糖皮質激素在風濕病中的管理

糖皮質激素

在風濕科常見疾病中的管理風濕科常見疾病的流行病學特點1.葉志中,等.中國誤診學雜志.2006年;6(4):786-787.2.中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華風濕病學雜志,2010,14(5):342-346.風濕科常見疾病痛風患病率約為0.42%，男性高于女性1類風濕關節(jié)炎(RA)患病率約為0.44%1系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患病率約為0.07%，婦女中高達113/10萬人2一項納入≥16歲的6684例調研對象，結果顯示：類風濕關節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和痛風是風濕科常見疾病且發(fā)病率高1我國大樣本的一次性調查(＞3萬人)風濕科常見疾病的臨床危害嚴重1.湯美安,戴冽.新醫(yī)學.2001;32(7):432-433.2.史曉飛,付建斌.中華風濕病學雜志.2014;18(7)433-436.3.蘇厚恒,等.中華風濕病學雜志.2013;17(4):255-258.痛風：嚴重者可致關節(jié)畸形、腎功能不全等重要臟器損害3RA：高致殘性，是目前我國關節(jié)病所致肢體殘疾的第1位，易引起眾多伴發(fā)疾病2SLE：侵犯身體多臟器，嚴重腎臟受累患者若不給予適當治療會進展到末期腎病，甚至死亡1糖皮質激素治療風濕科常見疾病具有重要臨床價值國內外眾多權威指南推薦糖皮質激素用于治療不同類型的風濕科疾病糖皮質激素治療無主要器官受累SLE、神經-精神狼瘡、SLE妊娠患者1推薦糖皮質激素治療輕型、中度活動型、重型SLE、狼瘡危象、妊娠及哺乳期SLE患者2SLE糖皮質激素用于關節(jié)外表現(xiàn)的重癥RA、不能耐受NSAIDs的RA患者作為“橋梁”治療等3糖皮質激素作為RA起始治療方案的組成部分4RA糖皮質激素治療痛風的單關節(jié)或少關節(jié)的急性發(fā)作、多關節(jié)或嚴重的急性發(fā)作5糖皮質激素治療痛風的輕、中、重度發(fā)作6痛風1.BertsiasG.AnnRheumDis.2008Feb;67(2)195-205.2.中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.中華內科雜志.2014;53(6):502-504.3.中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華風濕病學雜志.2010;14(4):265-270.4.HSmolenJSetal.AnnRheumDis.2014Mar;73(3):492-509.5.中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華風濕病學雜志.2011;15(6):410-413.6.KhannaDetal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-1461.2014年中華醫(yī)學會2008年EULAR2010年中華醫(yī)學會2013年EULAR2012年ACR2011年中華醫(yī)學會EULAR提出：風濕性疾病應用糖皮質激素治療管理建議2007年后，2013年EULAR提出糖皮質激素治療風濕性疾病管理，主要包括3個內容：1,21.HoesJN,etal.AnnRheumDis.2007Dec;66(12):1560-1567.2.DuruN,etal.AnnRheumDis.2013Dec;72(12):1905-1913.EULAR指南一再提出糖皮質激素管理，應如何在風濕性疾病中規(guī)范化應用糖皮質激素？