濃度：藥物的吸收速度和消除速度相等時的藥物濃度達峰時間：從給藥時至峰濃度的時間藥物的消除過程：血藥濃度逐漸下降而形成曲線的下降部分，當達到最低有效濃度時，藥物作用開始消失持續(xù)期：從療效出現到作用基本消失這段時間，是維持有效濃度或基本療效的時間殘留期：體內藥物已降至有效濃度以下，但又未從體內完全消除的時間

三、藥物代謝動力學的有關概念和參數§1-3藥物代謝動力學

一、時量關系和時效關系8/12/2023

1.藥物的消除

藥物的消除是指藥物在體內逐漸減少消失的過程，包括代謝和排泄過程。

（1）恒比消除：又稱一級動力學消除。是指單位時間內藥物按恒定比例進行的消除。

（2）恒量消除：又稱零級動力學消除。是指單位時間內藥物按恒定數量進行的消除。藥物消除的速度與血藥濃度無關，單位時間內消除的藥量相等。

三、藥物代謝動力學的有關概念和參數§1-3藥物代謝動力學二、藥物的消除與蓄積8/12/2023

反復多次給藥后，藥物進入體內的速度大于消除速度，使體內的藥量或血藥濃度逐漸增高，稱為藥物的蓄積。

合理的藥物蓄積可使藥物達到有效的治療水平，取得滿意的治療效果，而當藥物過分蓄積時，則會引起藥物的蓄積性中毒。2.藥物的蓄積

8/12/2023是指血漿半衰期，即血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。它反映了藥物在體內消除的速度，對于符合恒比消除的藥物來說，其半衰期是恒定的，不隨血藥濃度的高低和給藥途徑的變化而改變。但肝、腎功能不良時，藥物的半衰期可能延長，病人易發(fā)生蓄積中毒，用藥護理時應注意?！?-3藥物代謝動力學三、藥物的半衰期（t1/2）8/12/2023在臨床用藥中，半衰期具有非常重要的意義：①是藥物分類的依據短效類、中效類和長效類②可確定給藥間隔時間③可預測藥物基本消除的時間停藥4～5個半衰期，即可認為藥物基本消除