中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)課件

中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)濉溪縣醫(yī)院藥劑科張貴鋒二零一七年九月中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)濉溪縣醫(yī)院藥劑科1CONTENTS1、中藥注射劑的定義和發(fā)展歷史2、中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)3、中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的主要表現(xiàn)4、中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生的原因中藥注射劑臨床使用基本原則CONTENTS1、中藥注射劑的定義和發(fā)展歷史2、中藥注射劑2中藥注射劑的定義：注射劑系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的溶液、乳狀液及供及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。―《中國(guó)藥典》《中藥藥劑劑》的定義是“以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑稱為中藥注射劑”《中藥注射劑學(xué)》的定義是“中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑中藥注射劑的定義：注射劑系指藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入人3中藥注射劑的發(fā)展歷史：1940年，八路軍一二九師衛(wèi)生隊(duì)在十分艱苦的條件下，研制成功了我國(guó)也是世界上第一個(gè)中藥注射劑―柴胡注射液

1954年12月，武漢制藥廠對(duì)柴胡注射液進(jìn)行了重新論證并批量生產(chǎn)，成為新中國(guó)大批量生產(chǎn)的第一個(gè)中藥注射劑品種50年代中期到60年代初，我國(guó)陸續(xù)研制成功了茵梔黃注射液、板藍(lán)根注射液等20余個(gè)品種，為中藥注射劑的進(jìn)一步發(fā)展開辟了道路70年代，《中國(guó)藥典》收載的就有23個(gè)品種。此外，各地衛(wèi)生部門制訂的“中草藥制劑規(guī)范”中也收載了大量的中藥注射劑據(jù)統(tǒng)計(jì)，達(dá)700余種，多為醫(yī)院自制制劑中藥注射劑的發(fā)展歷史：1940年，八路軍一二九師衛(wèi)生隊(duì)在十480年代中期至90年代，中藥注射劑迎來又一輪開發(fā)熱潮，1985年到1998年，共有11個(gè)中藥注射劑作為中藥新藥批準(zhǔn)上市

如香菇多糖注射液、雙黃連粉針、康萊特注射液、參芪扶正注射液等。國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的中藥注射劑達(dá)100余種。這尚不包括以化學(xué)藥品獲得批準(zhǔn)文號(hào)的品種，如葛根素注射劑、穿琥寧注射劑、莪樹油注射劑和川穹嗪注射劑等

2010版藥典收載5個(gè)品種（雙黃連、清開靈、止喘靈、燈盞細(xì)辛、燈盞花素）80年代中期至90年代，中藥注射劑迎來又一輪開發(fā)熱潮，15①清熱解毒類②活血化瘀類③祛風(fēng)濕類④補(bǔ)益類⑤抗腫瘤類⑥其他類有十來個(gè)品種功能主治分布①清熱解毒類②活血化瘀類③祛風(fēng)濕類④補(bǔ)益類⑤抗腫瘤類⑥其他類6(1）藥效迅速，作用可靠

注射劑中的藥物以液體狀態(tài)注入人體組織，血管或器官內(nèi)，吸收快，藥物快速分布于靶組織或受體，作用迅速，尤其是靜脈注射，藥液直接進(jìn)入血循環(huán)系統(tǒng)，避免吸收過程，更適于危重病癥搶救之用。由于注射劑不經(jīng)胃道給藥，避免了肝臟的首過作用，具有吸收過程的注射劑生物利用高，而靜脈注射劑則具有100％的絕對(duì)生物利用度，因此劑量準(zhǔn)確、作用可靠。如丹參常用量口服治療心絞痛等效果不明顯，制成注射劑靜脈注射，則有明顯效果中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)(1）藥效迅速，作用可靠中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)7(2）適用于不宜口服給藥的藥物

