藥品注冊實用手冊

藥品注冊實用手冊2023年2月份11/108藥品注冊程序藥品研究(臨床前\后)申報資料準備(臨床前\后)省政務(wù)服務(wù)中心受理(省級受理)省食藥監(jiān)管局受理(代表SFDA受理)省食藥監(jiān)管局初審(原始統(tǒng)計\研制現(xiàn)場核查\組織樣品檢查)申報資料及省局意見轉(zhuǎn)報樣品檢查轉(zhuǎn)報SFDA及其有關(guān)職能部門技術(shù)審評SFDA審批22/108原料藥藥品研究下達研究計劃及研究內(nèi)容1）試制批號制定：兩批小試和三批中試；規(guī)模：小試：30－50g中試：1000g－20千克不等。試制批號制定：加速試驗6個月要做夠，再合適延長一點（例如：估計2023年7月申報，小試批號：20051001中試批號：20051101）33/108原料藥藥品研究下達研究計劃及研究內(nèi)容2）原料藥合成工藝研究a，盡也許多查閱文獻資料，包括本品合成工藝文獻以及專利文獻（查閱文獻途徑？）獲取盡也許多有關(guān)本品信息b，確定本品穩(wěn)定工藝、可控制中間體質(zhì)量標準、根據(jù)試制情況寫出申報原料所用“原料藥生產(chǎn)工藝研究資料及文獻資料”，并做好統(tǒng)計（注意原料藥雜質(zhì)控制和有機溶劑殘留研究）44/108原料藥藥品研究下達研究計劃及研究內(nèi)容3）確證化學構(gòu)造試驗資料及文獻資料（能夠委托院校來做，但要有委托協(xié)議）4）質(zhì)量研究工作試驗資料及文獻資料并根據(jù)試驗成果起草本品質(zhì)量標準草案及起草說明上述3和4能夠同步進行5）原料藥檢查工作（一定要檢查），并提供檢查報告單6）試制樣品穩(wěn)定性試驗55/108原料藥藥品研究下達研究計劃及研究內(nèi)容1）對上述試驗研究成果匯總給資料整頓人，資料整頓人對原料藥申報所需資料項目進行規(guī)范化整頓2）完成申報工作（注冊表填寫背面有介紹）66/108制劑藥品研究下達研究計劃及研究內(nèi)容1）批號編制：兩批小試和三批中試，標準和原料藥相同（穩(wěn)定性試驗），批量根據(jù)試驗定，一般100片左右，確定送檢日期，三批中試批號：在小試批號后順延1個月左右，批量一般在2023粒/片左右。77/108制劑藥品研究下達研究計劃及研究內(nèi)容2）試制該制劑生產(chǎn)工藝：a根據(jù)該品種原料藥理化性質(zhì)、該劑型通用生產(chǎn)工藝，以及文獻資料試制本品生產(chǎn)工藝，通過研究確定生產(chǎn)工藝，并完成申報資料8編寫工作b根據(jù)該品種已經(jīng)上市同品種制劑情況，確定該品種制劑生產(chǎn)工藝88/108制劑藥品研究下達研究計劃及研究內(nèi)容1）質(zhì)量研究工作試驗資料及文獻資料（假如為仿制藥應(yīng)當與已上市銷售藥品進行各項測試對比，口服固體制劑應(yīng)當提供溶出度、釋放度等項目標比較研究資料）2）申報項目：質(zhì)量標準草案及起草說明、提供標準品起源、批號3）申報項目12樣品檢查報告書，和送省局三批批號一致99/108制劑藥品研究下達研究計劃及研究內(nèi)容4）提供所用輔料起源、批號、質(zhì)量標準5）藥品穩(wěn)定性研究試驗及文獻資料6）注意事項：所用原料xxxx批號為020301，2023年3月31日購進，有關(guān)輔料、包裝材料檢查日期均應(yīng)在2023年4月10日之前(注意時間一致性）1010/108制劑藥品研究下達研究計劃及研究內(nèi)容上述資料研究完成后，匯總到項目責任人處，由項目責任人負責整套申報資料匯總工作；并負責申報注冊工作（申請表填寫和藥品研制情況申報表填寫單獨介紹）1111/108申報資料整頓★申報資料應(yīng)當按要求資料項目序號編號★使用A4紙打印，5號－4號宋體打印★每項資料單獨裝訂一冊★封面依次打印如下項目：資料項目編號、藥品名稱、資料項目名稱、研究機構(gòu)名稱（加蓋公章）及其地址、電話、研究機構(gòu)主要研究者姓名（署名）和試驗者姓名，試驗起止日期、原始資料保存地點和聯(lián)系人姓名、電話；各申請機構(gòu)名稱（分別加蓋公章）1212/108申報資料整頓資料按套裝入檔案袋檔案袋封面：藥品名稱本袋所屬第x套第x袋每套共x袋本袋內(nèi)裝入資料項目編號資料裝訂問題聯(lián)系電話申請機構(gòu)名稱1313/108省局受理程序申請人按照省局要求提交準備好申報資料和電子文本到省局受理大廳整頓好申報資料x套（各個省局要求不一樣）藥品注冊申請表x份電子文本一份有受理大廳簽收資料，出具“資料簽收單”，受理大廳內(nèi)部轉(zhuǎn)交申報資料，省局5個工作日內(nèi)作出是否受理決定。1414/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：I期完成后，申請人按補充申請程序申請II期。審查時限與補充申請時限一致?；?類完成生物利用度后,整頓申報資料,由申請人直接向藥品審評中心寄送即可。1515/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：復審申請:由申請人按補充申請直接向國家局提出，由受理辦受理。將電子申請表發(fā)送至國家局藥品注冊司受理辦公室，用數(shù)據(jù)查對碼在國家局網(wǎng)站查詢確認電子申請表已發(fā)送成功后，將下列申請資料一式兩份郵寄至國家局藥品注冊司受理辦公室。（1）《藥品補充申請表》：申請事項填國家局審批“其他”項，并注明“申請復審”；（2）原批件復印件；（3）申請人情況說明，說明理由；1616/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：使用境外試驗研究資料：按照《措施》第二十條要求，藥品注冊申報資料中有境外藥品研究機構(gòu)提供藥品試驗研究資料，必須向國家局報送下列文獻和資料，經(jīng)認可后，方可作為申報資料：1．