劑量及風險-收益比：對醫(yī)生進行繼續(xù)教育治療前，評估不良反應的危險因素權衡收益/風險比，綜合患者因素，選擇劑量定期根據(jù)效果及不良反應調整激素用量不良反應監(jiān)測：治療期間，密切監(jiān)測不良反應患者教育與預防：告知患者GCs治療目的及潛在風險及如何通過飲食等方式降低潛在風險骨質疏松的治療或預防措施警惕長期應用GCs對HPA的抑制給藥方案管理不良反應防治糖皮質激素治療風濕科常見疾病全程管理靜脈給藥序貫治療沖擊治療小劑量口服極重度重度中度輕度糖皮質激素不良反應防治措施病情管理糖皮質激素治療風濕科常見疾病全程管理流程目的確保糖皮質激素類藥物使用安全、合理、有效11.王晶,等.藥學與臨床研究.2013;21(4):392-394.目錄糖皮質激素治療SLE的全程管理策略糖皮質激素規(guī)范化治療RA糖皮質激素規(guī)范化治療痛風急性發(fā)作糖皮質激素常見不良反應的管理我國最新共識推薦糖皮質激素可治療輕型、中度活動型、重型SLE、狼瘡危象、妊娠及哺乳期SLE患者中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.中華內科雜志.2014;53(6):502-504.SLE全程治療方案中均可應用糖皮質激素治療糖皮質激素治療SLE的全程管理中，如何優(yōu)化糖皮質激素的管理方案？病情管理：SLE診斷/嚴重程度評估糖皮質激素給藥方案管理糖皮質激素不良反應防治SLE患者病情管理：疾病診斷符合≥4項者，臨床建立SLE診斷中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華風濕病學雜志.2010;14(5):342-346.臨床主要診斷SLE的標準：1.頰部紅斑固定紅斑，扁平或高起，在兩頰突出部位2.盤狀紅斑片狀高起于皮膚的紅斑，黏附有角質脫屑和毛囊栓；陳舊病變可發(fā)生萎縮性瘢痕3.光過敏對日光有明顯的反應，引起皮疹，從病史中得知或醫(yī)生觀察到4.口腔潰瘍經醫(yī)生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般為無痛性5.關節(jié)炎非侵蝕性關節(jié)炎，累及2個或更多的外周關節(jié)，有壓痛、腫脹或積液6.漿膜炎胸膜炎或心包炎7.腎臟病變尿蛋白定量(24h)＞0.5g或+++，或管型(紅細胞、血紅蛋自、顆粒或混合管型)8.神經病變癲癇發(fā)作或精神病，除外藥物或已知的代謝紊亂9.血液學疾病溶血性貧血，或白細胞減少，或淋巴細胞減少，或血小板減少10.免疫學異?？筪sDNA抗體陽性，或抗Sm抗體陽性，或抗磷脂抗體陽性(包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、至少持續(xù)6個月的梅毒血清試驗假陽性三者中具備一項陽性)11.抗核抗體在任何時候和來用藥物誘發(fā)“藥物性狼瘡“的情況下，抗核抗體滴度異常*除感染、腫瘤和其他結締組織病外SLE患者病情管理：病情嚴重程度評估輕型SLE：診斷明確，重要靶器官*未受累，所有系統(tǒng)BILAG**評分為C或D類，SLEDAI***積分<10分中度活動型SLE：有明顯重要臟器累及且需要治療，BILAG評分B類(≤2系統(tǒng))，或SLEDAI積分在10-14分重型SLE：狼瘡累及重要臟器，任何系統(tǒng)BILAG評分至少1個系統(tǒng)為A類和(或)>2系統(tǒng)達到B類者，或SLEDAI≥15分狼瘡危象：危及生命的急重癥SLE，急進性LN、嚴重的中樞神經系統(tǒng)損害、嚴重的溶血性貧血等1.中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.中華內科雜志.2014;53(6):502-504.2.中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華風濕病學雜志.2010;14(5)：342-346.*包括腎臟、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)**BILAG：英國狼瘡評估小組***SLEDAI：SLE疾病活動指數(shù)糖皮質激素治療SLE的基本原則

