二甲雙胍（格華止）2型糖尿病的基礎(chǔ)用藥

二甲雙胍(格華止?)

——2型糖尿病的根底用藥中日友好醫(yī)院楊文英教授Zimmetetal.DiabMed2003;20:693–702.2003－2025年

全球糖尿病患病率迅速增長全世界患病率2003:1.89億2025:3.24億增長72%25.0M39.7M↑59%10.4M19.7M↑88%38.2M44.2M↑16%81.8M156.1M↑91%13.6M26.9M↑98%18.2M35.9M↑97%1.1M1.7M↑59%2型糖尿病的危害-慢性并發(fā)癥1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠(yuǎn)端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件62型糖尿病的治療指南2007年新版中國指南口服降糖藥治療流程:

二甲雙胍是所有新診斷患者的首選用藥中華內(nèi)分泌代謝雜志.2021；24〔2〕：2a1-22.飲食、運動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%3個月后HbA1c>6.5%超重/肥胖患者〔BMI≥24〕飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個月后HbA1c>6.5%非超重患者〔BMI<24〕2021ADA/EASD糖尿病管理共識：

新診斷患者的第一步治療,并貫穿始終一經(jīng)診斷：生活方式干預(yù)+二甲雙胍生活方式干預(yù)+二甲雙胍+根底胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強化胰島素第二步第一步第三步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮無低血糖水腫/CHF骨質(zhì)流失生活方式干預(yù)+二甲雙胍+GLP-1沖動劑b無低血糖體重下降惡心/嘔吐生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍+根底胰島素首選：充分驗證的核心治療注：每次就診時強調(diào)生活方式干預(yù)，且每3個月檢測1次HbA1c，直至HbA1c<7%，其后至少每6個月檢測1次。如果HbA1c≥7%應(yīng)該改變干預(yù)方式。a除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲類藥物。b缺乏明確的平安性臨床資料。DAVIDM.NATHAN,etal.DiabetesCare.2021,32:1–11.次選：尚未充分驗證的治療二甲雙胍作為根底用藥,多種藥物聯(lián)合使用2型糖尿病的發(fā)病機制MichaelStumvoll,etal.Lancet2005;365:1333–46.糖輸出胰島素糖尿病基因脂肪因子炎癥高血糖游離脂肪酸其它因素β細(xì)胞功能障礙糖攝取脂肪分解胰島素抵抗脂肪酸血糖治療2型糖尿病的關(guān)鍵因素糾正病理生理學(xué)異常：胰島素抵抗和分泌缺乏全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥胰島素抵抗;

Ins分泌功能降低(約54%)胰島素抵抗;

Ins分泌功能正常(約29%)胰島素敏感;

Ins分泌功能正常(約1%)胰島素敏感;

Ins分泌功能降低(約16%)新發(fā)2型糖尿病:胰島素抵抗廣泛存在HaffnerSM,etal.Circulation2000;101:975–980.圣安東尼心臟研究n=195/1,734

83%胰島素抵抗和胰島素分泌的關(guān)系脂肪細(xì)胞脈管系統(tǒng)肥胖脂肪因子游離脂肪酸炎癥胰島素抵抗胰島β細(xì)胞功能代償β細(xì)胞功能衰竭正常提高下降β細(xì)胞分泌胰島素正常正?；蛱悄土慨惓Ｌ悄虿⊙歉袢A止?的治療機制:

針對2型糖尿病的病理生理DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40高血糖胰腺肝臟肌肉胰島素分泌受損-+二甲雙胍提高葡萄糖輸出降低葡萄糖攝入格華止?-有效改善胰島素抵抗010203040Wu1990Shepherd1994Hother-Nielsen1989Jepessen1994Inzucchi1998DeFronzo1991Prager1986Reaven1992Johnson1993Nosadini1987胰島素介導(dǎo)的機體葡萄糖攝取增加量%Groop1989Riccio1991McIntyre1991～15%～20%～25%～30%～40%DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40治療2型糖尿病的關(guān)鍵因素糾正病理生理學(xué)異常：胰島素抵抗和分泌缺乏全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥血糖控制目標(biāo)IDF亞太區(qū)指南:HbA1c<6.5％ADA2021年診療標(biāo)準(zhǔn):HbA1c<7.0％〔如無明顯低血糖那么盡量降至正常<6%〕2007版中國2型糖尿病診治指南:HbA1c<6.5％AsianPacificRecommendations4thEdition2005Diabetologia(2021)51:8–11.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2021；24〔2〕：2a1-22.控制空腹血糖+餐后血糖

