藥理學(xué)-抗帕金森病藥課件

第十六章

抗帕金森病藥【目的要求】1.了解抗帕金森病藥：左旋多巴和苯海索的作用機(jī)理和不良反應(yīng)。第十六章抗帕金森病藥【目的要求】1第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）帕金森病又稱震顫麻痹，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性進(jìn)行性退變引起錐體外系功能失調(diào)性疾病。由英國(guó)人JamesParkinson首次描述。第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森病（Parkinson’sdis2【癥狀】1.靜止性震顫2.肌僵直(面具臉、關(guān)節(jié)僵硬)3.運(yùn)動(dòng)障礙（語音單調(diào)、特殊步態(tài)、作復(fù)雜精細(xì)動(dòng)作困難）4.嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆，生活不能自理,甚至臥床不起。【癥狀】3【特點(diǎn)】進(jìn)行性,是一種慢性錐體外系疾患;退行性,以運(yùn)動(dòng)障礙為主，伴有記憶障礙、智力減退等癥狀;高齡性,發(fā)病年齡多在50歲以上?！咎攸c(diǎn)】4PD病因?qū)W說興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說氧化自由基學(xué)說線粒體功能障礙學(xué)說多巴胺缺失學(xué)說PD病因?qū)W說興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說5多巴胺缺失學(xué)說

PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，由于黑質(zhì)受損變性所致。病人紋狀體（死亡尸解）的DA是正常人的5~15%左旋多巴或DA受體激動(dòng)劑可顯著緩解震顫麻痹的癥狀；破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素MPTP和長(zhǎng)期應(yīng)用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。多巴胺缺失學(xué)說PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,6中腦黑質(zhì)存在DA能神經(jīng)元，纖維上行達(dá)紋狀體的尾狀核及殼核，其未梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以DA為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用尾狀核中存在膽堿能神經(jīng)元，后者與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸并以Ach為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元產(chǎn)生興奮作用藥理學(xué)-抗帕金森病藥ppt課件7發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能DADA（－）Ach（＋）發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能DADA（－8藥理學(xué)-抗帕金森病藥ppt課件9正常情況下，這兩種遞質(zhì)的作用相互拮抗，處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能帕金森病患者黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性，DA合成減少，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)DA含量下降，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制作用減弱，使膽堿能神經(jīng)的興奮作用相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)出一系列運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀正常情況下，這兩種遞質(zhì)的作用相互拮抗，處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)10發(fā)病機(jī)制DADAAchAch正常人帕金森病人發(fā)病機(jī)制DADAAchAch正常人帕金森病人11處理

↑黑質(zhì)DA阻斷Ach受體藥理擬多巴胺類藥膽堿受體阻斷藥（L-DOPA）（如苯海索）處理↑黑質(zhì)DA阻斷Ac121.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 ①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa） ②促DA釋放（金剛烷胺）③激動(dòng)DA受體（溴隱亭）2.阻斷中樞膽堿受體苯海索Benzhexol擬多巴胺類藥中樞性抗膽堿藥1.增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能擬多巴胺類藥中樞性抗膽堿藥13擬多巴胺類藥①補(bǔ)充DA遞質(zhì)--左旋多巴（L-dopa）【藥動(dòng)學(xué)】

口服吸收快； 經(jīng)肝代謝L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周擬多巴胺類藥L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周14藥理作用及應(yīng)用：

1．抗帕金森病外周（>99%）DA→不良反應(yīng)中樞（<1%）DA→治療作用①

補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）藥理作用及應(yīng)用：①補(bǔ)充DA遞質(zhì)（L-dopa）15作用特點(diǎn)（1）起效慢：用藥2~3周獲顯效，1~6周獲最大療效、持久（2）對(duì)輕癥及較年輕患者療效較好;對(duì)重癥及年老體弱者療效差（3）對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好;對(duì)肌肉震顫療效差，但長(zhǎng)期較大量用藥仍有效（4）對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合癥無效作用特點(diǎn)（1）起效慢：用藥2~3周獲顯效，1~6周獲最大療效162．治療肝昏迷

