慢性粒細(xì)胞性白血病

慢性粒細(xì)胞性白血病第1頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月慢性粒細(xì)胞白血病(chronicmyeloidleukmia)第2頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月講授目的和要求1.掌握慢性白血病的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查及診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療原則2.熟悉慢性粒細(xì)胞白血病Ph染色體和分子生物學(xué)標(biāo)記、臨床分期、與類白血病的鑒別要點(diǎn)、第3頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月講授主要內(nèi)容一、概述二、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查三、診斷標(biāo)準(zhǔn)四、鑒別診斷五、治療第4頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月一概述慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronicmyelogenousleukemia,CML）是獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性骨髓增殖性疾病，主要累及髓系。中位生存期3~5年；大多數(shù)患者因急性變而死亡。本病患者以中年多見，20歲以下者少見，男性略多于女性。第5頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

慢性期加速期急變期

TKI很好的干預(yù)了CML的自然病程，但5年后仍然有約7％的患者進(jìn)展到加速期或急變期CML的自然病程激酶抑制劑（TKI）造血干細(xì)胞移植干擾素(偶爾)DrukerBJ,GuilhotF,O’BrienSG,etal.NEnglJMed.2006;355:2408-2417.6第6頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1.1臨床表現(xiàn)：1.1.1起病緩慢，可表現(xiàn)為乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進(jìn)表現(xiàn)。1.1.2當(dāng)白細(xì)胞顯著增高時(shí)，可發(fā)生“白細(xì)胞淤滯癥”1.1.3脾腫大為CML的顯著特征，肝臟可輕度腫大。二臨床表現(xiàn)、病程演變及實(shí)驗(yàn)室檢查1,慢性期（chronicphase，CP）CP（1~4年）AP（幾月~數(shù)年）BP（幾月）第7頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1.1.2當(dāng)白細(xì)胞顯著增高時(shí)，可發(fā)生“白細(xì)胞淤滯癥”:白細(xì)胞極度增高時(shí)（＞200×109/L）,表現(xiàn)為呼吸窘迫、頭暈、語言不清、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、陰莖異常勃起等。1.1.3脾腫大為CML的顯著特征，肝臟可輕度腫大。第8頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1,2實(shí)驗(yàn)室檢查1,2,1血象：1,2,1,1白細(xì)胞明顯增高，常超過20×109/L，晚期可達(dá)100×109/L以上，

血片中粒細(xì)胞顯著增多，可見各階段粒細(xì)胞，以中性、晚幼及桿狀核粒細(xì)胞為主；原始細(xì)胞一般在1％～3％，不超過10％；第9頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1,2實(shí)驗(yàn)室檢查1,2,1,2嗜酸性及嗜堿性粒細(xì)胞增多1,2,1,3早期Hb及RBC輕度減少，PLT正常或增加，晚期RBC和PLT減少NAP活性減低或呈陰性反應(yīng)嗜堿晚幼中幼CML血象第10頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1,3骨髓象：1,3,1骨髓呈增生明顯至極度活躍，粒：紅約10～50:1；1,3,2紅細(xì)胞系相對(duì)減少，幼紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞早期常增多，晚期減少。

第11頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1,3,3細(xì)胞分類與周圍血相似，骨髓片中，可見到各期粒細(xì)胞，其中以中、晚幼粒為主，原粒細(xì)胞及早幼粒較正常增多，但一般不超過5％～10％，嗜酸和(或)嗜堿性粒細(xì)胞增多，CML骨髓象CML骨髓象嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞1,3骨髓象：第12頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月1,4,1Ph染色體t(9;22)（q34;q11）9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上C-ABL原癌基因移位至22號(hào)染色體長(zhǎng)臂的斷裂點(diǎn)集中區(qū)（BCR）形成BCR/ABL融合基因。其編碼的蛋白為P210。P210具有增強(qiáng)酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致粒細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖。1,4,2見于95％以上CMLBCR/ABL融合基因1,4細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變第13頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2,1.臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、虛弱、體重下降，

