仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

】，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在24小時(shí)內(nèi)平均溶出率均達(dá)不到85％時(shí)，則選擇取溶出速率最快的介質(zhì)。指一分鐘上下往返次數(shù)。4．溶出曲線相似性與同等性的判定對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)，只要滿足于下列1)中的任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定都被認(rèn)為兩者的溶出曲線具有是“相似性”的；但至少在其中的一個(gè)溶出介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80％以上。對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)，只要滿足于下列2)中的任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定都被認(rèn)為兩者的溶出曲線是具有“同等性”的。另，如采用f2因子進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，溶出曲線的取樣時(shí)間點(diǎn)詳見附件-1(2)。但應(yīng)需注意的是：通過本試驗(yàn)證明溶出曲線“相似”或是“同等”，并不意味著兩者間就生物等效【注解NOTEREF_Ref202411908\h17】。【注解】仿制制劑的溶出曲線如與原研制劑具有相似性或同等性、將極大地促進(jìn)BE試驗(yàn)的成功率。這正是日本在此指導(dǎo)原則中引入溶出度試驗(yàn)、并極為重視溶出度試驗(yàn)的目的與宗旨所在！1）相似性a.參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上時(shí)，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30％、50％和80％三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者試驗(yàn)制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或是f2因子大于42。b.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)到80%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±12%范圍內(nèi)；或是f2因子大于46。c.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到50%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±9%范圍內(nèi)；或是f2因子大于53。2）同等性a.參比制劑在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80%以上時(shí)，對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為30％、50％和80％三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±10%范圍內(nèi)；或是f2因子大于50。b.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)50%以上但未達(dá)到80%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±8%范圍內(nèi)；或是f2因子大于55。c.參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)不到50%時(shí)，對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者仿制制劑與參比制劑平均溶出率的差均在±6%范圍內(nèi)；或是f2因子大于61。【注解【注解】【注解】對(duì)于緩控釋制劑溶出曲線的判定，給出了“相似性”與“同等性”兩種模式，而實(shí)際應(yīng)用時(shí)僅采用“同等性”（普通制劑與腸溶制劑采用“相似性”）。之所以將“相似性”也羅列上，是對(duì)應(yīng)于“普通制劑與腸溶制劑”而言；其中限度值的規(guī)定與“普通制劑與腸溶制劑”完全一致。具體說明請(qǐng)?jiān)斠姟兑呻y解答》中的問題-57和問題-1中的第3個(gè)問題。=5\*ROMANV.生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)應(yīng)有仿制制劑的比重、大小、形狀和釋放機(jī)理與原研制劑均沒有顯著性差異的表述。其他事項(xiàng)均同“A．口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下。C．非口服制劑關(guān)于局部皮膚用藥制劑，參照2003年7月7日藥食審發(fā)第0707001號(hào)文“局部皮膚用藥的仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”文件。其他非口服制劑，參照以下執(zhí)行。=1\*ROMANI．參比制劑與仿制制劑取原研制劑3批，根據(jù)該制劑劑型特點(diǎn)，采用某溶出度替代試驗(yàn)（或稱為“放出試驗(yàn)”）或通過物理化學(xué)常數(shù)的測(cè)定，來選取具有中間特性的批號(hào)作為標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)。