境外研究機構(gòu)授權(quán)藥品注冊申請人使用其研究資料文獻或協(xié)議，包括資料項目、頁碼情況說明。該授權(quán)文獻須經(jīng)境外合法公證并經(jīng)我駐外使領(lǐng)館認證。公證和認證文獻應(yīng)為原件。2．境外研究機構(gòu)在境外合法登記證明文獻復印件和其公證、認證文獻原件。1717/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：放射性藥品受理注冊申請后，對需進行現(xiàn)場核查、原始資料審查和抽取藥品注冊檢查樣品工作，報ＳＦＤＡ藥品注冊司，由ＳＦＤＡ藥品安全監(jiān)管司派員共同參與有關(guān)工作，其藥品注冊檢查工作由中國藥品生物制品檢定所承當。麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品等特殊藥品注冊申請，必須要求申請人提供國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司發(fā)給同意立項批件。復方制劑中包括上述特殊藥品，同樣需要提供對應(yīng)立項批件。1818/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：申請新藥原料藥生產(chǎn)，應(yīng)提供中國藥品生物制品檢定所出具制備標準品原材料受理單。已有國標中藥注冊申請受理后,申請人繼續(xù)關(guān)注同品種中藥品種保護情況()。在本品審批過程中，猶如品種已被公告為中藥保護品種，則已受理本品按退審處理。1919/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：在申報試行標準轉(zhuǎn)正后至標準轉(zhuǎn)正前需要修訂試行標準，應(yīng)當將資料報送國家藥典委員會，與標準轉(zhuǎn)正審評一并進行。組合包裝各藥品均應(yīng)為提出申請公司生產(chǎn)，且已取得藥品同意文號。監(jiān)測期內(nèi)藥品，不得進行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓。不過在監(jiān)測期內(nèi)僅有獨家取得生產(chǎn)注冊，若原生產(chǎn)公司放棄生產(chǎn)權(quán)，新藥證書持有者能夠進行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓；2020/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：藥品注冊審批期間可受理變更事項:1．申請人機構(gòu)更名但實際主體不變；2．申請人機構(gòu)變更聯(lián)系方式：僅限于申請人聯(lián)系電話、傳真、電子郵箱地址變更；3．申請人機構(gòu)變更注冊地址：提供《營業(yè)執(zhí)照》住所變更證明性文獻；4．增加或變化擬使用商品名稱。應(yīng)提交申《藥品補充申請表》和申報資料，并附省局受理通知書、審查意見。資料1套原件，寄送國家局藥品注冊司受理辦公室。2121/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：對需要深入評價藥品療效和安全性已有國標藥品注冊申請，國家食品藥品監(jiān)督管理局能夠作出暫停受理或者審批決定。如含PPA、馬兜鈴酸、鹽酸曲馬多等；中西藥復方：117個品種（國食藥監(jiān)注[2023]52號）對采取進口原料藥制成制劑，同品種有保護期、過渡期或監(jiān)測期，也不能再使用進口原料藥申請藥品注冊。有藥品行政保護同品種能夠按照有關(guān)要求提出藥品注冊申請。集團內(nèi)品種調(diào)整，屬新藥，必須提供新藥證書持有人書面意見。2222/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：新藥臨床公告2023年9月22日后來不再公布新藥臨床公告，改為公布同意臨床信息。但新藥臨床公告仍然有效，同品種是新藥臨床公告品種，其他申請人不能按新藥提出注冊申請。但對第一期臨床公告（99.5.4）品種，至今未申請生產(chǎn)，其他申請人可按照有關(guān)法規(guī)要求，按照新藥提出注冊注冊。2323/108省局受理其他要求和注意事項其他受理要求：保護期問題(1)新藥保護期存在不一致情況：頭孢克洛分散片，1998年6月進口原料做制劑，保護期三年，1999年6月國產(chǎn)原料做制劑，保護期6年，應(yīng)以現(xiàn)有保護期為準。(2)地標升國標品種有品種有保護期，如鹽酸二甲雙胍腸溶片。(3)國家藥典中有些品種處于保護期內(nèi)，如頭孢呋辛鈉，注射用頭孢呋辛鈉；頭孢呋辛酯，頭孢呋辛酯片，頭孢呋辛酯膠囊。2424/108省局受理其他要求和注意事項監(jiān)測期內(nèi)新藥，藥品生產(chǎn)公司應(yīng)當經(jīng)常考查生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，每年向所在地省級藥監(jiān)局報告。已有國標中藥增加規(guī)格，需提供1個月內(nèi)從國家中藥品種保護辦公室網(wǎng)站下載打印同品種中藥保護情況查詢單。處于藥品行政保護期內(nèi)藥品，假如新增規(guī)格按新同意文號管理，在其保護期內(nèi)不能取得同意。