某些藥物由于本身的性質(zhì)，有的不易被胃腸道所吸收；有的具有刺激性；有的則易在消化道失活。如制成注射劑則可解決這些問題。如某些動(dòng)物藥提取的有效部位為多膚，如口服存在胃腸道失活或難以通過生物膜吸收，制成注射劑靜脈注射則具有可靠藥效中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)(2）適用于不宜口服給藥的藥物中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)8(3）可使某些藥物發(fā)揮定向或定位給藥由于脂質(zhì)體、毫微衰藥物制劑等“微?！膘o脈注射后，通過內(nèi)吞作用，被體內(nèi)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（如淋巴、肝、肺、脾等）的巨噬細(xì)胞吞噬，在上述器官組織系統(tǒng)藥物富集，具有定向作用。消痔靈注射液等可用于痔核注射，具有定位作用(4）可以穴位注射發(fā)生特有的療效如當(dāng)歸注射液等中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)(3）可使某些藥物發(fā)揮定向或定位給藥中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)9(5）能夠較好地控制所用藥物的質(zhì)量由于中藥注射液必須達(dá)到安全、有效、可控和穩(wěn)定的要求，所以其生產(chǎn)工藝具有嚴(yán)格的技術(shù)控制條件和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，臨床用藥能得到較好的保證(6）適用于不宜口服給藥的患者在臨床上常遇到神昏，抽搐、痙厥等狀態(tài)的病人，或消化系統(tǒng)障礙的患者均不能口服給藥，采用注射劑則是有效的給藥途徑。如清開靈注射劑用于流行性乙型腦炎，重癥肺炎引起的高熱，昏迷等，均有較好的療效中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)(5）能夠較好地控制所用藥物的質(zhì)量中藥注射劑的特點(diǎn)優(yōu)勢(shì)10①過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為突發(fā)的心慌、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫，皮膚過敏反應(yīng)均表現(xiàn)為皮疹及皮膚瘙癢②發(fā)熱，以中度及高熱為主，伴有或不伴有寒戰(zhàn)③消化道反應(yīng)：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高等④血液系統(tǒng)損害：表現(xiàn)為出血、溶血性貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、過敏性紫癜等中藥注射劑的不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)①過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為突發(fā)的心慌、胸悶、呼吸困難、喉頭水腫，皮11⑤心血管系統(tǒng)損害：以心律失常多見，亦見有心絞痛、心肌損傷、血壓驟升或驟降等⑥中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：以頭痛、頭暈、眩暈、興奮、煩躁等為主⑦運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)反應(yīng)：包括腰背劇痛、肌肉震顫、關(guān)節(jié)腫脹疼痛等⑧其他：急性腎衰竭、急性肺水腫、靜脈炎等中藥注射劑的不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)⑤心血管系統(tǒng)損害：以心律失常多見，亦見有心絞痛、心肌損傷、12

