分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)課件

Chapter7

Epigenetics表觀遺傳學(xué)

Chapter7

Epigenetics表觀遺傳學(xué)

分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件ClassicalgeneticsClassicalgeneticsHistory2000多年前，古希臘哲學(xué)家亞里士多德在《OntheGenerationofAnimals》一書中首先提出后生理論（thetheoryofepigenesis），它相對于先成論，新器官的發(fā)育由未分化的團塊逐漸形成的。History2000多年前，古希臘哲學(xué)家亞里士多德在《On1939年，生物學(xué)家WaddingtonCH首先在《現(xiàn)代遺傳學(xué)導(dǎo)論》中提出了epigenetics這一術(shù)語，并于1942年定義表觀遺傳學(xué)為“生物學(xué)的分支，研究基因與決定表型的基因產(chǎn)物之間的因果關(guān)系”。1939年，生物學(xué)家WaddingtonCH首先在《現(xiàn)1975年，HollidyR對表觀遺傳學(xué)進行了較為準(zhǔn)確的描述。他認(rèn)為表觀遺傳學(xué)不僅在發(fā)育過程，而且應(yīng)在成體階段研究可遺傳的基因表達改變，這些信息能經(jīng)過有絲分裂和減數(shù)分裂在細胞和個體世代間傳遞，而不借助于DNA序列的改變，也就是說表觀遺傳是非DNA序列差異的核遺傳。1975年，HollidyR對表觀遺傳學(xué)進行了較為準(zhǔn)確的Overview表觀遺傳學(xué)研究不涉及DNA序列改變的基因表達和調(diào)控的可遺傳變化的，或者說是研究從基因演繹為表型的過程和機制的一門新興的遺傳學(xué)分支。Overview表觀遺傳學(xué)表觀遺傳所謂表觀遺傳就是不基于DNA差異的核酸遺傳。即細胞分裂過程中，DNA序列不變的前提下，全基因組的基因表達調(diào)控所決定的表型遺傳，涉及染色質(zhì)重編程、整體的基因表達調(diào)控（如隔離子，增強子，弱化子，DNA甲基化，組蛋白修飾等功能),及基因型對表型的決定作用。表觀遺傳DefinitionofEpigeneticsAnychangesingeneexpressionresultingfromeitheraDNAandchromatinmodificationorresultingfromapost-transcriptionalmechanism.However,itdoesnotreflectadifferenceintheDNAcode。Aunifyingdefinitionofepigenetics:(AdrianBird,nature,2007)Thestructuraladaptationofchromosomalregionssoastoregister,signalorperpetuatealteredactivitystates.Thisdefinitionisinclusiveofchromosomalmarks,becausetransientmodificationsassociatedwithbothDNArepairorcell-cyclephasesandstablechangesmaintainedacrossmultiplecellgenerationsqualify.DefinitionofEpigenetics表觀遺傳學(xué)的特點：可遺傳的，即這類改變通過有絲分裂或減數(shù)分裂，能在細胞或個體世代間遺傳；可逆性的基因表達調(diào)節(jié)，也有較少的學(xué)者描述為基因活性或功能的改變；沒有DNA序列的改變或不能用DNA序列變化來解釋。表觀遺傳學(xué)的特點：分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因組中非編碼RNA微小RNA（miRNA）反義RNA內(nèi)含子、核糖開關(guān)等基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)控DNA甲基化基因印記組蛋白共價修飾染色質(zhì)重塑表觀遺傳學(xué)的研究內(nèi)容：基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控基因選擇性轉(zhuǎn)錄表達的調(diào)分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件組蛋白修飾2染色質(zhì)重塑3RNA調(diào)控4DNA甲基化1組蛋白修飾2染色質(zhì)重塑3RNA調(diào)控4DNA甲基化1DNA甲基化(methylation)DNA甲基化(methylation)分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件DNA甲基化一般與基因的沉默(genesilence)相關(guān)，非甲基化(non-methylation)一般則與基因的活化(geneactivation)相關(guān)，而去甲基化(demethylation)往往是與一個沉默基因的重新激活(reactivation)相關(guān)DNA甲基化一般與基因的沉默(genesilence)相關(guān)DNA甲基化對維持染色體的結(jié)構(gòu)具有重要作用，并且與X染色體的失活、基因印記和腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。DNA甲基化對維持染色體的結(jié)構(gòu)具有重要作用，并且與X染色體的哺乳動物基因組中5mC占胞嘧啶總量的2%-7%，約70%的5mC存在于CpG二連核苷。