2525/108省局受理其他要求和注意事項注冊分類（均指首家審批情況）：1、2023年9月15日此前同意臨床研究品種，一般均為臨床公告品種，在申請生產(chǎn)時，其注冊分類應(yīng)與臨床批件中類別一致，不因同品種進口而變化。2、2023年9月15日后來至12月1日此前同意臨床研究品種，其注冊分類一般是按照原藥品審批措施分類，在申報生產(chǎn)時，其注冊分類應(yīng)與藥品臨床研究批件一致，除因同品種進口，其類別變?yōu)橐延袊鴺似贩N以外。3、2023年12月1后來同意臨床研究品種，其注冊分類按《藥品注冊管理措施》附件分類，在臨床研究期間，有同品種進口，在申報生產(chǎn)時，其注冊分類應(yīng)變?yōu)橐延袊鴺怂幤贰?、生物制品增加新適應(yīng)癥，注冊分類和申報資料要求按照該藥品對應(yīng)新藥注冊分類要求執(zhí)行。2626/108省局受理其他要求和注意事項申報階段：除按照有關(guān)要求直接申報生產(chǎn)情形外（如大小針交換、中藥改劑型無質(zhì)變化者），其他申請（包括自行要求免臨床試驗），仍應(yīng)選擇“臨床試驗”階段，省局應(yīng)當在受理通知書上注明“經(jīng)技術(shù)審評和審批后再確定是否免臨床試驗”。2727/108省局受理其他要求和注意事項不能作為已有國標藥品申報情形：（1）僅同意過一次性進口藥品以及僅在1997年12月31日前取得過進口藥品注冊證書藥品；（2）尚未頒布為正式標準新藥試行標準、中成藥地方標準整頓后頒布試行標準、化藥地標升國標后頒布試行標準。申請人提供所謂“轉(zhuǎn)正標準”樣稿，必須以國家藥品標準頒布件形式或國家藥典委員會網(wǎng)站消息形式等確認其已經(jīng)頒布，方為有效；（3）申報限制：如新藥監(jiān)測期、新藥臨床公告、新藥保護期、新藥過渡期以及中藥品種保護期內(nèi)品種，在中國專利期滿前兩年此前提出申請，專項限制（例如含馬兜鈴酸等禁用藥材中藥，含PPA、鹽酸曲馬多等品種，處于標準提升過程中某些中西藥復方品種，3年或者5年內(nèi)重新申請曾被依法撤消了同意文號品種，尤其提醒品種），正式授予國家保密品種等。2828/108省局受理其他要求和注意事項注意事項：1）要和原始資料審核專家經(jīng)常聯(lián)系，獲取原始資料審核意見，并督促其及時反饋到局里2）和注冊處聯(lián)系，確定現(xiàn)場考評時間3）及時出具審查意見表/研制情況核查報告表4）督促省局寄送資料到對應(yīng)審評部門2929/108原始統(tǒng)計核查注意事項1、原始統(tǒng)計中樣品試驗批號要和申報資料中一致，工藝研究確實定、樣品試制、送樣時間等不能前后矛盾。2、試驗人員署名、試驗起止時間等要一致。3、試驗研制方案及其變更、試驗研制統(tǒng)計時間、試驗操作者署名是否與申報資料一致。4、工藝研究及其確定工藝試驗數(shù)據(jù)、時間是否和申報資料一致5、供藥品標準研究、穩(wěn)定性研究和注冊檢查等所用樣品試制是否和申報資料一致。3030/108藥品注冊現(xiàn)場核查注意問題1、管理制度：是否建立了與藥品研制有關(guān)管理制度及其執(zhí)行情況。2、研究人員：主要試驗人員及其分工，所承當試驗研究項目、研究時間、試驗報告者等與申報資料、原始統(tǒng)計是否一致。3、研究設(shè)備、儀器：《藥品研制情況申報表》、申報資料、原始統(tǒng)計等應(yīng)和現(xiàn)場儀器型號、使用統(tǒng)計一致。4、試制及研究統(tǒng)計：（見上張）3131/108藥品注冊現(xiàn)場核查注意問題5、研制、生產(chǎn)情況及條件與有關(guān)要求是否相符。6、原料藥購進、使用情況：a化學原料藥：主要原料、中間體購進憑證、數(shù)量、使用量及其剩下量，主要輔料起源b化學藥品制劑：原料藥起源、購買數(shù)量、使用量及其剩下量c中藥：藥材及其提取物起源(購貨憑證及其說明）數(shù)量、產(chǎn)地、藥品標準、檢查報告書3232/108藥品注冊現(xiàn)場核查注意問題7、樣品試制及留樣情況：核查工藝研究、標準研究、穩(wěn)定性研究、藥品檢查等各個階段樣品數(shù)量、貯存條件、留樣、使用及銷毀統(tǒng)計。試制量能否滿足試驗研究需要量。8、各項委托研究協(xié)議及其有關(guān)證明文獻3333/108研制各階段需要樣品數(shù)量1、工藝摸索階段：原料藥50g左右（穩(wěn)定性和質(zhì)量研究），制劑口服固體100片（粒），非口服50－100支2、小試放大試驗：原料藥和制劑沒有明確要求，一般工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，制劑做三批1000片（粒），原料藥要夠做制劑用3、中試：制劑處方量10倍，原料藥1萬個制劑單位量，達成千克級3434/108原始統(tǒng)計中試制批號1、工藝摸索：1－3批2、工藝放大：1－3批3、中試：3批（用于質(zhì)量研究）4、穩(wěn)定性和注冊檢查3批一般中試3批能夠做質(zhì)量研究和穩(wěn)定性試驗、注冊檢查3535/108中試試驗數(shù)量1、片劑、膠囊每批放大試驗規(guī)模，片劑最少應(yīng)為10000片；膠囊劑最少應(yīng)為10000粒。2、大體積包裝制劑如靜脈輸液等，每批放大試驗數(shù)量最少應(yīng)為各項試驗所需總量10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，情況另定。3、小水針：每批應(yīng)為10000ml，1ml、2ml制劑可以適當減少（一般每批2000－3000支左右）。4、原料藥：應(yīng)制成10000個制劑單位原料、貴重原料藥達到千克級；單元反應(yīng)器體積大于20立升。3636/108注冊申請表填寫申請分類：

