日本腦炎病毒引起細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展

日本腦炎病毒引起細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展張寬;陳光;許信;童德文【摘要】日本腦炎病(JEV是蟲媒傳染性病感染動(dòng)物后會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的腦炎癥,嚴(yán)重威脅著公共衛(wèi)生安.病毒粒子主要通過胞吞作用進(jìn)入宿主細(xì),在細(xì)胞漿復(fù),在細(xì)胞內(nèi)部膜結(jié)構(gòu)上成.JEV入神細(xì)胞起腦癥狀,其機(jī)理能與JEV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有.目前,研究人員就有關(guān)JEV誘導(dǎo)細(xì)胞亡信號(hào)轉(zhuǎn)途徑方面了大量研究工作.在被JEV感染的細(xì)胞內(nèi)會(huì)發(fā)生一系列蛋白酶激活與抑制反,繼而發(fā)生線粒體外膜通透性改變、氧化應(yīng)激以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋.凋亡機(jī)制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究對(duì)JEV的致病機(jī)理以及它與宿主之間的相互作用有重要意.論文對(duì)JEV誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞周期抑制和凋亡的現(xiàn)象、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行了綜,并對(duì)研究方向進(jìn)行了展.【期刊名稱《動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展》【年(卷),期】2011(032)005【總頁數(shù)5頁(P108-112)【關(guān)鍵詞日本腦炎病毒;細(xì)胞凋亡;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)【作者】張寬;陳光達(dá);許信剛;童德文【作者單位】西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué),陜西楊凌,712100;西北農(nóng)林技學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,陜西楊凌,712100;西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院,陜西凌,712100;西北農(nóng)林科技大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué),陜西楊凌,712100【正文語種中文【中圖分類】S852.659.6細(xì)胞凋亡是生物體內(nèi)細(xì)胞在特定的內(nèi)源和外源信號(hào)誘導(dǎo)下,其死亡途徑被激活,并在有關(guān)基因的調(diào)控下發(fā)生的程序性死亡過程。動(dòng)物機(jī)體通過啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制來清除體內(nèi)受損、衰老、突變和感染病原體的非正常細(xì)胞來維持機(jī)體動(dòng)態(tài)平衡。這一過程涉及一系列復(fù)雜的蛋白激酶激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終將凋亡信號(hào)傳入細(xì)胞核,調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。日本腦炎病毒(Japaneseencephalitisvirus,JEV)感染動(dòng)物,會(huì)引起嚴(yán)重的腦炎癥狀,其發(fā)病機(jī)理可能與該病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。JEV感染易感細(xì)胞,引起細(xì)胞生長(zhǎng)特性和形態(tài)學(xué)改,最終死亡。已證明JEV感染細(xì),通過激活細(xì)胞內(nèi)凋亡機(jī)制致死細(xì),被感染細(xì)胞發(fā)生染色質(zhì)濃縮DNA片段化,最終形成凋亡小[1-2。被感染的細(xì)胞發(fā)生典型的asase級(jí)聯(lián)反應(yīng)以及N-kapaB等因子的激活反應(yīng),同時(shí)一些凋亡調(diào)節(jié)蛋白在該過程中發(fā)揮著不同程度的調(diào)節(jié)作用。探明JEV與易感細(xì)胞之間的相互作用關(guān)系以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是研究JEV致病機(jī)制的基,并且有助于日本腦炎防治藥物的開發(fā)。1JEV結(jié)構(gòu)特征JEV于黃毒黃病屬,通過蚊叮咬播,主要害中神系統(tǒng),臨床表現(xiàn)為發(fā)、痛、吐、膜癥狀,病死率極高,即使耐也留下重神經(jīng)后遺癥,可以起嚴(yán)重炎[3]。