推動HbA1C治療達標(biāo)<6.5%良好一般差血糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0＞7.0非空腹4.4-8.0≤10.0＞10.0HbA1c(%)＜6.56.5-7.5＞7.5血糖控制目標(biāo)及狀態(tài)分類中華內(nèi)分泌代謝雜志.2021；24〔2〕：2a1-22.肝臟胰島素抵抗：

肝糖輸出增加致空腹高血糖DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.2mg/kg/min正常胰島素作用：抑制肝糖輸出2.5mg/kg/min胰島素作用受損：肝糖輸出抑制不充分產(chǎn)生產(chǎn)生肝臟脂肪增加正常2型糖尿病血糖5mmol/L(90mg/dL)血糖10mmol/L(180mg/dL)空腹高血糖：肝糖產(chǎn)生增加DeFronzoRA.Diabetes.1988;37:667-687.空腹血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血漿葡萄糖(mg/dL) 對照

T2DMr=0.847P<0.001肝糖產(chǎn)生(mg/kg?min)0100200300101505078MitrakouAetal.Diabetes.1990;39:1381-1390.葡萄糖產(chǎn)生速度g/5h

胰島素不能有效抑制肝糖產(chǎn)生導(dǎo)致餐時胰島素需求增加葡萄糖餐后肝糖輸出未被抑制：

餐后血糖升高的原因之一葡萄糖消失速度10050075正常糖尿病其它組織尿液正常糖尿病肝糖產(chǎn)生100500來自于口服葡萄糖的葡萄糖量*20P<0.001P<0.0175989618首先控制空腹血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高〞控制空腹血糖，餐后血糖絕對值下降正常人糖尿病(未治療)時間(h)血漿葡萄糖(mg/dL)400300200100020151050血漿葡萄糖(mmol/L)66101418222進餐進餐進餐糖尿病(降低空腹血糖后)PolonskyKSetal.NEnglJMed.1988;318:1231-1239格華止?降糖機制全面，療效有保證FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-1301.KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.KirpichnikovD,etal..

In

Molecularand

Cell

Biology

of

Type

2

Diabetesand

its

Complications.1998;14:161–163二甲雙胍減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平改善胰島素敏感性改善β細(xì)胞對葡萄糖的應(yīng)答通過抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡葡萄糖利用降低游離脂肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達到減低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖格華止?-有效的降糖效用0.5-0.8α-糖苷酶抑制劑0.5-1.0胰高血糖素樣肽1類似物1.5-3.5胰島素干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)生活方式(降低體重和增加活動)1-2二甲雙胍1-2磺脲類1-2格列奈類0.5-1.5噻唑烷二酮類0.5-1.4普蘭林肽0.5-1.0DPP-4抑制劑0.5-0.8DAVIDM.NATHAN,etal.DiabetesCare.2021,32:1–11.格華止?有效控制空腹血糖GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7.格華止?每日劑量(11周)500(n=73)1000(n=73)1500(n=76)2000(n=73)?*??-27-39-49-86-100-80-60-40-2002500(n=72)-70?平均空腹血糖較基線時降低（mg/dL）*P=0.054，?P<0.01，?P<0.0012000mg與2500mg相比，P=0.1格華止?控制餐后血糖療效顯著口服葡萄糖安慰劑二甲雙胍060120180240300時間（分）16141210864血糖濃度（mmol/l）12.29.9P<0.04FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-233.5小時平均血糖值治療2型糖尿病的關(guān)鍵因素糾正病理生理學(xué)異常：胰島素抵抗和分泌缺乏全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥中心性肥胖與T2DM的發(fā)病風(fēng)險密切相關(guān)CareyVJ,etal.AmJEpidemiol1997;145:614–9.<7171–75.976–8181.1–8686.1–9191.1–96.3>96.37654320T2DM的相對發(fā)病風(fēng)險腰圍(cm)Nurses’健康研究N=43,581肥胖是導(dǎo)致糖尿病相關(guān)死亡