誘導緩解和長期維持治療：起始劑量應該足量，之后緩慢減量，長期維持評估SLE的嚴重程度和活動性，擬定個體化治療方案評估是否存在激素使用的相對禁忌癥，對存在相對禁忌癥的患者，根據(jù)病情需要嚴格評估使用激素的必要性對有肝功能損害的患者建議使用潑尼松龍或甲潑尼龍治療期間觀察療效，評估臟器功能監(jiān)測激素使用期間可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，及時調整治療方案中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.中華內科雜志.2014;53(6):502-504.輕型SLE應用激素治療方案的管理建議非甾體抗炎藥、抗瘧藥輕型SLE小劑量激素甲潑尼龍≤8mg/d，有助于控制病情治療無效后首先選用中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.中華內科雜志.2014;53(6):502-504.中度活動型SLE維持治療甲潑尼龍≤8mg/d有助于控制病情4-8周后口服激素甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，晨起頓服如需控制持續(xù)高熱等急性癥狀可分次服用，需同時加用免疫抑制劑每1-2周減原劑量的10%，減至甲潑尼龍0.4mg/kg/d后，減藥速度依病情適當減慢小劑量激素暫時維持原劑量不變或酌情增加劑量或加用免疫抑制劑聯(lián)合治療減量如病情不穩(wěn)定中度活動型SLE應用激素治療方案的管理建議誘導緩解中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.中華內科雜志.2014;53(6):502-504.重型SLE應用激素治療方案的管理建議誘導緩解治療方案重型SLE維持治療方案甲潑尼龍≤8mg/d有助于控制病情病情穩(wěn)定后2周或療程8周內口服激素甲潑尼龍0.8mg/kg/d，晨起頓服每1-2周減原劑量的10%，減至甲潑尼龍0.4mg/kg/d后，減藥速度依病情適當減慢小劑量激素如病情不穩(wěn)定，可暫時維持原劑量不變或酌情增加劑量或加用免疫抑制劑聯(lián)合治療減量強調個體化聯(lián)合方案，并需要連用其他免疫抑制劑中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.中華內科雜志.2014;53(6):502-504.減量沖擊治療狼瘡危象口服激素甲潑尼龍0.4-0.8mg/kg/d，療程4-8周沖擊治療后甲潑尼龍500-1000mg，每天1次，緩慢靜脈滴注1-2h，連續(xù)3d為1個療程逐漸減量，達到控制病情的最小劑量甲潑尼龍沖擊療法能解決急性期的癥狀，后續(xù)治療必須應用激素，并與其他免疫抑制劑配合使用病情控制后療程間隔期5-30d，再次沖擊治療狼瘡危象未得到控制狼瘡危象SLE應用激素治療方案的管理建議中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組.中華內科雜志.2014;53(6):502-504.糖皮質激素治療SLE主要不良反應管理GC治療SLE最主要的不良反應預防：平衡膳食、戒煙酒、負重肌群鍛煉、適當運動等治療：補充鈣、維生素D、雙膦酸鹽、降鈣素等GC治療時應常規(guī)抗骨質疏松治療，高?；颊逩C治療前測定骨密度，盡可能減少GC維持劑量預防：盡量減少GC用量和控制SLE病情GION的早期診斷、早期治療是關鍵治療：減輕負重、使用輔助行走裝置、抗血小板聚集藥物等。晚期GION患者應考慮手術治療陳華,張文.內科理論與實踐,2008,3(3):175-179.GC相關的骨質疏松(GIOP)GC相關的缺血性骨壞死(GION)小結SLE病情管理診斷：目前普遍采用ACR1997年推薦的SLE分類標準病情嚴重程度：主要根據(jù)有無重要臟器受累，BILAG評分和SLEDAI積分評估糖皮質激素給藥管理輕型SLE在非甾體抗炎藥、抗瘧藥治療無效后，采用小劑量激素治療中、重度SLE先口服激素誘導緩解，后小劑量激素維持治療狼瘡危象患者需沖擊治療(甲潑尼龍500-1000mg，每天1次，緩慢靜脈滴注1-2h，連續(xù)3d為1個療程)后，口服激素，病情控制后逐漸減量糖皮質激素主要不良反應管理GIOP和GION是GC治療SLE最主要的不良反應，通過采取積極的預防和治療措施應對GC治療帶來的不良反應目錄糖皮質激素治療SLE的全程管理策略糖皮質激素規(guī)范化治療RA糖皮質激素規(guī)范化治療痛風急性發(fā)作糖皮質激素常見不良反應的管理類風濕關節(jié)炎(RA)診斷ArnettFC,etal.ArthritisRheum.1988Mar;31(3):315-324.符合≥4項者，條件1-4必須持續(xù)至少6周，臨床建立RA診斷臨床主要診斷SLE的標準：1晨僵關節(jié)及其周圍僵硬感至少持續(xù)1h2≥3個以上關節(jié)區(qū)的關節(jié)炎醫(yī)生觀察到下列14個關節(jié)區(qū)（兩側的近端指間關節(jié)炎、掌指關節(jié)、腕、肘、膝、踝及跖趾關節(jié)）中至少3個有軟組織腫脹或積液（不是單純骨隆起）3手關節(jié)炎腕、掌指或近端指間關節(jié)區(qū)中，至少有一個關節(jié)區(qū)腫脹4對稱性關節(jié)炎左右兩側關節(jié)同時受累（兩側近端指間關節(jié)炎、掌指關節(jié)及跖趾關節(jié)受累時，不一定絕對對稱）5類風濕結節(jié)醫(yī)生觀察到在骨突部位、伸肌表面或關節(jié)周圍有皮下結節(jié)6類風濕因子(RF)陽性任何檢測方法證明血清中RF含量升高（該方法在健康人群中中的陽性率<5%）7影像學改變在手和腕的后前位相上有典型的RA影像學改變：必須包括骨質侵蝕或受累關節(jié)及其鄰近部位有明確的骨質脫鈣*除其他關節(jié)炎外受累關節(jié)數(shù)(0-5)