與其他的蟲媒傳播的病毒一樣,JEV傳播受到昆蟲媒介、脊椎動(dòng)物宿主、被感染的人群以及周圍環(huán)境等多種因素影響。在JEV的生活史中,人類是終末宿,其他的脊椎動(dòng)如豬等是貯藏宿主。JEV是正單鏈A病毒,其A為11kb,包含一個(gè)開放閱讀,可編碼一個(gè)多肽鏈。這個(gè)多肽鏈被加工成為3種結(jié)構(gòu)蛋C、pM、E)和七種非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1-7)[4]。其中S3蛋是個(gè)大多能白,包括蛋酶性解酶性及′磷水酶活性,基于這功能,它在病毒的制及白成程重用[5]。JEV感染人后,主要在髓細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞上增殖。沒有觀察人感染JEV有病毒血癥階段,可能是因?yàn)樵撾A段非常短暫或者根本不存在。還沒有證明JEV是否可以通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致病毒從外周神經(jīng)向中樞神經(jīng)擴(kuò)散。2JEV感染細(xì)胞并改變細(xì)胞生長(zhǎng)特性JEV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡主要由病毒粒子在細(xì)胞內(nèi)大量復(fù)制引起。而JEV非構(gòu)可以變主細(xì)的透性,從而助于JEV進(jìn)入宿主細(xì)[6。因?yàn)橛肬V處理JEV(UV-JEV)使其失去在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制能力同時(shí)保留與細(xì)胞上受體結(jié)合能,不能再誘導(dǎo)BHK-21細(xì)胞系凋。然而,UV-JEV致8明JEV可能是通過受體結(jié)合激活、或者是在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制、或者兩種方式并存的途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死[7。JEV在細(xì)胞內(nèi)增值會(huì)引起細(xì)胞發(fā)生一系列異常變其中之一是該病毒在細(xì)胞內(nèi)增值可以將細(xì)胞周期抑制在G0/G1期。與其同科的登革病毒感染BHK-21和N18細(xì)胞,明顯將細(xì)胞周期抑制在G0/G1期。激活或者抑制細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)周期的有關(guān)蛋白會(huì)打破細(xì)胞正常周期調(diào)控平,往往造成細(xì)胞死亡。細(xì)胞內(nèi)的周期蛋白CyclinA是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期重要蛋白之,它的表達(dá)量變化和重新分布部分參與細(xì)胞周期從1入S期]。在1達(dá)CyclinA[9]。登革病毒感染BHK-21胞系12h后出現(xiàn)胞周被抑在1期,18h后1細(xì)的71.47%,而同時(shí)間段的對(duì)照組細(xì)胞沒有發(fā)生明顯的周期抑,在感染18h時(shí),BHK-21細(xì)胞NA出現(xiàn)異二倍體,說明此時(shí)細(xì)胞發(fā)生凋亡。以上現(xiàn)象說,該病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖會(huì)改變細(xì)胞內(nèi)周期蛋白的表達(dá)和分布從而將細(xì)胞生長(zhǎng)周期抑制在1期,亡[]。件,在細(xì)胞明,JEV病可表達(dá)Bcl-2的BHK-21細(xì)系上常增殖,病毒滴度會(huì)受影響同時(shí)細(xì)正常裂,并不產(chǎn)生病變[10]?？梢哉f明,在該細(xì)胞系上周期抑制并不是病毒復(fù)制所必須的條件。仍然存在的問題,病毒復(fù)制會(huì)造成細(xì)胞損,是抗凋亡蛋白阻止了病毒對(duì)細(xì)胞的損傷還是該蛋白賦予了細(xì)胞抗損傷的能?3V徑3.1線粒體號(hào)導(dǎo)途徑JEV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑之一是線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑JEV感染BK-21和N18可以引起N18細(xì)胞素C從線粒釋放,接著細(xì)胞色素C激活Caspase9、Caspase3。用環(huán)孢菌素和釕可以減線粒體的壞,用它們處理JEV感染的N18后,Caspas9、Caspase3激活受抑制[11]。值得一提的是,Caspase3并非JEV誘導(dǎo)凋亡所必V可達(dá)Caspse3的CF7凋亡,表現(xiàn)型的凋亡特征,包括胞素C釋、Caspase9、Caspase6、Caspase8激活[12]。JEV誘細(xì)胞凋亡制可能不過死亡受途徑,或者該途徑其他途徑存發(fā)揮作用。細(xì)胞上有兩類體與細(xì)凋亡信號(hào)到有關(guān),分別是死亡受體(Fas)和腫瘤壞死因子受體一型(TNFR-1),分別通過胞漿結(jié)構(gòu)域DD和TRADD向細(xì)胞內(nèi)部傳導(dǎo)信號(hào)。