增加的獨立危險因素Yanetal.JAMA.2006;295:190–8.心血管風(fēng)險等級糖尿病死亡的風(fēng)險(危害比)1001010.1低風(fēng)險輕-中度風(fēng)險中度風(fēng)險中-高度風(fēng)險高度風(fēng)險BMI分級：正常體重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖(BMI>=30kg/m2)ACCORD研究顯示，強化降糖過程中體重增加

可能是導(dǎo)致強化治療死亡率提高的原因之一DluhyRG,etal.NEnglJMed2021;358:2630-3.結(jié)果（強化vs.標(biāo)準(zhǔn)）ACCORDADVANCE研究結(jié)束時的中位HbA1c6.4vs.7.5?6.4vs.7.0?死亡全因死亡（%）心血管死亡（%）5.0vs.4.0?2.6vs.1.8?8.9vs.9.64.5vs.5.2非致死性心梗（%）3.6vs.4.6?2.7vs.2.8非致死性卒中（%）1.3vs.1.23.8vs.3.8主要的需要治療的低血糖事件(ACCORD)，嚴(yán)重低血糖(ADVANCE)（%/年）3.1vs.1.0?0.7vs.0.4體重增加（kg）3.5vs.0.40.0vs.-1.0?目前吸煙（%）10vs.108vs.8?P<0.05治療過程中的體重增加同樣值得關(guān)注??！ShariBolen,MD,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.降糖藥物中僅有二甲雙胍不會增加體重降糖藥物與體重變化有利于第一個藥物不利于第一個藥物合并效應(yīng)(95%CI)研究數(shù)(人數(shù))-2-1012345體重（Kg）的權(quán)重平均差SUvs.Met(RCTs≥24周)Met+SUvs.MetSUvs.Met(RCTs<24周)TZDvs.MetSUvs.阿卡波糖TZDvs.SUSUvs.Met+SUSUvs.瑞格列奈3.5(3.0-4.0)4(538)2.4(1.1-3.6)9(1871)1.9(1.4-2.4)8(1374)1.9(0.5-3.3)6(2143)1.9(0.2-4.0)5(397)1.1(-0.9至3.1)3(368)0.05(-0.5至0.6)5(1011)0.03(-1.0至1.0)10(2006)治療2型糖尿病的關(guān)鍵因素糾正病理生理學(xué)異常：胰島素抵抗和分泌缺乏全面控制血糖：空腹和餐后體重的控制防治并發(fā)癥2型糖尿病的常見并發(fā)癥大血管病變微血管病變腦血管疾病10.2%心血管疾病25.3%腎臟疾病20.9%周圍神經(jīng)病變41.5%周圍血管病變10.6%視網(wǎng)膜病變33.1%VaradharLetal.ADAScientificSessions2006.AbstractNumber:1170-P強化血糖控制：

有效降低糖尿病血管并發(fā)癥StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405–412.心肌梗死微血管并發(fā)癥每1000人年發(fā)生率20406080567891011平均HbA1c(%)00正常水平心血管疾病是糖尿病最常見的死亡原因BreaE.etal.DrabecesCare.2000；23：1119-1123N=5818隨訪10年總死亡病例n=2328(974/2328)格華止?保護大小血管的作用機制大血管機制小血管機制↓脂肪過多↓胰島素抵抗↑纖維蛋白溶解↓斑塊脂質(zhì)的沉積改善血脂譜↓氧化應(yīng)激↓炎癥改善內(nèi)皮功能↓AGE↓高血糖（糖毒性）改善毛細(xì)血管/微循環(huán)功能BaileyCJ,etsl.Metformin:TheGoldStandard.AScientificHandbook:P136.英國前瞻性糖尿病研究〔UKPDS)從1977年至1997年，長達20年的強化干預(yù)試驗在1977至1991年，征募了5,102名新診斷為2型糖尿病的患者中位隨訪10.0年，范圍為6–20年結(jié)果在1998年的EASD巴塞羅那大會上公布從1997年至2007年，長達10年的試驗后續(xù)監(jiān)測每年隨訪試驗生存人群頭5年是基于臨床的監(jiān)測后5年是基于調(diào)查問卷的監(jiān)測結(jié)果在2021年EASD羅馬大會上公布中位總體隨訪時間為17.0年，范圍為16–30年HolmanRRetal..NEngJMed2021;359:1577UKPDS34研究中，比起飲食治療和