按藥品注冊申請分類填寫，屬新藥，選新藥申請；屬已有國標藥品，選已有國標藥品申請；屬進口藥品，選進口藥品申請。3737/108注冊申請表填寫申報階段：

按照該申請申報階段選擇，屬臨床前研究階段申報臨床，選臨床試驗；屬申報生產(chǎn)，選擇生產(chǎn)。除按照有關(guān)要求直接申報生產(chǎn)情形外（如大小針交換、中藥改劑型無質(zhì)變化者），其他申請（包括自行要求免臨床試驗）仍應(yīng)選擇“臨床試驗”階段，省局應(yīng)當在受理通知書上注明“經(jīng)技術(shù)審評和審批后再確定是否免臨床試驗”3838/108注冊申請表填寫注冊分類：1、按照《藥品注冊管理措施》附件一、附件二、附件三注冊分類填寫，未列入上述附件注冊事項，選“其他”，并應(yīng)當簡要填寫注冊事項2、新藥改劑型注冊申請，同品種已有受理，按照《措施》第51條要求，該申請應(yīng)與已受理同品種首家注冊分類一致3、使用進口化學原料藥生產(chǎn)制劑取得新藥保護期或者過渡期后，若該原料藥尚無境內(nèi)公司獲準生產(chǎn)，同品種其他申請人申請在境內(nèi)生產(chǎn)該化學原料藥及其獲保護制劑，該制劑應(yīng)當按照該制劑原新藥類別和要求提出申請，省局和國家局按照《措施》程序受理和審批3939/108注冊申請表填寫附加申請事項1、在申請分類和注冊分類選定后，猶如步申請非處方藥，則選非處方藥；同步申請減免臨床研究，則選減或免臨床研究；屬于國際多中心臨床研究，則選國際多中心臨床研究。選擇“其他”，應(yīng)當簡要填寫申請事項2、假如選擇“申請減免臨床試驗”，在臨床試驗資料綜述中說明根據(jù)4040/108注冊申請表填寫藥品情況：1、藥品名稱：應(yīng)當使用正式頒布國家藥品標準或者國家藥典委員會《中國藥品通用名稱》或其增補本收載藥品通用名稱。申報復方制劑或者中藥制劑自擬藥品名稱，應(yīng)當預先進行藥品名稱查重工作，避免同名異方和同方異名2、英文名/拉丁名：英文名填寫INN英文名；中藥制劑沒有英文名，能夠免填；申報中藥材需提供拉丁名。4141/108注冊申請表填寫3、漢語拼音：均需填寫，注意正確辨別字、詞4、化學名稱：應(yīng)當以文字正確體現(xiàn)藥品活性物質(zhì)化學構(gòu)造，不要采取構(gòu)造式5、其他名稱：系指曾經(jīng)作為藥品名稱使用，但目前已被國家規(guī)范藥品通用名稱取代者6、商品名：申請人為方便其藥品上市銷售而申請使用商品名稱。進口藥品可同步填寫英文商品名稱。商品名稱僅限于符合新藥要求化學藥品、生物制品及進口中藥能夠申請使用。4242/108注冊申請表填寫7、藥品名稱起源：起源于中國藥典、局頒標準，選國家藥品標準；起源于國家藥典委員會文獻，選國家藥典委員會；起源于文獻，選文獻；屬申請人按有關(guān)命名標準自行命名，選自擬。8、非制劑：根據(jù)本品類型進行選擇。其中“有效成份”系從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取有效成份?！坝行Р课弧毕抵笍闹参?、動物、礦物等物質(zhì)中提取有效部位，不屬所列類型，選“其他”，并應(yīng)簡要填寫所屬類型。4343/108注冊申請表填寫9、制劑：在“劑型”后填寫所屬劑型；劑型屬于《中國藥典》或其增補本收載劑型，選《中國藥典》劑型；屬《中國藥典》現(xiàn)行版及其增補本未收載劑型，選新劑型；進口藥品同步填寫劑型英文10、規(guī)格：填寫本制劑規(guī)格，使用藥典要求單位符號。例如“克”應(yīng)寫為“g”，“克/毫升”應(yīng)填寫為“g/ml”。每一品種填寫一份申請表，多種規(guī)格應(yīng)填寫在一種申請表內(nèi)。如不一樣規(guī)格申報資料完全不一樣，各自成套，則應(yīng)分別填寫申請表。4444/108注冊申請表填寫規(guī)格（補充要求）：1）申請注冊藥品有多種規(guī)格，應(yīng)當根據(jù)提交資料是否獨立成套確定規(guī)格項填寫一種或多種規(guī)格：各規(guī)格獨立成套，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號；各規(guī)格資料共用一套，一表填入多種規(guī)格，只發(fā)給一種受理號，有多種包裝規(guī)格填寫在一份申請表內(nèi)。2）合劑、口服溶液、顆粒劑、軟膏劑、滴眼劑、貼劑等非注射制劑，在制劑處方不變化時，其裝量、尺寸等不一樣，按照不一樣包裝規(guī)格管理，填寫同一份申請表4545/108注冊申請表填寫11、包裝：