仿制制劑的生產(chǎn)規(guī)模、主藥含量或效價(jià)，均遵循口服制劑標(biāo)準(zhǔn)。=2\*ROMANII．生物等效性試驗(yàn)遵循“A．口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下規(guī)定。但對(duì)于生物等效性的判定，就不能采用溶出度試驗(yàn)（或稱為“放出試驗(yàn)”）或物理化學(xué)常數(shù)的測(cè)定來進(jìn)行推導(dǎo)與預(yù)評(píng)估了。。=3\*ROMANIII．藥力學(xué)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)遵照口服制劑進(jìn)行。對(duì)于藥力學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)盡可能地選用具有時(shí)間推移性的藥理學(xué)指標(biāo)。作為局部（如皮膚等）用藥制劑，例如止血?jiǎng)?、殺菌劑·消毒劑、?chuàng)傷治愈劑等，為驗(yàn)證其功效，證明藥物通過皮膚角質(zhì)層（或真皮層）的評(píng)價(jià)是十分必要的；此時(shí)則可選用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物試驗(yàn)來進(jìn)行。外用殺菌制劑，則可采用適當(dāng)?shù)捏w外試驗(yàn)來進(jìn)行。=4\*ROMANIV．溶出度替代試驗(yàn)（或亦稱為“放出試驗(yàn)”）及物理化學(xué)常數(shù)測(cè)定針對(duì)參比制劑和仿制制劑的比較，可為比較參比制劑與仿制制劑，根據(jù)該制劑的特性，合適地采用選取某其他試驗(yàn)或物理化學(xué)試驗(yàn)來替代溶出度試驗(yàn)（亦稱為“放出試驗(yàn)”）或采用物理化學(xué)試驗(yàn)。。=5\*ROMANV.生物等效性試驗(yàn)結(jié)果記錄事項(xiàng)遵循“A．口服普通制劑與腸溶制劑”項(xiàng)下規(guī)定。D．可豁免生物等效性試驗(yàn)的制劑臨床使用時(shí)，為水溶液的靜脈注射用制劑。

附件1f2因子計(jì)算公式與溶出度試驗(yàn)取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇【注解【注解【注解】關(guān)于“采用f2因子評(píng)價(jià)溶出曲線相似性”的文獻(xiàn)很多，但其中關(guān)于如何選取比較計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的，至今尚未有詳盡報(bào)道。此原則中的明確規(guī)定值得借鑒與學(xué)習(xí)。f2因子計(jì)算公式：其中，Ti和Ri分別為各取樣時(shí)間點(diǎn)仿制制劑與參比制劑的平均溶出率，n為取樣時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)。(2)溶出度試驗(yàn)取樣時(shí)間點(diǎn)的選擇參比制劑在15～30分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)比較15、30和45分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。參比制劑在30分鐘后、但在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上時(shí)（緩控釋制劑80％以上）以參比制劑平均溶出率達(dá)85%（緩控釋制劑為80％）的時(shí)間點(diǎn)為Ta，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的兩者平均溶出率。參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)不到85%時(shí)（緩控釋制劑達(dá)不到80％）以參比制劑將在規(guī)定結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)平均溶出率的85%的時(shí)間點(diǎn)作為設(shè)定為Ta，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)【注解【注解】如【注解】如參比制劑在pH1.2溶出介質(zhì)中的規(guī)定時(shí)間——2小時(shí)（120分鐘）時(shí)的平均溶出率為76%，則以該平均溶出率的85%、即溶出率為64.6％(76%×85%＝64.6％)時(shí)的時(shí)間點(diǎn)（假設(shè)為98分鐘）作為Ta，比較Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即比較24.5分鐘、49分鐘、73.5分鐘和98分鐘時(shí)兩者的平均溶出率。以上四個(gè)時(shí)間點(diǎn)如取樣時(shí)未能覆蓋到，可采用“內(nèi)插法”求得每一時(shí)間點(diǎn)的溶出量（具體實(shí)例請(qǐng)?jiān)斠姟兑呻y解答》）。附件2當(dāng)有溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)、應(yīng)采用延遲時(shí)間對(duì)溶出曲線予以校正后再行比較的方法【注解【注解】【注解】具體實(shí)例請(qǐng)?jiān)斠姟对撝笇?dǎo)原則的疑難解答》。