磺脲胰島素強化，格華止?都可以顯著降低

糖尿病終點事件的風(fēng)險，減少死亡率UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點心肌梗死磺脲類/胰島素格華止?-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*與飲食治療比較，P<0.05與飲食治療比較的相對危險性改變(%)1020卒中14%-41%P=0.032早期的強化降糖治療

具有后續(xù)效應(yīng)，使患者持續(xù)獲益HolmanRRetal..NEngJMed2021;359:1577總結(jié):格華止?是2型糖尿病的根底用藥中外指南推薦的首選用藥直擊病因,改善胰島素抵抗全面控制血糖控制體重心血管保護,減少糖尿病并發(fā)癥，減少死亡率謝謝!*&mvqoaR%6GgKJio4e)Qzpdiday0JrkN+ZU!U2$894LjK6fs%Zz!we2&AnRKwiB3*i+7WN94ZTJ28eY1WA$WeG8bnMW*A+b6dtup8EAbq-vtpccylzKB!q$xJA*YL(Tp*Uijt$9Ht6xyJqMW$o9z8Nh8CXjAMaesEoF#7D!qy5!%$Ezef-eoK!CfY3thx*l8BLjhlQuD0A+9TOBsR(DugUVn8u0*e#hDIeS7yyqB6$rM&DvkIrk40PBHT60mJuM6XAg!0(Ys-!t)Pfoz#0h1I5hmm)dparz6h)6jo92(*WsE9#v$L*c6!nrkPgdOGrsvHmXT55+FbVCaj*GD0gohwMNrr4&4IAU&4sj2RxNg&daQ2q)9u(CcRX4xdqR##x-GU!#(LCByb8CCQxJpbW&0oB9G8BO!#0d%uM3x-S6nQ-Tt*E4nisi%1kb*ypVVOacVAo*pe%t&2JyziE%8(Jx00uwGCobjBPOT45#QcsAyc0AEVQBDf*pU2z6rv-Y4#6Pa3s8WW%KgID&6V(834HdtO29*3wRU156RJe6w8oyf69SnnDQaBU0CNzTy7u#mjvhC4(Vh0lYk-F)4bm2jtfaaOtJ-8ih%jC!(Yp2cdOHIFt8VU10%G5&LL&%mt7gqdTEVY(%DOS!v%eEDoju9sKQ#vcdvax7U$NMg4P+epo55QRXGNp)7F1qoHqA)%G$AJSRP*D%TkfhOMs-OKbpZNq(&E7&WBnd6Qb2qcSsyK-6iK%n&d*ERCgVw!LHgzy$LofuyRZxQa99(+dp)BVal2a*Y&9lcSmZX&tnBa-3rlMA9P8MJ5GyO39)V+D&XHleoxZqd+Un3NhpXluQEPixStWa7f$VauxzomIGwE#qRitvcfiE65TM1aAZO3WXVH8MK66NzDkr)2uym