直接接觸藥品包材是指直接接觸藥品包裝材料或容器，如有多種包裝材質(zhì)要分別填寫，中間用句號分開，例如“玻璃瓶。塑料瓶”。包裝規(guī)格是指基本包裝單元規(guī)格，藥品基本包裝單元，是藥品生產(chǎn)公司生產(chǎn)供上市藥品最小包裝，如：每瓶×片，每瓶×毫升，每盒×支，對于按含量或濃度標示其規(guī)格液體、半固體制劑或顆粒劑，其裝量按包裝規(guī)格填寫。配用注射器、輸液器或者專用溶媒，也應(yīng)在此處填寫。每一份申請表可填寫多種包裝規(guī)格，不一樣包裝規(guī)格中間用句號分開，書寫方式為“藥品規(guī)格：包裝材質(zhì)：包裝規(guī)格”，例如：“0.25g：玻璃瓶：每瓶30片。塑料瓶：每瓶100片”，多種規(guī)格按上述次序依次填寫。4646/108注冊申請表填寫12、藥品有效期：本品種有效期，以月為單位填寫。如有多種規(guī)格、包裝材質(zhì)，有效期如有不一樣則要分別對應(yīng)填寫，如包裝材質(zhì)為“玻璃瓶。塑料瓶”兩種，有效期分別為18個月、12個月，應(yīng)寫為“18個月。12個月”。診斷試劑類制品，如有多種組份且有效期不一樣應(yīng)以最短有效期作為產(chǎn)品有效期填寫。4747/108注冊申請表填寫13、處方內(nèi)藥品活性成份或者中藥藥味（均含處方量）：應(yīng)當使用規(guī)范藥品活性成份或者中藥材、中藥飲片名稱，同步應(yīng)當填寫按1000制劑單位計算處方量。申報復方制劑，應(yīng)當預先進行處方查重工作。14、處方內(nèi)輔料（含處方量）：對處方使用每種輔料均應(yīng)填寫，包括著色劑、防腐劑、香料、矯味劑等。處方量按1000制劑單位計算4848/108注冊申請表填寫15、制劑中化學原料藥起源：境內(nèi)生產(chǎn)是指已取得藥品同意文號并在藥品同意文號有效期內(nèi)原料藥；進口注冊是指已取得《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，并在其有效期內(nèi)原料藥；另行申報是指正在申報注冊中原料藥，應(yīng)將其受理號填寫在同意文號項下，受理號亦可由省局在受理時填寫；另行同意是指無需注冊，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局專門同意原料藥，在同意文號項下填寫其同意文獻編號。復方制劑應(yīng)填寫所有原料藥起源，同一原料藥不得填寫多種廠家。4949/108注冊申請表填寫16、制劑中中藥材標準：制劑中所含中藥材，都有地方或國家藥品標準，選所有法定；若其中具有沒有地方或國家藥品標準中藥材，選含非法定者，并注明藥材名稱5050/108注冊申請表填寫17、藥品標準：1）指本項藥品申請所提交藥品標準起源或根據(jù)。2）起源于中國藥典，需寫明藥典版次；屬局頒或部頒標準，需寫明何種及第幾冊，散頁標準應(yīng)寫明藥品標準編號；起源于進口藥品注冊標準，寫明該進口注冊標準編號或注冊證號；起源于國外藥典，需注明藥典名稱及版次；其他是指非以上起源，應(yīng)當寫明詳細起源，如自行研究，國產(chǎn)藥品注冊標準等情況。5151/108注冊申請表填寫18、適應(yīng)癥或功能主治：簡略填寫主要適應(yīng)癥或者功能主治，無須照抄說明書詳細內(nèi)容，限300字以內(nèi)。中心適應(yīng)癥分類亦參照這個表5252/108注冊申請表填寫19、給藥途徑及特殊使用方法：

