神經(jīng)系統(tǒng)變性性疾病課件

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病Motorneurondisease,MND1運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病Motorneurondisease,M下下上下腦干下下下上腦干2下下上下腦干下下下上腦干2概念運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一系列以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元改變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、皮質(zhì)椎體細(xì)胞和椎體束的慢性進(jìn)行性疾病。臨床上兼有上和/或下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的體征，表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌萎縮和椎體束征的不同組合，感覺和括約肌功能一般不受影響。3概念運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病是一系列以病因尚不明確，可能與下列因素有關(guān)：1.感染和免疫因素遺傳因素：2.金屬元素：3.遺傳因素：4.營(yíng)養(yǎng)障礙：5.神經(jīng)遞質(zhì)4病因尚不明確，可能與下列因素有關(guān)：4病理部位：皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)椎體細(xì)胞腦干下部運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核脊髓前角細(xì)胞椎體束病變：神經(jīng)元變性，數(shù)目減少5病理部位：皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)椎體細(xì)胞5發(fā)病機(jī)制與病理生理

目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的發(fā)病機(jī)制的研究尚不十分清楚，主要包括以下假說(shuō)：氧化應(yīng)激、興奮性毒性、線粒體功能障礙、神經(jīng)絲異常、細(xì)胞壞死與凋亡、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、自身免疫等。現(xiàn)在較為集中的結(jié)論是，在遺傳背景基礎(chǔ)上的氧化損害和興奮性毒性作用共同損害了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，主要是影響了線粒體和細(xì)胞骨架的結(jié)構(gòu)。氧化應(yīng)激

SOD1的主要生理功能是通過(guò)催化超氧陰離子變成過(guò)氧化氫和氧氣以清除氧自由基等體內(nèi)代謝過(guò)程中產(chǎn)生的有害物質(zhì)?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)150多種SOD1突變與ALS發(fā)病相關(guān)。據(jù)報(bào)道，在散發(fā)性病例中約1-4%、家族性病例中約20%存在SOD1基因的突變。目前，已有大量臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)對(duì)SOD1功能異常引起的氧化應(yīng)激進(jìn)行研究。但是，大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ALS的發(fā)病與SOD1生理功能的缺失并不存在必然的聯(lián)系。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明敲除或過(guò)表達(dá)SOD1的小鼠都不能產(chǎn)生ALS的相關(guān)表現(xiàn)，而突變的SOD1，如G93A突變可以使動(dòng)物表現(xiàn)出ALS樣的癥狀，但是這些突變的SOD1的生理功能并未受到影響。所有這些研究表明，僅僅是消除SOD1的生理功能并不足以導(dǎo)致ALS的發(fā)生。在動(dòng)物和細(xì)胞水平的研究都發(fā)現(xiàn)，突變的SOD1有聚集的傾向。而這些異常聚集的SOD1可以損害軸漿運(yùn)輸或者直接影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活。因此，現(xiàn)在一般認(rèn)為突變的SOD1蛋白異常聚集導(dǎo)致的獲得性神經(jīng)毒性作用在SOD1突變引起的ALS中可能具有重要作用。6發(fā)病機(jī)制與病理生理