1中大關節(jié)0

2-10中大關節(jié)1

1-3小關節(jié)2

4-10小關節(jié)3

>10至少一個為小關節(jié)5血清學抗體檢測(0-3)

RF或抗CCP均陰性0

RF或抗CCP至少一項低滴度陽性2

RF或抗CCP至少一項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間(0-1)

<6周0

6周1急性期反應物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高16分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR：2009年RA診斷標準早期RA(或疑似RA)的患者，在下列條件中，可以應用糖皮質激素治療：應用低或中等劑量疾病活動期患者非甾體抗炎藥和(或)局部治療無效后聯(lián)合DMARDs治療在特定階段的應用，如等待DMARDs完全起效時起橋梁作用但當臨床病情允許時，應逐漸減量或停止應用激素早期RA患者糖皮質激素應用指征石亞妹,武麗君.中華風濕病學雜志.2011.15(1):64.來自糖皮質激素治療早期關節(jié)炎/類風濕關節(jié)炎六項專家建議，研究人員共檢索2851篇文獻，其中36篇符合納入標準。通過專家(共84位,70位風濕病專家和14位科學委員會成員)，產生和驗證出6項有效建議，證據(jù)等級為A、B、C、D。6項建議中3項是A級，基于高質量的研究(通常為隨機雙盲對照研究)，且專家一致性高(74.1%-98%)證據(jù)級別：A專家一致性：8.59(最高9.8)早期RA治療存在“機遇窗”施桂英.中華風濕病學雜志.2013;17(1):1-4.在此時期積極治療比晚期以同樣治療更有可能取得成功

RA的治療可能存在治療的“機遇窗”即早期RA有較少量的“病變細胞”，對其及時治療更易起反應使用“機遇窗”改變RA患者的預后改變RA預后的最有效方法，是在關節(jié)X線未受損傷之前的這個有利機遇期即開始積極治療，充分控制疾病活動并應維持較長時間國內外權威指南推薦糖皮質激素治療RA的方案SmolenJS,etal.AnnRheumDis.2014Mar;73(3)492-509.中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華風濕病學雜志.2010;14(4):265-270國家及機構發(fā)表年份治療方案2014年小劑量激素可聯(lián)合DMARDs作為初始治療RA方案，持續(xù)6個月后,要盡早、盡快減藥12010年重癥RA伴有心、肺或神經系統(tǒng)等受累的患者，可給予短效激素，其劑量依病情嚴重程度而定針對關節(jié)病變，如需使用，通常為小劑量激素(等效甲潑尼龍≤6mg/d)僅適用于少數(shù)RA患者2中華醫(yī)學會風濕病學分會歐洲抗風濕病聯(lián)盟注：也可參考2002年ACR建議，小劑量為＜8mg甲潑尼龍等效劑量/d最新關于DMARDs聯(lián)合糖皮質激素

DMARDs與聯(lián)合生物制劑臨床療效比較的臨床研究2013年在AnnRheumDis發(fā)表的雙盲，隨機對照研究(IDEA研究)旨在比較生物制劑(英利昔單抗)與糖皮質激素(甲潑尼龍)聯(lián)合DMARDs進行目標治療早期、未經治療RA患者的臨床療效NamJN,eral.AnnRheumDis.2013Aug2.doi10.1136annrheumdis-2013-203440RA分階段治療方案中：強調DMARDs單藥治療方案或DMARDs聯(lián)合激素或生物制劑治療方案兩種聯(lián)合治療方案是否有差異，還待驗證…….研究結論：甲潑尼龍聯(lián)合DMARD較