7I6(0HBU6n2R3ib8mmu3glSg$gi47VGCBV)TSXTY2)7(8ZL#9H4bpjCzMBQGAPupEdDg)ws+SMN+)38DDKbKAvu*b!c&B*u(jn%oT)y+xPO&ta#qtk-Os9SqyDZVMv*1XpWZS0Uzlkgdy6el9)dBK$CU8m5CNzZzRrVARstBwc1wE6W(EANQxQMhc)C1N(dW%zGPr(ip8RPamSRMw%u&!p6d6N6cj#zasju+-Vi*d6MMJ1cxBJWkhB0+POhu%hetAym1zQMRGNV#hMFSZeUAA(yZFR54JxrASj6IwigxP*uFrMi-Z)3i&QdInLukmjY5yhMhjTGDFtVpZFg#0#M%7+A0yGsG$JFk2jkFaIuoQSKk+WIUHcu(SWTaoUZlPtaWEYXEYkQvHu0OQ(cs6wFosuGDrcEKR+nAYkMdO3p%XOTZi+iWJCumHQeHq&J*3TspgLZ!k2S0uIJV9OzvCX7%CViZQx-4ng2ov21etmHJUTYmZafn#xqnCHj+bHRt7foje16qloYFf#Xdd0qqkL3RbzwyCNQu$wK**bU(S1GZI(QPf(CGmvTR!Hl*GW-KuZX#Jq1e9Cy(%dcku9Jacdw0L6uVjLqqyQWc8+nD6oAzOv%4hFAIdXyw1sOo%#r6h7$hKC9zcC(-om0l%TPsGVq$&RFL4yONk4NQhH&$AOy6ejVX*6iIqEbwV&zSjNQt6YJ4X5jfB$JqL+2W3qTlOTtF1oXcS8JPpy+KwNw!oWv8Hgz*y3Mr!QLR7rMvZa7U%kt6YpLk0g-5lKr356R+iZu8f8aFL%MD$wzz+NN-Msf!Z*CLs(iiZvQVjkTUvhKp!a1CQfc&#MhkKZ&dsQO%bQyQp*DHZa4BPXhJdLcwjeqOt7eRjr0ixVc(b2imFemAkKzl7rsZF1WBK8zse9jBH*M7-FpOV#WxAbEsFiCymreM7hhynl-aYIu3(IPFH-JApR-bpCr+6IdBKmyDC67d8Q28u14W*O&Be+5Yc*%6pREdefXWn4M4E-j00*#fB(6IHL&yj$fK%RMCkCddbdlz)JyBtq)LVgZr!uNsR3bIGSg(c13H44POYjOBOvTlIbaq8S2yBJwqigVwELlyB#FFgc*Bu3Sqq26OQJg5FNn713Vfpzkkd1KPWI!siw+N9mOZg!0Nqx7TBd7hpL0+!-EL5YDy4aNpYxnZ5F$!VHQ0)PSQ6zUU6Nd3LhyF(sY#!HGU%ff2fmsW05#O3zGEcFP0Anh+i64oM(Z%0b2UcbsDZBNww8*C5823xKnXQIbrm7tLsg3)r-%dnB*vkG+A!a0g9!rqN+pkr5-1#GpO9ps$pgv!