死亡配體與死亡受體結(jié)合后可以激活死亡受,從而胞漿面的DD募集pocspse8,形成亡合體,并激活asas8。FADD在死亡受體通路中起到非常重要的作用。如果將ADD變,阻止死亡受體通路上的凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),不可以阻止JEV胞亡,也能制apse8的激活過程[11]是TADD基因默的胞能被JEV誘導(dǎo)凋,的capase3也不能被激活,說明TDD與JEV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]。病毒感染細(xì)胞后,在細(xì)胞中大量復(fù)制,使細(xì)胞產(chǎn)生過量的S、內(nèi)+高,繼位、PT放,釋放細(xì)胞色素C等激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng),效應(yīng)酶進(jìn)入細(xì)胞核特異性作用于細(xì)胞DA,將DNA切為200bp段,最細(xì)胞。S位,從可的Bcl-2在細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)時(shí)候可以抑制細(xì)胞色素C的釋放和ROS的產(chǎn)生。UV-JEV感細(xì)胞細(xì)產(chǎn)生量ROS,導(dǎo)致細(xì)胞死,這種死亡機(jī)制與Caspase和細(xì)胞色素C沒有明顯聯(lián)[14]。一些抗氧化劑如硫氧還蛋白、C、M,可制ASK1的活過程,而AK1參調(diào)細(xì)凋過中OS導(dǎo)的P3MAK號(hào)路,故硫氧還蛋間抑制JEV誘胞亡[15]。3.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)號(hào)導(dǎo)途徑JEV在主細(xì)胞增殖過主要在漿,然后在細(xì)胞內(nèi)的膜結(jié)上成熟,包括粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、爾基復(fù)體。可察到在被JEV感染的細(xì)內(nèi)部膜構(gòu)有上量的病毒粒子堆積[16]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不但是細(xì)胞蛋白質(zhì)成熟加工的場(chǎng)它還是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)傳輸中轉(zhuǎn)站。其發(fā)揮功能的機(jī)制之一就是通過調(diào)節(jié)鈣離子的釋放而傳輸細(xì)胞受到的刺激信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)部的動(dòng)態(tài)平衡被打破,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非常敏感,立即傳輸信號(hào)到胞漿和核,決定細(xì)胞是適應(yīng)生存還是走向凋,這就是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)。電鏡觀察JEV感染的細(xì)胞明顯的質(zhì)網(wǎng)增肥大,發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[16]。細(xì)胞受到不良刺激時(shí),包括病毒感染,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生的主要反應(yīng)之一就是非蛋白折疊反應(yīng)(UPR激一級(jí)反終信號(hào)遞胞核[17]。UPR以一些分子伴侶的表達(dá)提高為特,包括葡萄糖調(diào)節(jié)蛋(GRs)、Bi/RP78、GRP94等。此外,發(fā)生UPR后時(shí),細(xì)胞內(nèi)部蛋白翻譯被全面抑制在起始階,從而降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面非折疊蛋白的堆,緩解和修復(fù)細(xì)胞損傷。當(dāng)細(xì)胞損傷過于嚴(yán)重或者急,UPR不足以或者來不及修損,細(xì)胞就會(huì)激活凋亡機(jī)[18]。發(fā)生ERs會(huì)引起與死亡相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子HP達(dá),HP表細(xì)并凋過量活HP會(huì)調(diào)Bcl-2和S。ERs產(chǎn)生的凋亡信號(hào)會(huì)下傳到細(xì)胞,HP是UPR介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路中下游成員。JEV還可能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑,在P38MAPK的參與下激活HP誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,因?yàn)閜38MAPK可以增強(qiáng)OP表。CHOP可能是Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的下游成員。因?yàn)镴EV染胞產(chǎn)明顯UPR并有HP和P38MAPK的激活[16,19]。