目前關(guān)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的發(fā)病機(jī)制的研究還有研究顯示，有些突變的SOD1蛋白的生理功能增強(qiáng)，可以催化超氧陰離子和一氧化氮形成過(guò)氧亞硝基，而后者可以進(jìn)一步使絡(luò)氨酸殘基亞硝基化。而神經(jīng)絲的低分子量亞單位中富含絡(luò)氨酸，因此以上反應(yīng)可以導(dǎo)致神經(jīng)絲結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)生異常改變，進(jìn)而引起對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的一系列病理生理?yè)p害。大量的臨床觀察和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)在ALS的發(fā)病過(guò)程中有氧化應(yīng)激損傷的參與，包括：蛋白質(zhì)羰基含量增高、脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA氧化損傷、NOS活性增強(qiáng)等。這些異常變化是由ALS患者體內(nèi)抗氧化能力減弱和活性氧中間產(chǎn)物生成增多兩方面因素共同導(dǎo)致的。氧化應(yīng)激損傷可以在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生廣泛的影響，包括DNA損傷、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的修飾等。而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元由于代謝水平較高、不飽和脂肪酸需要量較大、細(xì)胞內(nèi)鈣水平較高等因素更易受到氧化應(yīng)激的損傷。7還有研究顯示，有些突變的SOD1蛋白的生理功能增強(qiáng)，可以催化興奮性毒性大量研究表明ALS患者體內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的含量明顯高于一般水平。動(dòng)物和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)過(guò)量的谷氨酸可以通過(guò)非NMDA通路引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元選擇性的減少。通過(guò)對(duì)ALS患者的研究發(fā)現(xiàn)80%的病人存在由于mRNA剪切異常引起神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2(excitatoryaminoacidtransport2，EAAT2)的含量減少。但是EAAT2的減少是否可以通過(guò)增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的含量導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害還未得到證實(shí)。另有研究顯示，谷氨酸可以通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度引起神經(jīng)元的損傷。已經(jīng)有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的動(dòng)物和細(xì)胞模型有保護(hù)作用，增加鈣離子濃度可以加快運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡的速度。目前唯一被證實(shí)對(duì)ALS患者有保護(hù)作用的藥物利魯唑也是通過(guò)抑制谷氨酸引起的興奮性毒性而發(fā)揮作用的。8興奮性毒性8線粒體功能障礙線粒體功能異?？梢詫?dǎo)致電子傳遞鏈功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致ATP生成減少，自由基生成增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，線粒體功能障礙還可以引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，并引起細(xì)胞色素C的釋放，進(jìn)而介導(dǎo)程序性細(xì)胞死亡的啟動(dòng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，早在肌肉萎縮和無(wú)力出現(xiàn)之前，線粒體已經(jīng)表現(xiàn)出形態(tài)和功能上的異常變化，包括線粒體嵴突增寬、外膜通透性增高以及空泡形成等，并證實(shí)線粒體空泡形成是ALS比較早期的表現(xiàn)，因此在ALS尸檢標(biāo)本中無(wú)法檢測(cè)到這種改變。但是，目前這些線粒體功能和形態(tài)學(xué)的異常僅在SOD1相關(guān)的ALS中得到驗(yàn)證，而散發(fā)性ALS患者中還未見到相關(guān)表現(xiàn)的報(bào)道。9線粒體功能障礙9神經(jīng)絲異常神經(jīng)絲是神經(jīng)元中的細(xì)胞骨架蛋白，由低分子量、中分子量和高分子量三種亞單位構(gòu)成，對(duì)維持神經(jīng)元尤其是軸突的結(jié)構(gòu)有重要作用，同時(shí)，神經(jīng)絲還參與軸漿運(yùn)輸?shù)倪^(guò)程。對(duì)于ALS轉(zhuǎn)基因小鼠的許多研究都發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)絲異常，包括三種分子量亞單位比例失調(diào)、絡(luò)氨酸殘基亞硝基化、神經(jīng)絲異常聚集以及軸漿運(yùn)輸異常，所有這些都提示神經(jīng)絲結(jié)構(gòu)和功能的異常在ALS發(fā)病過(guò)程中有重要作用。10神經(jīng)絲異常10細(xì)胞凋亡有大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明細(xì)胞凋亡在ALS發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中對(duì)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的選擇性減少發(fā)揮著重要的作用。凋亡是體內(nèi)促凋亡基因和抗凋亡基因共同發(fā)揮作用的一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，涉及大量凋亡相關(guān)蛋白的激活和抑制以及線粒體膜上微孔的形成。有研究顯示ALS患者體內(nèi)存在凋亡蛋白caspase-3的異常激活以及p53的表達(dá)上調(diào)，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)量卻明顯下調(diào)。并有研究顯示功能異常的熱休克蛋白可能參與調(diào)節(jié)ALS的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的凋亡過(guò)程。11細(xì)胞凋亡11臨床表現(xiàn)根據(jù)受損部位的不同組合，分為四型：1.肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）上、下、腦干；30-60歲發(fā)病，男性多于女性；首發(fā)癥狀常為雙手，后上肢、下肢；晚期可出現(xiàn)延髓麻痹；有主觀、無(wú)客觀感覺異常3~5年死于呼吸肌麻痹；下腦干下上12臨床表現(xiàn)根據(jù)受損部位的不同組合，分為四型：下腦干臨床表現(xiàn)2.進(jìn)行性肌萎縮（PSMA）：脊髓前角細(xì)胞20-50歲左右發(fā)?。皇装l(fā)癥狀常為一側(cè)手肌無(wú)力、萎縮，