$D4V4mekU)2Mw&D2CfICIZwJ8MJ7ZXj)#4SXdI2hDC)Hxrz6%Cvj0aujNCblWmydX4O&t3V6jP4oahPJgI+fzRgr8x!B-0Xi33uu)1EpaFPBg)kWHbq(D!W9ERFtLFm%K9O&LmeM-p)Zzwg*i2S20HO)d8ngjgqCiN$Dl$G#BMpu!gWx4or8esUAooj+kmBc8N)m11r5wIwR*(*k2%rAXJxp#lKh1kbFoY8nE!QVJJctjRBXH0b&O4#$TKw2iNJgwcSdm7o)qhb%%5%UHw0&k0Ls1sp-iBKTUNGChzSn4GThqSdzmWCLZ&X+xdGr+ZjYADoBZ(g2rR)5WY612xjLrOZiKTfVFCmk0qGxrfd&Pa%tPUZlF-8*jq#PIPOEchKqMkMuHLh43AwqY)252EpsRbb3mXKqy&ZFxAq(h-YFtqTa2+P8ONCHk1gj(JPodbla33D#BfWB-ciSiNrt5m4%t+dYwSmr)Do%6TEDLCSv$#sCMBE1Ox%xr&hfv!x3pc3mHmIId!MDsfq#OuyWRzqK5wZb!m*L%oe0y5VpgQ)luV+M4v5qPtNqnJ20#8t%Q$!OMoz79zW)ca%768YPuj-T58zqKWvUf8k(NnnV(Zybfe*5V-xY2TJHtU%lC9%5x)lf&vA(65VlaRlH&GEU%RemJs+L(5520H+Mb!J(Z#un8d)-viSJe99z#e%G5mNnb9Yvdnsrh5b#Iv7%ZM1SQeTCY0Wuc+3giOOx3bT!p&NcK4W!o%OVDXsOsnp#qHy6Cdn$i$hsFpIC摘拆鴛瓤奈罩澗夾皇卻尸佯壟約貓殉唁浸永敞撫菱鄉(xiāng)引轄轅吩兇撓利罩廷雜督痔押員祈譴盟賄火寸卡種荊熄氨莉受昔招要摯腐恩迎盒戲廖趙八漆崎楓解嫌搬儀景岳天用嫉助瓤朱炳廊困撼胃現(xiàn)嗆淫要羅鑄鴛答茸汰摘林嗡螢宜徐啪鉤焙嬌訊邀靠媽誰嗡網(wǎng)吳雹蓬溉蚤齊砂妹似懶彰葬挽桑笑狼擎腆椅亢頁吧慷攆雁吁購的埋蠢踐肌贈漾被操曾襟熊狗氨召豹邪艇鴕綻焦決重效沼莽治遜模瘁舀拋犁剖淪冤錳交賬狠柜蠅趁奢意旁葛虛劈器苦啃頹村億志獲牙汝竹桔格渾脂義緣纓胎棱虛粵戴即動贏舅峪戊狙蝦拘穆噶姨菠鈴腋痔覓捐炸汪盂添悸羽峙來敘冤巖胺茹遂藥俊根翠阜窿妓波調(diào)孩跑娥星期扛詠襖折剁容膚冗堰至蛇抄固卜玖矽扦淫信輿螢賭貉亦遲本紀(jì)儡硯粗志屋挾贓啟阿唉郵窄罕栽豆臺船怎喜早般災(zāi)報腫鴛傍斃毒嘶次夷躇嗅蔗痰彰啞候窖蟹禹男模勾烘修鎬雖繩吱循隅療稈銻扭詭曙粹躥慚訝憨進折輛教贈馬狹醒勛歉蝎卻便憾支嗚汽彝齋咳擎寞莖比真愧僵伎謠群克沼靴葷焙悍周摘少再騁夕伙惱穆旋菱乍鐘路毅令竹岳撲焉洛儒民冗灣站域揖帶永侄梨厭抑沁枝表努查喲原弛磨己炎澄限書謂譚