P38MAPK在JEV導(dǎo)細(xì)胞凋信號(hào)通中除了參調(diào)節(jié)CP達(dá)激外,起到信用,被感中化38MPK量于正常細(xì)胞[20],加入P8MAPK抑制劑后,JEV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡率減少了33%[21]。3.3NF-κB信途徑NκB能蛋白kappa鏈基因增強(qiáng)子κB序列特異結(jié)并能促進(jìn)kappa基因達(dá)的蛋因子它廣存在真核胞中,調(diào)節(jié)基表達(dá)細(xì)胞復(fù)制存亡。NFκB程刺時(shí),在細(xì)于化態(tài),不具調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)力抑制FκB磷蛋白κB-α降后,NFκB以被磷化活,從胞漿物解進(jìn)胞核,與細(xì)胞目基的κB結(jié)合,調(diào)節(jié)基因表達(dá),調(diào)控細(xì)胞的調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、生長(zhǎng)、復(fù)制、凋亡、免疫和胚胎發(fā)育。當(dāng)病毒的衣殼蛋白與細(xì)胞的受體結(jié)合,FκB被激它對(duì)病毒誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有雙重作,這與病毒種類有關(guān)。對(duì)于有些病,如sindbis病毒和JEV,NFκB激活對(duì)病毒誘凋亡有進(jìn)作用病毒基組啟動(dòng)中有一個(gè)FκB位點(diǎn),當(dāng)合了FκB后,病毒性。明,JEV感染細(xì)胞后,檢測(cè)到激活的FκB,當(dāng)人為阻斷NFκB的激活過程,JEV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡在一定程度上受到抑制。說明NκB在JEV誘細(xì)胞凋過程中到關(guān)鍵用[22]。NκB細(xì)毒。不藥機(jī)現(xiàn),不同抗不司抑誘凋亡,在物下,細(xì)內(nèi)FκB激程到制,說明物病部用胞,并節(jié)FκB的。類楊酸,可抑制JEV導(dǎo)凋亡,經(jīng)檢測(cè),藥用中的FκB激未響,同時(shí)JEV的力有顯變化,說明水楊酸的抗病毒作用是通過與FκB無種面細(xì)制發(fā)揮的[23]。3.4Bcl-2家族Bcl-2家族在脊椎動(dòng)物細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中其重要的調(diào)節(jié)作,目前還不斷有新的該家族的成員被發(fā)現(xiàn)Bcl-2家蛋白結(jié)構(gòu)有四個(gè)守結(jié)構(gòu)域,稱為Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域,分別是BH1、BH2、BH3、BH4在人類所知的所有的Bcl-2家族成員的蛋白結(jié)構(gòu)中,都至少包含有一個(gè)Bcl-2同源結(jié)。Bcl-2家族有抗凋成員有促凋亡成。在胞凋、腫生長(zhǎng)胚胎育過中起到節(jié)作。多的抗亡成員都有BH1和BH2,比較典型的代表是Bcl-XL,它同時(shí)包含有以上四個(gè)同源結(jié)構(gòu)域,與Bcl-2非常相。然幾乎有的Bcl-2家族的員含有BH3,包括Bax、Bik和Bcl-Xs,其中Bcl-XL和Bcl-Xs由一開放閱框翻譯的白切割而。Bcl-2和Bcl-XL對(duì)于EV多,2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中作用于線粒體外膜,抑制細(xì)胞凋亡。但是不參與死亡受體通路的調(diào)節(jié)。JEV感染不同細(xì)胞Bl2和Bcl-XL的用盡同,提示JEV導(dǎo)同胞凋亡途略差。JEV誘導(dǎo)不同細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)上相生化通路上有所區(qū)別。電鏡觀察感染JEV細(xì)核發(fā)異常化,染色質(zhì)縮邊化和NA化[2,而過達(dá)Bcl-2的BHK-21細(xì)胞系感染JEV無此變化這一象表明,Bcl-2在H-21上表達(dá)可以抑制JV在8上Bcl-2此能,它阻緩JEV誘導(dǎo)N18凋亡[1?？梢?不同細(xì)胞,Bcl-2發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)功,也就是,它調(diào)節(jié)凋亡具有細(xì)胞特異性。即使是在同一細(xì)胞,在不同刺激物作用下,Bcl-2的調(diào)節(jié)功能也不盡相,辛德畢斯病毒感染或無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)N18,Bcl-2表現(xiàn)有抗凋功。另外,以上事提示,Bcl-XL和c-2能在神經(jīng)統(tǒng)周織中作。JEV后,不的信號(hào)路,還會(huì)亡的I3/kt信號(hào)通路。在凋亡早期,該信號(hào)通路有一定抑制凋亡作用,Bcl-2在該信號(hào)通路上游擔(dān)任重要角色[25]。4結(jié)語JEV感染細(xì)胞,既可引起胞亡,也可以致胞壞死[11]。