逐漸向近端發(fā)展；晚期全身；10年，死于肺部感染下13臨床表現(xiàn)2.進(jìn)行性肌萎縮（PSMA）：下13臨床表現(xiàn)3.進(jìn)行性延髓麻痹（PBP）：病變侵及腦橋和延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核；少見，40-50歲發(fā)?。粯?gòu)音不清，吞咽困難，飲水嗆咳，咀嚼無(wú)力，舌肌萎縮伴肌束顫動(dòng)，咽反射消失，也可有下頜反射亢進(jìn)，強(qiáng)哭強(qiáng)笑，真、假性球麻痹并存；進(jìn)展快，預(yù)后不良，多在1~2年內(nèi)死于呼吸肌麻痹和肺內(nèi)感染。腦干14臨床表現(xiàn)3.進(jìn)行性延髓麻痹（PBP）：腦干14臨床表現(xiàn)4.原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS）累及椎體束；罕見，中年發(fā)病；首發(fā)癥狀常為雙下肢、可逐漸累及上肢，

表現(xiàn)為四肢上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損癥狀；無(wú)感覺異常，無(wú)肌萎縮；可出現(xiàn)假性球麻痹。慢性進(jìn)展、存活較長(zhǎng)時(shí)間上15臨床表現(xiàn)4.原發(fā)性側(cè)索硬化（PLS）上15不典型MND癡呆、錐體外系、感覺異常、括約肌障礙、眼外肌麻痹發(fā)病機(jī)制不明16不典型MND16輔助檢查1.EMG:神經(jīng)源性改變；2.肌肉活檢：神經(jīng)性肌萎縮；3.MRI：脊髓變細(xì)（腰頸膨大處明顯）4.腦脊液：壓力正?；虻停鞍渍；蜉p度增高，免疫球蛋白增高5.血液：CK正常或輕度高，CK-MB正常17輔助檢查1.EMG:神經(jīng)源性改變；17診斷

根據(jù)發(fā)病緩慢隱襲，逐漸進(jìn)展加重，具有雙側(cè)基本對(duì)稱的上或下、或上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元混合損害癥狀，而無(wú)客觀感覺障礙等臨床特征，并排除了有關(guān)疾病后，一般診斷并不困難。本病腦脊液的壓力、成分和動(dòng)力學(xué)檢查均屬正常，少數(shù)患者蛋白量可有輕度增高。雖有肌萎縮但血清酶學(xué)檢查（磷酸肌酸激酶、乳酸脫氫酶等）多為正常?；技〉尼橂姌O肌電圖可見纖顫、正尖和束顫等自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位電位的時(shí)限寬、波幅高、可見巨大電位，重收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位的募集明顯減少，作肌電圖時(shí)應(yīng)多選擇幾塊肌肉包括肌萎縮不明顯的肌肉進(jìn)行檢測(cè)，有助于發(fā)現(xiàn)臨床下的肌肉病損，少數(shù)病人周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度可減慢。有條件時(shí)可作脊髓磁共振象檢查，本病可顯示脊髓萎縮。18診斷