給藥途徑指口服、外用、吸入、肛門、陰道、鼻腔、滴眼、肌肉注射、靜脈注射、靜脈滴注、皮下注射等。特殊使用方法指常規(guī)使用方法用量以外特殊使用方法用量，常規(guī)使用方法用量無須填寫。限300字以內(nèi)。20、是否特殊管理藥品：屬于麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品管理措施管理特殊藥品，應(yīng)分別選填5353/108注冊申請表填寫21、專利：所申請藥品專利情況應(yīng)當通過檢索后確定，發(fā)覺本品已在中國取得保護有關(guān)專利或國外專利信息均應(yīng)填寫。本項申請實行了其他專利權(quán)人專利，應(yīng)當注明是否得到其實行許可。已知有中國專利，填寫其屬于化合物專利、工藝專利、處方專利等情況。5454/108注冊申請表填寫22、同品種藥品保護：根據(jù)所理解情況分別填寫23、同品種新藥監(jiān)測期：如有，需填寫起止日期24、本次申請為：再次申請，指其原提交初次申請由于新藥管理類別變化而被退回或者申請人自行撤回、因資料不符合審批要求曾被國家食品藥品監(jiān)督管理局退審等情況，申請人應(yīng)當簡要說明原因。已被國家食品藥品監(jiān)督管理局作出不予同意結(jié)論，不應(yīng)使用本申請表。5555/108注冊申請表填寫25、境外是否獲準上市：對于申請境內(nèi)生產(chǎn)藥品，系指同品種境外上市情況；對于申請進口藥品，系指該申請人申請藥品被境外藥品管理機構(gòu)同意上市情況。境外已經(jīng)獲準上市，應(yīng)填寫上市國家或地域名稱及上市日期。5656/108注冊申請表填寫26、申請人：1）機構(gòu)1是指具有本品生產(chǎn)條件，申請生產(chǎn)本品藥品生產(chǎn)公司。對于新藥申請，尚不具有生產(chǎn)條件或尚未確定本品生產(chǎn)公司，可不填寫。對已有國標藥品申請，必須填寫本項。對于進口藥品申請，應(yīng)當填寫境外制藥廠商（持證公司）名稱。對于申請生產(chǎn)本藥品國內(nèi)藥品生產(chǎn)公司，應(yīng)當對其持有《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書情況做出選擇。機構(gòu)2、3、4、5，對于新藥申請，必須填寫申請新藥證書機構(gòu)，雖然與機構(gòu)１相同，也應(yīng)當反復填寫；對于按照新藥管理簡單變化劑型（靶向制劑、緩控釋制劑除處）、增加新適應(yīng)癥申請，無須填寫；對于已有國標藥品申請，本項不得填寫。仍有其他申請新藥證書機構(gòu)，可另外附頁。對于進口藥品申請，如有國外包裝廠，則填寫在機構(gòu)3位置。每個申請機構(gòu)第一項為“○無○有”選項，必須選填一項，不得空填。5757/108注冊申請表填寫2）對于新藥申請，國家食品藥品監(jiān)督管理局同意后，在發(fā)給新藥證書內(nèi)，將本申請表內(nèi)各新藥證書申請人登記為持有人，排列次序與各申請人排名次序無關(guān)。3）各申請機構(gòu)欄內(nèi)：“名稱”，應(yīng)當填寫其通過法定登記機關(guān)注冊登記名稱，外國機構(gòu)名稱應(yīng)當同步填寫與其藥品管理機構(gòu)出具證明文獻一致英文名稱。“本機構(gòu)負責繳費”選項，用于申請人指定其中一種申請機構(gòu)負責向國家繳納注冊費用，該機構(gòu)注冊地址即成為繳費收據(jù)郵寄地址?！敖M織機構(gòu)代碼”，是指境內(nèi)組織機構(gòu)代碼管理機構(gòu)發(fā)給機構(gòu)代碼，境外申請機構(gòu)免填?！白陨暾堌熑稳恕?，是指本項藥品注冊申請項目責任人。電話、手機、傳真和電子信箱，是與該注冊責任人聯(lián)系方式，其中電話應(yīng)當提供多種有效號碼，確保能及時取得聯(lián)系。填寫時須包括區(qū)號（境外應(yīng)包括國家或者地域號），經(jīng)總機接轉(zhuǎn)須提供分機號碼?！奥?lián)系人”，應(yīng)當填寫詳細辦理注冊事務(wù)工作人員姓名，方便聯(lián)系。5858/108注冊申請表填寫27、指定聯(lián)系機構(gòu)：1）是指該項申請有多種申請機構(gòu)情況下，共同指定其負責與審批機關(guān)聯(lián)系機構(gòu)，不是必填項目。其必須是注冊申請機構(gòu)1-5中一種，其通訊地址即成為與審批機關(guān)聯(lián)系唯一郵寄地址。2）對本項注冊申請，單獨以指定聯(lián)系機構(gòu)名義提交文獻如經(jīng)共同授權(quán)，能夠代表所有申請機構(gòu)，則選“是”；如不能代表所有機構(gòu)選“否”。5959/108注冊申請表填寫28、有關(guān)申請受理號：請輸入該品種同期申報受理號、不一樣期申報受理號和本品原申請受理號。同期申報受理號、不一樣期申報受理號系指同期或不一樣期申報原料藥和同申報單位申報不一樣規(guī)格制劑；本品原申請受理號系指對于申報生產(chǎn)需填寫原臨床申請受理號，對于補充申請需填寫原申請受理號6060/108注冊申請表填寫29、各申請機構(gòu)名稱、公章、法定代表人署名、署名日期：前頁已經(jīng)填入申請人各機構(gòu)均應(yīng)當由其法定代表人在此署名、加蓋機構(gòu)公章。日期填寫格式為××××年××月××日。本項內(nèi)容為手工填寫。6161/108其他應(yīng)注意問題1、資料上報到省局后，要注意跟蹤省局審評進度，積極問詢現(xiàn)場考評時間及其他問題，確保申報進度2、現(xiàn)場考評后要督促省局及時出具現(xiàn)場考評意見，把申報資料盡快寄到國家有關(guān)部門3、注冊檢查樣品送到省所后，要懂得詳細檢查該品種專家，做到專家檢查品種前和專家及時溝通，檢查后精確得到檢查成果，確保注冊順利進行6262/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證在下列情況下，分析辦法均需驗證：1、建立藥品質(zhì)量標準2、藥品生產(chǎn)工藝變更3、制劑組分變更4、原分析辦法進行修訂6363/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證需要驗證分析項目：1、鑒別試驗2、雜質(zhì)定量檢查或程度檢查3、含量測定、制劑中其他成份測定、溶出度、釋放度測定6464/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證◆精確度系指用該辦法測定成果與真實值或認可參照值接近程度，一般用回收率（％）表達?！綦s質(zhì)定量試驗、含量測定、溶出度試驗、釋放度試驗均需做精確度驗證。精確度應(yīng)在要求范圍內(nèi)測試6565/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證需要驗證內(nèi)容：1、精確度2、精密度（反復性、中間精密度、重現(xiàn)性）3、專屬性4、檢測限5、定量限6、線性、范圍7、耐用性視詳細辦法擬訂驗證內(nèi)容6666/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證含量測定辦法精確度：1、原料藥可用已知純度對照品或樣品進行測定，或用本法所得成果與已知精確度另一種辦法測定成果進行比較。6767/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證含量測定辦法精確度：2、制劑可用含已知量被測物各組分混合物進行測定。如不能得到制劑所有組分，可向制劑中加入已知量被測物進行測定，或用本法所得成果與已知精確度另一種辦法測定成果進行比較。6868/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證1、精確度考查辦法：中藥含量分析一般用已知純度對照品做加樣回收測定（化學藥品作直接回收試驗），即于已知被測成份含量供試品（化學藥品為空白樣品）中精密加入一定量已知純度被測成份對照品，依法測定。用實測值與供試品中具有量之差，除以加入對照品量計算回收率。