2014年報(bào)告的藥品不良反應(yīng)／事件中，中藥注射劑累及系統(tǒng)前三位的為皮膚及其附件損害（占32.9%）、胃腸系統(tǒng)損害（占18.9%）、全身性損害（占14.6%)，中藥注射劑的不良反應(yīng)表現(xiàn)多為皮疹、瘙癢、胸悶、惡心、心悸、寒戰(zhàn)、過敏反應(yīng)、頭暈、嘔吐、呼吸困難等，嚴(yán)重報(bào)告主要涉及全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等，包括過敏樣反應(yīng)、過敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現(xiàn)中藥注射劑的不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)2014年報(bào)告的藥品不良反應(yīng)／事件中，中藥注射劑累13不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量排名前十名的藥品分別是：清開靈注射劑舒血寧注射劑參麥注射劑雙黃連注射劑血塞通注射劑血栓通注射劑丹參注射劑香丹注射劑生脈注射劑痰熱清注射劑中藥注射劑的不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)量排名前十名的藥品分別是：中藥注射劑的不良反應(yīng)14(1）多發(fā)性和普遍性1997年至2001年全國(guó)中藥藥品不良反應(yīng)報(bào)告中，注射劑在品種上雖只占32.18%，但在例數(shù)上卻占到了68.71%，說明中藥注射劑在中藥不良反應(yīng)中的多發(fā)性和普遍性中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)(1）多發(fā)性和普遍性中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)15中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)(2）臨床表現(xiàn)多樣性從2014年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告中可以看出中藥注射劑不良反應(yīng)常涉及多系統(tǒng)、多器官，主要為皮膚及其附件損害（占32.9%）、胃腸系統(tǒng)損害（占18.9%）和全身性損害（占14.6%)雖然大部分中藥注射劑ADR僅是輕微的過敏反應(yīng)，但嚴(yán)重不良反應(yīng)亦占到相當(dāng)?shù)牟糠帧?014年收到中藥注射劑報(bào)告12.7萬例次，其中嚴(yán)重的就有8509例次，故對(duì)中藥注射劑的不良反應(yīng)應(yīng)給予充分的重視中藥注射劑的ADR主要是速發(fā)型中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)(2）臨床表現(xiàn)多樣性16中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)(3）不可預(yù)知性由于中藥成分中過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過敏種類眾多無法通過預(yù)試驗(yàn)減少，因而中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)(3）不可預(yù)知性17中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)(4）中藥注射劑批與批之間不良反應(yīng)的差異性由于藥材質(zhì)量和工藝技術(shù)條件、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的制約，不同廠家、不同批次甚至同廠家的不同批次的中藥注射液發(fā)生不良反應(yīng)的類型可能不同，無法做出確切的結(jié)論有些報(bào)道的中藥注射劑的不良反應(yīng)就與生產(chǎn)的批次有關(guān)中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)(4）中藥注射劑批與批之間不良18中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)(5）發(fā)生時(shí)間在用藥后60分鐘之內(nèi)374例ADR的發(fā)生時(shí)間，在用藥后數(shù)秒鐘至60分鐘之內(nèi)的有256例，占70%提示中藥注射劑在用藥的1小時(shí)內(nèi)要密切觀察，若患者出現(xiàn)皮膚疹癢、胸悶惡心等不適癥狀，應(yīng)立即停藥并及時(shí)給予治療中藥注射劑的不良反應(yīng)的特點(diǎn)(5）發(fā)生時(shí)間在用藥后6019中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因一、藥物因素：原、輔料生產(chǎn)工藝質(zhì)控存在的問題中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因一、藥物因素：20中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因二、患者的因素：個(gè)體差異特殊人群疾病狀況中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因二、患者的因素：21三、臨床使用的問題：中藥西用，缺乏辯證中醫(yī)治病講究辨證施治，采用現(xiàn)代制劑方法研制的中藥注射劑仍保留了傳統(tǒng)中藥的特點(diǎn)，因此臨床應(yīng)用時(shí)亦應(yīng)遵循辨證論治的原則辨證施治？辨病施治？清開靈本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，這種違背中醫(yī)辨證原則的用藥增加了不良反應(yīng)發(fā)生的可能性使用劑量過大、藥物濃度過高、加大療程中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因三、臨床使用的問題：中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因22中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因四、配伍用藥的問題：混合用藥溶媒的使用聯(lián)合用藥中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因四、配伍用藥的問題：23中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因溶媒的使用：常用溶媒pH值的變化不溶性微粒增加和操作過程帶進(jìn)異物熱源疊加有效成分含量下降中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因溶媒的使用：24中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因pH對(duì)穩(wěn)定性的影響：pH對(duì)注射液穩(wěn)定性的影響表現(xiàn)為：①影響藥物溶解度；②導(dǎo)致藥物降解；③導(dǎo)致氧化還原反應(yīng)；④影響藥液吸收；⑤影響給藥途徑。每一種注射劑都在一定的pH值范圍內(nèi)比較穩(wěn)定。一般有效成分是堿性的（如生物堿），藥液宜調(diào)至偏酸性（pH4~5)；有效成分是酸性的（如有機(jī)酸）或弱酸性的（如蒽醌類），藥液宜調(diào)至偏堿性（pH7.5~8.5)如：燈盞細(xì)辛注射液（10ml）在酸性條件下，其酚酸類成分可能游離析出，故必須用0.9％氧化鈉注射液，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因25中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生的原因聯(lián)合用藥不當(dāng)：一般來說藥物配伍品種越多，配伍禁忌發(fā)生的概率越高，ADR發(fā)生的概率就越大中藥注射劑與西藥的配伍研究發(fā)現(xiàn)清開靈注射液與阿米卡星及維生素B6配伍會(huì)產(chǎn)生沉