有正常情況：蛋白質(zhì)代謝物苯乙胺、酪胺被肝氧化解毒肝昏迷時(shí)：血中苯乙胺和酪胺升高，大量入腦，被腎上腺素能神經(jīng)攝取，經(jīng)β-羥化酶形成“偽遞質(zhì)”---羥苯乙醇胺，取代NA，使神經(jīng)功能紊亂。左旋多巴在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化成DA，進(jìn)而轉(zhuǎn)變成NA，與羥苯乙醇胺競(jìng)爭(zhēng)，糾正后者導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙，使患者由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。但由于未根本改善肝功能，因此其作用只是暫時(shí)性的。2．治療肝昏迷有正常情況：蛋白質(zhì)代謝物苯乙胺、酪胺被肝氧化17不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)：發(fā)生率80%，為DA興奮嘔吐中樞所致偶見：潰瘍出血、穿孔2．心血管反應(yīng)：治療初期30%患者出現(xiàn)體位性BP↓（原因未明）、心動(dòng)過速、心律失常（DA激動(dòng)β受體所致）防治：普萘洛爾不良反應(yīng)1．胃腸反應(yīng)：發(fā)生率80%，為DA興奮嘔吐中樞所致183．不自主異常運(yùn)動(dòng)用藥2~4月，50%病人發(fā)生；用藥≥1年，80%病人出現(xiàn)，此時(shí)已不能再增加劑量表現(xiàn)：舞嘴弄舌、皺眉、搖頭擺腦、肢體或軀體搖擺運(yùn)動(dòng)不規(guī)則喘氣或換氣過度長(zhǎng)期用藥可出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）

3．不自主異常運(yùn)動(dòng)用藥2~4月，50%病人發(fā)生；用藥≥1年，19開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）突然多動(dòng)不安（開）↑↓肌強(qiáng)直，運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)）開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）204．精神障礙焦慮、失眠、惡夢(mèng)、狂燥、妄想、抑郁等15%患者需↓量或停藥。主要與NA能神經(jīng)功能過強(qiáng)有關(guān)。慎用或禁用：1．窄角青光眼2．精神失常3．心律失?；蛐募」Ｈ?．黑色素瘤4．精神障礙焦慮、失眠、惡夢(mèng)、狂燥、妄想、抑郁等21藥物相互作用1．VitB6（脫羧酶輔基）可↑L-DOPA外周副作用2．抗精神病藥能對(duì)抗L-DOPA作用藥物相互作用1．VitB6（脫羧酶輔基）可↑L-DOPA外周22L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周L-dopaDA多巴脫羧酶1％中樞99％外周23卡比多巴（carbidopa）芐絲肼（benserazide）兩者均為外周多巴脫羧酶抑制劑，且不易通過血腦屏障→減輕L-dopa副作用，增強(qiáng)L-dopa療效卡比多巴（carbidopa）芐絲肼（ben24卡比多巴（Carbidopa）本藥單用基本無藥理作用，與L-DOPA合用療效↑。與L-DOPA（1∶10）合用，可使后者用量↓75%?？ū榷喟停–arbidopa）本藥單用基本無藥理作用，與L-25抑制DOPA脫羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脫羧↓血L-DOPA↑↓腦組織L-DOPA↑↓腦組織DA↑附：芐絲肼（Denserazide）與卡比多巴相似抑制DOPA脫羧酶

↓抑制L-DOPA在外周的脫羧26復(fù)方制劑 心寧美（L-dopa：卡比多巴＝10：1） 美多巴（L-dopa：芐絲肼＝2：1）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)

1、提高左旋多巴療效（增效）

2、減少外周副作用

3、減少左旋多巴用量（70~80%）復(fù)方制劑27②促DA釋放--金剛烷胺（Amantadine）抗帕金森病作用特點(diǎn)：療效：<L-DOPA，>抗膽堿藥起效快，用藥數(shù)天達(dá)最大療效，但不持久，連用6~8周后療效↓與L-DOPA合用有協(xié)同驚厥、癲癇者禁用②促DA釋放--金剛烷胺（Amantadine）抗帕金森病28②

促DA釋放（金剛烷胺）

金剛烷胺（Amantadine）促進(jìn)紋狀體未變性的DA能N釋放DA抑制N末梢對(duì)DA的攝取直接激動(dòng)DA受體阻斷膽堿受體（較弱）②促DA釋放（金剛烷胺）