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：杭州默沙東制藥有限公司出品的“辛伐他汀片”（為本品的原研制劑）溶出曲線就有延遲釋放現(xiàn)象、曲線呈“S”形；而國(guó)產(chǎn)的眾多仿制產(chǎn)品均無“溶出延遲現(xiàn)象”！值得進(jìn)一步探討與深入。當(dāng)藥物溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，通常將溶出率至達(dá)標(biāo)示量的的5%時(shí)所需的時(shí)間稱為“延遲時(shí)間”。延遲時(shí)間可根據(jù)各自的溶出數(shù)據(jù)、采用內(nèi)差法求得。當(dāng)參比制劑的溶出有滯后現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)分別對(duì)參比制劑與仿制制劑的每條溶出曲線，扣除延遲時(shí)間后求得各自的平均溶出曲線，再對(duì)兩者進(jìn)行溶出曲線相似性的比較。圖1生物等效性試驗(yàn)實(shí)施邏輯樹(a)口服固體普通制劑與腸溶制劑的生物等效性試驗(yàn)No堿性藥物時(shí)為pH3.0～6.8。腸溶制劑時(shí)、按“No”進(jìn)行。當(dāng)BE試驗(yàn)最好不希望采勿用健康人作為受試者時(shí)，請(qǐng)采選用該藥物的適應(yīng)癥人群患者作為受試者。對(duì)于半衰期長(zhǎng)的藥物，請(qǐng)選取用清除率快的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。仿制制劑選取健康成年人作為生物等效性試驗(yàn)受試者3,4)在pH6.81)溶出介質(zhì)中條件下No堿性藥物時(shí)為pH3.0～6.8。腸溶制劑時(shí)、按“No”進(jìn)行。當(dāng)BE試驗(yàn)最好不希望采勿用健康人作為受試者時(shí)，請(qǐng)采選用該藥物的適應(yīng)癥人群患者作為受試者。對(duì)于半衰期長(zhǎng)的藥物，請(qǐng)選取用清除率快的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。仿制制劑選取健康成年人作為生物等效性試驗(yàn)受試者3,4)在pH6.81)溶出介質(zhì)中條件下，兩制劑間的平均溶出率存在特異性差別嗎？2)該藥物的適應(yīng)癥是針對(duì)某一特定 人群?jiǎn)?？溶出度比?duì)試驗(yàn)仿制制劑試驗(yàn)仿制制劑樣品篩選出標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品今后大生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或其1/10生產(chǎn)規(guī)模3批樣品溶出度試驗(yàn)測(cè)定參比制劑NoNoYes選取胃酸缺乏者作為生物等效性試驗(yàn)受試者3,4)選取該藥物的這一適應(yīng)癥人群的特定人群作為生物等效性試驗(yàn)受試者3,4)圖1(c)圖1(c)圖1(c)YesYeso兩制劑間平均溶出率有特異性差別的溶出條件存在嗎？2)Yeso兩制劑間平均溶出率有特異性差別的溶出條件存在嗎？2)(b)緩控釋制劑生物等效性試驗(yàn)仿制制劑與參比制劑的大小、形狀、比重仿制制劑與參比制劑的大小、形狀、比重以及釋放機(jī)理有存在顯著性差異嗎？NoYes仿制制劑試驗(yàn)樣品選取健康成年人作為生物等效性試驗(yàn)受試者溶出度比對(duì)試驗(yàn)仿制制劑樣品篩選出標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品今后大生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)?；蚱?/10生產(chǎn)規(guī)模3批樣品溶出度試驗(yàn)測(cè)定參比制劑No兩制劑間的溶出行為相似嗎采用生物等效性試驗(yàn)以外的手段證明，如臨床試驗(yàn)圖1(c)Yes

圖1生物等效性試驗(yàn)實(shí)施邏輯樹NoYes仿制制劑試驗(yàn)樣品選取健康成年人作為生物等效性試驗(yàn)受試者溶出度比對(duì)試驗(yàn)仿制制劑樣品篩選出標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)樣品今后大生產(chǎn)工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或其1/10生產(chǎn)規(guī)模3批樣品溶出度試驗(yàn)測(cè)定參比制劑No兩制劑間的溶出行為相似嗎采用生物等效性試驗(yàn)以外的手段證明，如臨床試驗(yàn)圖1(c)Yes(c)生物等效性試驗(yàn)試的判定（略）此處不作翻譯、請(qǐng)?jiān)斠姟弊⒔?”項(xiàng)下的參考文獻(xiàn)[1]中國(guó)藥典二部2005年版附錄XIXB藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。