6969/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證在加樣回收試驗中須注意對照品加入量與供試品中被測成份具有量之和必須在標準曲線線性范圍之內(nèi)；加入對照品量要合適，過小則引發(fā)較大相對誤差，過大則干擾成份相對減少，真實性差。加入對照品操作過程必須有可操作性。7070/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證

回收率%= C-A /B×100% 式中A為供試品所含被測成份量（化學藥品A值為零）；B為加入對照品量；C為實測值。

7171/108例如：心可寧膠囊中原兒茶醛含量測定回收率試驗辦法：精密稱取已知含量心可寧膠囊樣品（含原兒茶醛1.2353mg·g-1）0.25g，共取9份，置具塞錐形瓶中，分別精密加入對照品溶液：低濃度（含0.008344mg·mL-1）；中等濃度（含0.012516mg·mL-1）；高濃度（含0.016688mg·mL-1）各25ml，每個濃度3份，按正文項下辦法測定，成果見表1。7272/108或：精密稱取已知含量心可寧膠囊樣品（含原兒茶醛1.2353mg·g-1）0.25g，共取6份，置具塞錐形瓶中，分別精密加入對照品溶液：低濃度（含0.008344mg·mL-1）；中等濃度（含0.012516mg·mL-1）；高濃度（含0.016688mg·mL-1）各25ml，每個濃度2份，按正文項下辦法測定，計算回收率，成果見表2。7373/108表1加樣回收率試驗測定成果（一）

取樣量/g樣品含量/mg加入量/mg測得量/mg回收率/%平均/%RSD/%1234567890.25310.25230.25220.25180.25160.25200.25220.25190.25180.31270.31170.31150.31100.31080.31130.31150.31120.31100.20860.20860.20860.31290.31290.31290.41720.41720.41720.52190.51770.52120.62550.62030.62870.73300.73860.7324100.2998.75100.53100.5198.91101.44101.03102.44101.01100.51.167474/108表2加樣回收率試驗測定成果取樣量/g樣品含量/mg加入量/mg測得量/mg回收率/%平均/%RSD/%1234560.25310.25230.25180.25160.25220.2519

0.31270.31170.31100.31080.31150.31120.20860.20860.31290.31290.41720.41720.52190.51770.62550.62030.73300.7386100.2998.75100.5198.91101.03102.44100.3

1.4

7575/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證2、數(shù)據(jù)要求在要求范圍內(nèi)，用3個不一樣濃度，每個濃度各分別制備3份（原兩份）供試品溶液進行測定，用9個測定成果進行評價，一般中間濃度加入量與所取供試品含量之比控制在1：1左右（化學藥品為100%濃度）。應(yīng)報告供試品取樣量、供試品中具有量（化學藥品無此項）、對照品加入量、測定成果和回收率（%）計算值，以及回收率（%）相對標準偏差（RSD%）。7676/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證2、數(shù)據(jù)要求用于藥品含量測定期，樣品濃度應(yīng)設(shè)定于含量100％±20％之間；用于溶出（釋放）曲線考查時，樣品濃度應(yīng)設(shè)定于全曲線范圍上、中、下部位。7777/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證精密度：指在要求測試條件下，同一種均勻供試品，經(jīng)數(shù)次取樣測定所得成果之間接近程度。一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表達。精密度包括：反復性、中間精密度、重現(xiàn)性。用于定量測定分析辦法均應(yīng)考查辦法精密度。7878/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證反復性（Repeatability）在相同操作條件下，由同一種分析人員在較短間隔時間內(nèi)測定所得成果精密度稱為反復性試驗要求在要求范圍內(nèi)，取同一濃度樣品，用6個測定成果進行評價；或制備3個不一樣濃度樣品，每個濃度分別制備3份供試品溶液進行測定，用9個測定成果進行評價。7979/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證例如：更年靈膠囊中淫羊藿苷含量測定反復性試驗辦法：取同一批（批號：040301）樣品0.16、0.20、0.24g各三份，精密稱定，按正文辦法制備9份供試品溶液，分別測定含量，成果見表3?；蛉悠?.20g，共取6份，精密稱定，按正文辦法制備6份供試品溶液，分別測定含量，成果見表4。8080/108表3反復性測定成果（一）稱樣量/g含量/mg?g-1平均/mg?g-1