生物制劑聯(lián)合DMARD更具有經濟-成本效應NamJN,eral.AnnRheumDis.2013Aug2.doi10.1136annrheumdis-2013-203440由于生物制劑的臨床費用非常高，故聯(lián)合甲潑尼龍治療早期RA患者更具有經濟-成本效應研究結論：聯(lián)合DMARD早期治療未經治療的RA患者，甲氨蝶呤聯(lián)合高劑量靜脈甲潑尼龍治療對于RA疾病具有良好的控制作用，僅伴有較小的損傷與甲氨蝶呤聯(lián)合英利昔單抗相比，甲氨蝶呤聯(lián)合高劑量靜脈甲潑尼龍對于治療RA目標治療結果，無顯著差異小結RA診斷主要依據(jù)2009ACR/EULARRA分類標準小劑量糖皮質激素治療早期RA患者，存在治療”機遇窗”甲潑尼龍聯(lián)合DMARD較生物制劑聯(lián)合DMARD更具有經濟-成本效應，二者療效相當目錄糖皮質激素治療SLE的全程管理策略糖皮質激素規(guī)范化治療RA糖皮質激素規(guī)范化治療痛風急性發(fā)作糖皮質激素常見不良反應的管理急性痛風性關節(jié)炎的診斷目前多采用1977年ACR的分類標準同時應與蜂窩織炎、丹毒、感染化膿性關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎、假性痛風等相鑒別1.關節(jié)液中有特異性尿酸鹽結晶或2.用化學方法或偏振光顯微鏡證實痛風石中含尿酸鹽結晶，或3.備以下12項(臨床、實驗室、X線表現(xiàn))中6項①急性關節(jié)炎發(fā)作＞1次②炎癥反應在1d內達高峰③單關節(jié)炎發(fā)作④可見關節(jié)發(fā)紅⑤第一跖趾關節(jié)疼痛或腫脹⑥單側第一跖趾關節(jié)受累⑦單側跗骨關節(jié)受累⑧可疑痛風石⑨高尿酸血癥⑩不對稱關節(jié)內腫脹(X線證實)?無骨侵蝕的骨皮質下囊腫(X線證實)?關節(jié)炎發(fā)作時關節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華風濕病學雜志.2011.15(6):410-413.KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-1446.痛風急性發(fā)作嚴重程度評估痛風急性發(fā)作嚴重程度評估輕度急性發(fā)作嚴重程度中度急性發(fā)作重度急性發(fā)作VAS*≤4分受累關節(jié)為一個或幾個小關節(jié)，1-2個大關節(jié)評估方法VAS評分為5-6分受累關節(jié)為一個或幾個小關節(jié)，1-2個大關節(jié)評估方法*疼痛視覺模擬評分VAS評分7-10分受累關節(jié)為急性多關節(jié)炎，1-2個大關節(jié)評估方法痛風輕/中度急性發(fā)作的治療KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-1446.嚴重程度治療方案輕/中度發(fā)作單藥治療口服潑尼松劑量為0.5mg/kg/d(等效甲潑尼龍0.4mg/kg/d),療程為5～10d，直接停藥;或0.5mg/kg/d(等效甲潑尼龍0.4mg/kg/d),，2～5d，然后逐漸減量，7～10d停藥重度發(fā)作聯(lián)合治療口服糖皮質激素+口服秋水仙堿關節(jié)腔內注射糖皮質激素+其他治療方法注：關節(jié)腔內注射：①劑量由關節(jié)的大小決定；②可單獨使用(1-2個大關節(jié)單獨受累時)，也可配合口服糖皮質激素、秋水仙堿或NSAID痛風輕/中度急性發(fā)作口服激素潑尼松0.5mg/kg/d(等效甲潑尼龍0.4mg/kg/d),療程為5～10d激素單藥治療潑尼松0.5mg/kg/d(等效甲潑尼龍0.4mg/kg/d)，2～5d直接停藥逐漸減量，7～10d停藥痛風重度急性發(fā)作的治療KhannaD,etal.ArthritisCareRes(Hoboken).2012Oct;64(10):1431-1446.嚴重程度治療方案輕/中度發(fā)作單藥治療口服潑尼松劑量為0.5mg/kg/d(等效甲潑尼龍0.4mg/kg/d),療程為5～10d，直接停藥;或0.5mg/kg/d(等效甲潑尼龍0.4mg/kg/d),，2～5d，然后逐漸減量，7～10d停藥重度發(fā)作聯(lián)合治療口服糖皮質激素+口服秋水仙堿關節(jié)腔內注射糖皮質激素+其他治療方法注：關節(jié)腔內注射：①劑量由關節(jié)的大小決定；②可單獨使用(1-2個大關節(jié)單獨受累時)，也可配合口服糖皮質激素、秋水仙堿或NSAID痛風重度急性發(fā)作口服激素口服糖皮質激素+口服秋