但是,JEV感染細(xì)胞,在什么水平上可以誘導(dǎo)凋,在什么水平上可以導(dǎo)致壞,二者是否與JEV感染的方式或者毒力有,還有待于研究JEV細(xì)生CE、誘亡死號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路明晰,仍存在一解問題。JEV誘導(dǎo)亡的粒體號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與質(zhì)網(wǎng)路之如何系,在沒有FADD參與下JEV仍可以導(dǎo)胞凋亡和Cspse反應(yīng),凋亡路僅粒途擔(dān)是亡體共承擔(dān)?JV導(dǎo)亡到aspase8活,那么處的Capase8上成是誰,與ERs有的系?細(xì)胞內(nèi)aspase12的激是JEV導(dǎo)細(xì)胞亡的游因還是僅僅是JEV引起ERs一與亡關(guān)果?JEV刺激的K導(dǎo)與V胞E系?。參獻(xiàn):[1]SuHL,LnY,YuH.Theefectfhumanbcl2andbl-Xenesndengevius-inucedpoptosisncltuedcels[J].Viology2001282(1):41-13.[2]劉海峰,孫文匯,高洪,等.細(xì)胞亡征測(cè)法[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2008,29(3):106-108.[3]裴國順,馮若飛,侯蘭新.日本腦斷術(shù)進(jìn)展[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2010,31(9):85-89.[4]SolomonT,NiHl,MaryJC,etal.OriginandevolutionofJapaneseencephalitisvirusinsoutheastAsia[J].JVirol,2003,77(5):3091-3098.[5]TetsuoY,HideakiU,YoshioM,etal.CrystalstructureofthecatalyticdomainofJapaneseencephalitisvirusNS3helicase/nucleosidetriphosphataseataresolutionof1.8[J].Virology,2008,373(2):426-436.[6]GeiserV,RoseS,JonesC.Bovineherpesvirustype1inducescelldeathbyacell-type-dependentfashion[J].MicrobPathog,2008,44(6):459-466.[7]趙輝,白慶成,黃高昇,等.硼替米弱骨瘤所成胞亡用[J].中國實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2010,18(5):1186-1191.[8]JacobsHW,KeidelE,LehnerCF.AcomplexdegradationsignalincyclinArequiredforG1arrest,andaC-terminalregionformitosis[J].EMBOJ,2001,20(10):2376-2386.[9]SpyridopoulosI,MayerP,ShookKS,etal.LossofcyclinAandG1-cellcyclearrestareaprerequisiteofceramide-inducedtoxicityinhumanarterialendothelialcells[J].CardiovascRes,2001,50(1):97-107.[10]LiaoCL,LinYL,ShenSC,etal.Antiapoptoticbutnotantiviralfunctionofhumanbcl-2assistsestablishmentofJapaneseencephalitisviruspersistenceinculturedcells[J].JVirol,1998,72(12):9844-9854.[11]TsaoCH,SuHL,LinYL,etal.Japaneseencephalitisvirusinfectionactivatescaspase-8and-9inaFADD-independentandmitochondrion-dependentmanner[J].JGenVirol,2008,89(8):1930-1941.[12]MacFarlaneM,WilliamsAC.Apoptosisanddisease:alifeordeathdecisionconferenceandworkshoponapoptosisanddisease[J].EMBOReports,2004,5(7):674-678.[13]VivekS,SulagnaD,SoumyaG,etal.Tumornecrosisfactorreceptor-1-inducedneuronaldeathbyTRADDcontributestothepathogenesisofJapaneseencephalitis[J].JNeurochemistry,2007,103(2):771-783.[14]WangXF,XieY,WangHG,etal.-Tocopheryl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