1）對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)條件，滿足于任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均可。但至少有一個(gè)溶出條件，參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85％以上。圖1）對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)條件，滿足于任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均可。但至少有一個(gè)溶出條件，參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)85％以上。(a)口服固體制劑與腸溶制劑NoYes不相似對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間的平均溶出率的差均在±9%以內(nèi)；或f2因子大于53。對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間的平均溶出率的差均在12%以內(nèi)；或f2因子大于46。YesNo不相似相似1)15分鐘時(shí)，仿制制劑在15分鐘以內(nèi)的平均溶出率也達(dá)85%以上、或15分鐘時(shí)與參比制劑兩者平均溶出率的差在15%以內(nèi)。YesNo溶出度比對(duì)試驗(yàn)NoYes溶出曲線需要校正嗎？NoYes相似1)No不相似YesNoYes不相似對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間的平均溶出率的差均在±9%以內(nèi)；或f2因子大于53。對(duì)應(yīng)于最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間的平均溶出率的差均在12%以內(nèi)；或f2因子大于46。YesNo不相似相似1)15分鐘時(shí)，仿制制劑在15分鐘以內(nèi)的平均溶出率也達(dá)85%以上、或15分鐘時(shí)與參比制劑兩者平均溶出率的差在15%以內(nèi)。YesNo溶出度比對(duì)試驗(yàn)NoYes溶出曲線需要校正嗎？NoYes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)YesYesNoNoNoNo在參比制劑平均溶出率為40％和85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間平均溶出率的差均在15%以內(nèi)；或f2因子大于42。在參比制劑平均溶出率為60％和85％兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩制劑間者平均溶出率的差均在15%以內(nèi)；或f2因子大于42。在規(guī)定時(shí)間內(nèi)、參比制劑的平均溶出率率在50%~85%間在規(guī)定時(shí)間內(nèi)、參比制劑的平均溶出率達(dá)85%以上參比制劑在15～30分鐘內(nèi)平均溶出率達(dá)85%以上參比制劑的平均溶出率在15分鐘以內(nèi)達(dá)85%以上Yes兩制劑間的平均滯后延遲時(shí)間差在10分鐘以內(nèi)嗎？參比制劑存在溶出滯后現(xiàn)象嗎？對(duì)溶出曲線進(jìn)行校正Yes1）對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)條件，滿足于任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)1）對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)條件，滿足于任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均可。YesNo不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)YesNoNo在最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間平均溶出率的差均在9%以內(nèi)；或f2因子YesNo不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)No不相似Yes相似1)YesNoNo在最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間平均溶出率的差均在9%以內(nèi)；或f2因子大于53。在最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩制者劑間平均溶出率的差均在12%以內(nèi)；或f2因子大于46。在規(guī)定時(shí)間內(nèi)、參比制劑的平均溶出率在50%~80%.參比制劑平均溶出率在30％、50％和80％三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間平均溶出率的差均在15%以內(nèi)；或f2因子大于42。在規(guī)定時(shí)間內(nèi)、參比制劑的平均溶出率達(dá)850%以上溶出度比對(duì)試驗(yàn)1）對(duì)于所有溶出度試驗(yàn)條件，滿足于任何一個(gè)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均可。但至少有一個(gè)條件，參比制劑在規(guī)定時(shí)間內(nèi)平均溶出率達(dá)80％以上。在最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間平均溶出率的差均在6%以內(nèi)；或f2因子大于61。在參比制劑平均溶出率為在30％、50％和80％三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間平均溶出率的差均在10%以內(nèi)；或f在最終時(shí)間點(diǎn)和參比制劑在最終時(shí)間點(diǎn)的平均溶出率為1/2時(shí)所對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)，兩者制劑間平均溶出率的差