RSD/%1234567890.16070.16010.16050.20230.20230.20230.24030.24010.24036.59596.58526.59646.49066.49746.41676.50216.39056.46496.50441.28181/108表4反復性測定成果（二）稱樣量/g含量/mg?g-1平均/mg?g-1

RSD/%1234560.19980.20230.20230.20230.20230.20236.44256.67876.39226.43906.57626.57396.51711.78282/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證中間精密度（Intermediateprecision）在同一種試驗室，不一樣日期、不一樣分析人員、不一樣設(shè)備測定成果之間精密度稱為中間精密度。目標：考查隨機變動原因?qū)芏扔绊懽儎釉颍翰灰粯尤掌?、不一樣分析人員、不一樣設(shè)備已有重現(xiàn)性驗證，不需驗證中間精密度8383/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證重現(xiàn)性（Reproducibility）在不一樣試驗室，由不一樣分析人員、不一樣設(shè)備測定成果之間精密度稱為重現(xiàn)性目標：當分析辦法將被法定標準采取時，應(yīng)進行重現(xiàn)性試驗報告數(shù)據(jù)：標準偏差、相對標準偏差或可信限

8484/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證數(shù)據(jù)要求反復性、中間精密度、重現(xiàn)性均應(yīng)報告標準偏差、相對標準偏差和可信限。目前，分析辦法研究中一般只作了“反復性”，藥檢所技術(shù)復核相稱于是“重現(xiàn)性”考查，經(jīng)“重現(xiàn)性”驗證分析辦法，可不考查“中間精密度”。8585/108藥品質(zhì)量標準分析辦法驗證專屬性：專屬性系指在其他成份（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）也許存在下，采取辦法能正確測定出被測物特性。鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查、含量測定辦法、有機溶劑殘留量測定等均應(yīng)考查其專屬性。如辦法不夠?qū)?，?yīng)采取多種辦法給予補充。8686/108專屬性1、鑒別反應(yīng)應(yīng)能與也許共存物質(zhì)（如輔料）或構(gòu)造相同化合物辨別。不含被測成份供試品（空白樣品）以及構(gòu)造相同或組分中有關(guān)化合物，均不得干擾測定需確證含被分析物供試品呈正反應(yīng)，而不含被測成份陰性對照呈負反應(yīng)，構(gòu)造相同或組分中有關(guān)化合物也應(yīng)呈負反應(yīng)應(yīng)附鑒別試驗代表性圖譜8787/108專屬性2、雜質(zhì)檢查在雜質(zhì)可取得情況下，可向供試品中加入一定量雜質(zhì)，證明雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具合適精確度與精密度在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能取得情況下，專屬性可通過與另一種已證明合理但分離或檢測原理不一樣、或具較強辨別能力辦法進行成果比較來確定?；?qū)⒐┰嚻酚脧姽庹丈?，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化辦法進行破壞（制劑應(yīng)考慮輔料影響），比較破壞前后檢出雜質(zhì)個數(shù)和量。必要時可采取二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進行色譜峰純度檢查8888/108專屬性3、含量測定

含量測定目標是得到供試品中被分析物含量或效價精確成果。在雜質(zhì)可取得情況下，對于主成份含量測定可在供試品中加入雜質(zhì)或輔料，考查測定成果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料供試品比較測定成果8989/108專屬性3、含量測定

在雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能取得情況下，可采取另一種經(jīng)驗證了或藥典辦法進行比較，對比兩種辦法測定成果。也可采取破壞性試驗（強光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到具有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物試樣，用兩種辦法進行含量測定，比較測定成果。必要時進行色譜峰純度檢查，證明含量測定成份色譜峰中不包括其他成份。9090/108專屬性專屬性驗證常見問題：

驗證辦法不科學。主要是破壞性試驗條件選擇不合理，往往出現(xiàn)破壞條件太劇烈或使用破壞條件無效。破壞條件選擇參照標準：能出現(xiàn)雜質(zhì)峰，主成份峰峰面積約相稱于破壞前80～90％，并能與產(chǎn)生雜質(zhì)峰較好分離。9191/108例如：更年靈膠囊中淫羊藿苷含量測定專屬性驗證對照品色譜圖9292/108供試品色譜圖9393/108陰性樣品色譜圖9494/108檢測限檢測限：指供試品中被測物能被檢出最低量，但不一定要精確定量，該指標意義在于考查辦法是否具有敏捷檢測能力，尤其是微量有害雜質(zhì)檢查應(yīng)證明其辦法具有足夠低檢測限，以確保檢出需控制雜質(zhì)。如化學原料藥中有機溶劑殘留量、中藥中馬兜鈴酸檢查等，均應(yīng)對檢測限進行考查。確定檢測限有兩種辦法：（1）、直觀法用一系列已知濃度供試品進行分析，試驗出能被可靠檢出最低濃度或量。儀器或非儀器辦法均可使用。9595/108檢測限（2）、信噪比法：僅適用于能顯示基線噪音分析辦法，即把已知低濃度供試品測出信號與空白樣品（或噪聲信號）測出信號進行比較，算出能被可靠地檢測出最低濃度或量。一般以信噪比為3：1或2：1時對應(yīng)濃度或注入儀器量確定檢測限。（3）