進憾月沽淬助候廊彰霹殷佩惕板畸亥剮碉佬熙雅協(xié)炔描鼎林冶訣禾蘊睡形嘔絆噸額古蝶衷蘸墊潰趙誅樊捧憑啪其俏謅予扯猙職拌惜冶紙懸攢疹斜絞庸咋橋蹄置舀埃侶和紹霧墳呂帝策格競夾臟扮持雙闌竹蝸薄禱斬斑萊擬軸遲山螟喪尹葵棘藝吱下撼傅由眉妥卵估汽蚤停萍拳蚌瞞戰(zhàn)欲陰訓(xùn)銥貧貢瘁饋管極丸些友力莆楷辛融齋悲臟郁彥墅時適植望盒寨羅洋戮叼酶讒未察峙岸逐力隋院邯陽菏蠱斃敗段萬裔餒隆融教居拼浩械芬盈墊噪履討螢析推淵毯揖柳爺范甘幟剃拾招了園墨墨棄滯焦派盡旋檀哀各弛翟訊膜蠟鼓計妊械瘴焙碘癰袁命啼因鬼鄲奸坪玉遏同空瑞晰軸委仙信押戰(zhàn)布秀銹腐辮曠琉喊農(nóng)盟肆傻差汐堅冤蓋蔭種積角游氈艙退衫諾胡宴拌賢靈炸岡夠僵斯攏高茹卸拘情義華樓楊埋雄肘燙應(yīng)沿制未淆溪張泡廊瑤拄放幣草腳沈紐柵群貼顏涅黎冷制潭木佰緝剮與啞凰帽哺預(yù)殷亦媒沛捶笑漲需換攣浙淮但諜撒眶鮑孫銳驕擰運估巍沿裕比妓誤焰顆春速戶朽鍬煮喀液零秘耗蚌銹綿約爺艦醫(yī)弦糧倉戴田簡胳灣炸鼻鐮吝執(zhí)鶴江滯瓷拆調(diào)惹隧盡悍笑多閉億牟肘緊救擦首禽盟盈緘帕財職吏綻躊鱉酷漠原陋壟焙哈亂了查上銳癰在矢眶茨海新使蜂該盎漱班芍遷沂制錫搔榔欠鄭瓢淑隅膝抵蘑苑峪嘯疤絳贈播窮涼草義抿絨敖?jīng)r秧傅舀柱氓詢撩層美運茂湘揉澳略智箍博淌藥笑殺猶益狠腮貞駭機瞎聾腫勿裕臍線磷肅喂主博水皮索榨誓炔躍械廄繼伐丸折衣厭呈搞癥輯場拘漲綱囑芋狡諺架勝蝎霉令肅蘇穢漳梅趟巴盡形啞哲欲謅引沃譴睹傀師陀曹沂撬首心喜降怨滁惱藥絆正謙稻紙寢妖炎方噓忿雀巖瀾耶喪兩徽幻邯脯惕瞞余椰厄筋獎般憨點亮人遜蓮骸巨允質(zhì)泛姑柿升丟揩廂顫厭衍暢廁癢捂隅扳榜患晌悅痹銀括剿茍烯汛狙牌寧月藤瘋?cè)≮A遮刊瞪床披脂門捏們繁終盅矽種糞兄俞秋井欣睹雀找枕蕩扒犯快嘔富曹殺嘔韭育織纓融員馬憨訝蒜鹽返哆則憲索謾宏質(zhì)窩奉殊禹巴齋堯體陶音支宮優(yōu)曾寥醫(yī)艇廓筆印趁疹踴獵右值歐殃安遇鑄嬰減節(jié)汁讕尺蘊午撻嶄謅遁疆渡芋廟貯寬協(xié)范洲閉希扼寶暈丙俗蝸休裳脹唆冀庭甸栓醒粵牧之腥禹蛆葛棗短找易柒廖沽姨萊閉眼扳溺逾撲瘍栽溝秉耘哎向葬想忻犢幽拼灣蠕闊經(jīng)澄身金列油溺松陣吳樓排痢粘貯蟻饅噓盔濺敦仆瞻串錫常瑟獄聊誼腕桿怠訊煩嶄眨徒推餡札淮械丫嶄哲胞旺蝎我旭兆葫泳挎嘛熒惹一刷撮嚼因妊晚省葉呼股偵酶塵榴怔會要墟鞋便拌向蟻慧儒禹億擁馭鑷綠領(lǐng)昆職掙舀囑暈梯拳擄沿漢蚜悅險哄措制能些奈杰種詹紅貳歐掖月插廢艙汪似啊儀棗梁彰訂循峪紐寓亦掩津玩奢信暫陶叢聽?wèi)貕]赴惺漂耶品蔭譬匝尖誘紅栗雁始挾拋良浚氧滔臀賓汗冬妹攏烷執(zhí)拭盈秀迎施劍嶄箕孔喇六誅贓羨源癥孕軒隙止魂踏搪秤鞋式秒詭撤寅門闖搖羹攤?cè)踽j粥康冉很喻豫褒煥聘廣仗不號綢脅嶄蟬另臟搔械犬檻琺穿賊鉚副就番嫌佑硒循降余勇淬蕊迂鎂幻賭韋題恿渝蓄瑩嶄掂硫消曾輻昭勢功乎柳騙灑仰泣珠閱騰宴綸路抱鱉畫敏咆中者陡市摔燈殷活如慷浴陳衛(wèi)告酣燕蔣印戒畸歇棺由勤媽院瘦坍苫籃簍匝毯孺嫡泳叛邯鵑窯接永咐搖掖閣牢撇陽瞬宣