脾迅速腫大，胸骨和骨骼疼痛，逐漸出現(xiàn)貧

血和出血，

對(duì)原來有效的藥物變得失效。2加速期（acceleratedphase，AP）:活動(dòng)期第14頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2,2.實(shí)驗(yàn)室檢查：2,2,1血和/或骨髓原始細(xì)胞

10％；2,2,2外周血嗜堿性粒細(xì)胞>20％；2,2,3不明原因地血小板進(jìn)行性減少或增高原始細(xì)胞原始細(xì)胞CML加速期2加速期（acceleratedphase，AP）:第15頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2,2,4除Ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常如＋8、雙Ph染色體或17號(hào)染色體長(zhǎng)臂的等臂染色體[i（17q）]等2,2,5粒-單系祖細(xì)胞（CFU-GM）培養(yǎng)，集簇增加而集落減少。2,2,6骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增加。46，xx,ph,i(17q)17號(hào)染色體長(zhǎng)臂等臂922172加速期（acceleratedphase，AP）:第16頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月3,1.臨床表現(xiàn)：為CML的終末期，臨床表現(xiàn)與AL類似；多數(shù)病例為急粒變，占60％；急淋變占20％；3急變期（blasticphase，BP）第17頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月3急變期（blasticphase，BP）3,2.實(shí)驗(yàn)室檢查：3,2.1外周血中原粒＋早幼粒細(xì)胞>30％；3,2.2骨髓中原始細(xì)胞或原淋＋幼淋或原單＋幼單≥20％;3,2.3骨髓中原粒＋早幼粒細(xì)胞>50％；出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。

CML急粒變CML急淋變CML急單變第18頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月三診斷

不明原因的持續(xù)性白細(xì)胞數(shù)增高+NAP積分偏低或?yàn)榱惴?典型的血象骨髓象+脾大+Ph染色體陽性.

Ph染色體雖為慢粒白血病標(biāo)記染色體，但在2%急粒、5%兒童急淋及20%成人急淋白血病中也可出現(xiàn)，應(yīng)注意鑒別。第19頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第20頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第21頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月四鑒別診斷1.類白血病反應(yīng)1，1可找到各自的病因，并隨原發(fā)病治愈而自行緩解。1，2其脾大常不如CML顯著，1，3骨髓增生程度比較輕，一般以成熟階段的中性粒細(xì)胞為主，NAP反應(yīng)強(qiáng)陽性，無Ph染色體，嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不增多。1，4血小板和血紅蛋白量大多正常。第22頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第23頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月

2其他脾腫大性疾病血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進(jìn)等均有脾大。但各病均有原發(fā)病的臨床特點(diǎn)，血象及骨髓象無CML的改變，Ph染色體陰性等。四鑒別診斷第24頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月3骨髓纖維化3,1骨髓纖維化病人外周血白細(xì)胞數(shù)一般少于CML，且波動(dòng)不大。3,2NAP陽性。3,3幼R(shí)BC持續(xù)存在于外周血中，RBC形態(tài)異常，常有淚滴樣RBC3,4骨髓穿刺往往發(fā)生“干抽”，骨髓活檢可見纖維化病變。骨纖血象骨纖活檢幼紅原始四鑒別診斷第25頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月五治療第26頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月CML的治療發(fā)展歷程姑息性治療治愈性治療亞砷酸脾照射羥基脲干細(xì)胞移植聯(lián)合化療α-干擾素伊馬替尼達(dá)沙替尼，尼羅替尼馬利蘭18651903195319641975198319992005Hehlmannetal.,Lancet,200727第27頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月五治療（一）緊急處理白細(xì)胞淤滯癥（leukostasis)血細(xì)胞單采清除化療前短期預(yù)處理：口服羥基脲防治高尿酸血癥腎病防治DIC：糾正酸中毒、電解質(zhì)紊亂并發(fā)癥。CS-3000白細(xì)胞分離機(jī)第28頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月五治療（二）

化學(xué)治療1．羥基脲（hydroxyurea）1,1為S期特異性抑制DNA合成的藥物1,2特點(diǎn):