在結(jié)構(gòu)基因的5’端調(diào)控區(qū)域,CpG二連核苷常常以成簇串聯(lián)形式排列，這種富含CpG二連核苷的區(qū)域稱為CpG島(CpG

islands)，其大小為500-1000bp，約56%的編碼基因含該結(jié)構(gòu)。

哺乳動物基因組中5mC占胞嘧啶總量的2%-7%，約70%的5CpG頻率Rb基因CpG島主要處于基因5’端調(diào)控區(qū)域。啟動子區(qū)域的CpG島一般是非甲基化狀態(tài)的，其非甲基化狀態(tài)對相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄是必須的。目前認(rèn)為基因調(diào)控元件（如啟動子）的CpG島中發(fā)生5mC修飾會在空間上阻礙轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物與DNA的結(jié)合。因而DNA甲基化一般與基因沉默相關(guān)聯(lián)。CpG頻率Rb基因CpG島主要處于基因5’端調(diào)控區(qū)域。組蛋白修飾Histonemodification組蛋白修飾HistonemodificationDNA以染色質(zhì)的形式儲存在細胞核中，染色質(zhì)通常由DNA、組蛋白、非組蛋白以及少量RNA包裝而成，其中組蛋白是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)蛋白。DNA以染色質(zhì)的形式儲存在細胞核中，染色質(zhì)通常由DNA、組蛋組蛋白作為真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白，是一類小分子堿性蛋白質(zhì)，分為H1、H2A、H2B、H3和H4五種類型。組蛋白作為真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白，是一類小分子堿性蛋白組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。組蛋白的N端是不穩(wěn)定的、無一定組織的亞單位，其延伸至核小體以外，會受到不同的化學(xué)修飾，這種修飾往往與基因的表達調(diào)控密切相關(guān)。被組蛋白覆蓋的基因如果要表達，首先要改變組蛋白的修飾狀態(tài)，使其與DNA的結(jié)合由緊變松，這樣靶基因才能與轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用。因此，組蛋白是重要的染色體結(jié)構(gòu)維持單元和基因表達的負控制因子。組蛋白修飾是表觀遺傳研究的重要內(nèi)容。分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件組蛋白修飾種類乙酰化--一般與活化的染色質(zhì)構(gòu)型相關(guān)聯(lián)，乙酰化修飾大多發(fā)生在H3、H4的Lys殘基上。甲基化--發(fā)生在H3、H4的Lys和Asp殘基上，可以與基因抑制有關(guān)，也可以與基因的激活相關(guān)，這往往取決于被修飾的位置和程度。磷酸化--發(fā)生與Ser殘基，一般與基因活化相關(guān)。泛素化--一般是C端Lys修飾，啟動基因表達。SUMO（一種類泛素蛋白）化--可穩(wěn)定異染色質(zhì)。其他修飾組蛋白修飾種類分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件染色質(zhì)重塑Chromatinremodeling染色質(zhì)重塑（chromatinremodeling）是一個重要的表觀遺傳學(xué)機制。染色質(zhì)重塑是由染色質(zhì)重塑復(fù)合物介導(dǎo)的一系列以染色質(zhì)上核小體變化為基本特征的生物學(xué)過程。組蛋白尾巴的化學(xué)修飾（乙?；?、甲基化及磷酸化等）可以改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響鄰近基因的活性。染色質(zhì)重塑Chromatinremodeling染色質(zhì)重塑核小體核小體分子遺傳學(xué)-表觀遺傳學(xué)ppt課件RNA調(diào)控1995，RNAi現(xiàn)象首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)。1998，RNAi概念的首次提出。1999，RNAi作用機制模型的提出。在線蟲、果蠅、擬南芥及斑馬魚等多種生物內(nèi)發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象。2001，RNAi技術(shù)成功誘導(dǎo)培養(yǎng)的哺乳動物細胞基因沉默現(xiàn)象。RNAi技術(shù)被《Science》評為2001年度的十大科技進展之一。至今，蓬勃發(fā)展，成為分子生物學(xué)領(lǐng)域最為熱門的方向之一。RNA調(diào)控1995，RNAi現(xiàn)象首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)。RNA干擾（RNAi）作用是生物體內(nèi)的一種通過雙鏈RNA分子在mRNA水平上誘導(dǎo)特異性序列基因沉默的過程。由于RNAi發(fā)生在轉(zhuǎn)錄后水平，所以又稱為轉(zhuǎn)錄后基因沉默（post-transcriptionalgenesilencing,PTGS）。RNA干擾是一種重要而普遍表觀遺傳的現(xiàn)象。RNA干擾（RNAi）作用是生物體內(nèi)的一種通過雙鏈RNA分子siRNAsiRNA結(jié)構(gòu)：21-23nt