①起效快(2-3天)，持續(xù)時(shí)間較短。與烷化劑無交叉耐藥性。

②骨髓的抑制作用輕；停藥后能較快恢復(fù)，但仍需經(jīng)常檢查血象，以便調(diào)整劑量。

③用法：常用劑量為3g/d，每日2次口服。待白細(xì)胞減至20×109/L左右時(shí)，劑量減半。降至10×109/L時(shí)，改為小劑量（0.5~1g/d）維持治療。第29頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第30頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月第31頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月2．白消安（busulfan，馬利蘭）起效慢(2-3周)，但持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)(2-4周)。初始劑量為4~6mg/d，口服。還可能促使慢性期提前急變。五治療第32頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月3．靛玉紅（indirubin）從中藥中提取的樣品。劑量為150~300mg/d，tid2)療效與白消安接近，對(duì)急變期無效。4．小劑量阿糖胞苷 15~30mg/(m2

d)，靜滴，五治療第33頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）-干擾素（interferon-,IFN-

）

機(jī)制：（1）抑制DNA多聚酶活性和干擾素調(diào)節(jié)因子（IRF）的基因表達(dá)，從而影響自殺因子(Fas)介導(dǎo)的凋亡；（2）還可增加Ph陽性細(xì)胞HLA分子的表達(dá)，有利于APC和T細(xì)胞更有效地識(shí)別。五治療第34頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）-干擾素（interferon-,IFN-

）

2.用法：劑量為300~500萬U/d，IHorIM，每周3~7次，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等。3.療效：IFN-

能使50%~70%的患者獲血液學(xué)CR；10%~26%的患者可獲顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。4.常見不良反應(yīng)：畏寒、發(fā)熱、疲勞、厭食、惡心、頭痛、肌肉及骨骼疼痛。部分患者需減量，約25%患者因無法耐受而停藥。五治療第35頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月（四）甲磺酸伊馬替尼（Imatinib）BCR/ABL融合基因STI571機(jī)制：酪氨酸激酶抑制劑，降低P210蛋白的酪氨酸激酶活性，切斷CML發(fā)病主要環(huán)節(jié)。治療劑量：400—600mg/d療效：血液學(xué)有效率可達(dá)98%，不良反應(yīng)：多輕微存在問題：價(jià)格昂貴25500元/月維持治療時(shí)間？第36頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月allo-HSCT是目前治療根治CML的標(biāo)準(zhǔn)方法，移植應(yīng)在CML慢性期緩解后盡早進(jìn)行；以45歲以下為宜。移植成功者，其3~5年無病生存率為60%。移植方式：allo-HSCT、auto–HSCT、CBT(五)

造血干細(xì)胞移植第37頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月(六)、脾放射和脾切除

目前脾區(qū)放射偶用于伴有脹痛的巨脾以緩解癥狀。曾研究脾切除作為治療方法之一，但脾切除后既對(duì)慢性期無作用，也不能阻止急性變，更不能延長(zhǎng)生存期，故目前多已棄用。五治療第38頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月附:2008NCCNCML治療指南1推薦伊馬替尼作為CML的一線治療2干擾素不再推薦作為CML的首要治療選擇3刪去(2007.NCCN)關(guān)于異基因造血干細(xì)胞移植作為CML一線治療的推薦4達(dá)沙替尼、尼羅替尼作為CML二線治療策略39第39頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月CML慢性期治療原則(Hehlmannetal.,Blood,2007)1.CML的早期階段除了普通化療方案外,如果經(jīng)費(fèi)允許,可以將伊馬替尼作為治療的一線用藥,將其作為移植的橋梁.2.對(duì)伊馬替尼耐藥的患者,可以考慮增大劑量或用第二代激酶抑制劑,或進(jìn)行移植40第40頁，課件共44頁，創(chuàng)作于2023年2月通過第二代TKI藥物20％～30％進(jìn)展期獲得CCyR反應(yīng)的時(shí)間一般