根據(jù)發(fā)病緩慢隱襲，逐漸進(jìn)展加重，具有雙側(cè)基本對(duì)稱的上或治療目前尚無(wú)有效治療；支持、對(duì)癥治療。19治療目前尚無(wú)有效治療；19多系統(tǒng)萎縮Multiplesystematrophy,MSA20多系統(tǒng)萎縮20多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一組原因不明的散發(fā)性、成年起病的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)、多系統(tǒng)變性疾病。概念21多系統(tǒng)萎縮（MSA）是一組原因不明的散包括紋狀體黑質(zhì)系---帕金森綜合征（MSA-P）紋狀體黑質(zhì)變性（SND）橄欖-腦橋-小腦系--小腦性共濟(jì)失調(diào)（MSA-C）橄欖腦橋小腦萎縮（OPCA）脊髓的中間內(nèi)、外側(cè)細(xì)胞柱和Onuf核--自主神經(jīng)功能障礙自主神經(jīng)功能障礙的Shy-Drager綜合征（SDS）22包括紋狀體黑質(zhì)系---帕金森綜合征（MSA-P）紋狀體紋狀體--黑質(zhì)系（MSA-P）小腦性共濟(jì)失調(diào)（MSA-C）23紋狀體--黑質(zhì)系（MSA-P）小腦性23自主神經(jīng)功能障礙胸1-腰3骶2-424自主神經(jīng)功能障礙胸1-腰3骶2-424病因病理MSA的病因不明。目前涉及的有脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、酶代謝異常、慢病毒感染、神經(jīng)元淍亡、少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體等。標(biāo)志是膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)嗜酸性包涵體，神經(jīng)細(xì)胞變性脫失，膠質(zhì)細(xì)胞增生25病因病理MSA的病因不明。目前涉及的有脂質(zhì)過(guò)氧化損傷、酶代謝臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為：（1）隱性起病，緩慢進(jìn)展，逐漸加重；（2）由單一系統(tǒng)向多系統(tǒng)發(fā)展，各組癥狀可先后出現(xiàn)，由互相重疊和組合。（3）臨床表現(xiàn)與病理學(xué)所見相分離。病理所見病變累及范圍往往較臨床所見為廣，這種分離現(xiàn)象除復(fù)雜的代償機(jī)制外，還可能與臨床檢查粗疏或臨床表現(xiàn)滯后于病理?yè)p害有關(guān)。26臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為：26臨床表現(xiàn)起病年齡性別病程首發(fā)癥狀小腦癥狀自主神經(jīng)癥狀椎體外系癥狀MSA-P35-52Y男性多見3m-8y陽(yáng)痿，尿便障礙++++++++MSA-C26-63Y男性略多6m-12y走路不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)+++++++SND25-54Y男性略多3y-10y動(dòng)作減少，反應(yīng)遲鈍++++++27臨床表現(xiàn)起病年齡性別病程首發(fā)癥狀小腦癥狀自主神經(jīng)癥狀椎體外系治療對(duì)癥治療1.體位性低血壓：米多君2.排尿功能障礙：曲司氯銨、奧昔布寧、特托羅定，解除逼尿肌痙攣3.帕金森綜合征：左旋多巴少數(shù)有效，帕羅西汀可能有效28治療對(duì)癥治療28變性相關(guān)性癡呆29變性相關(guān)性癡呆29癡呆（Dementia）為一種臨床綜合征，指成年后大腦病變所致的獲得性、持續(xù)性智能障礙，即在無(wú)意識(shí)障礙的情況下，出現(xiàn)記憶和認(rèn)知功能障礙階段，同時(shí)伴有社會(huì)、生活活動(dòng)能力減退。并且癥狀和功能損害至少己存在4～6個(gè)月。30癡呆（Dementia）為一種臨床綜合征，指成

智能障礙(高級(jí)神經(jīng)功能紊亂)包括:記憶、語(yǔ)言、思維、視空間功能不同程度受損概括、計(jì)算、判斷、綜合、解決問(wèn)題能力降低常伴人格異常、行為、情感異常病人日常生活、社交、工作能力明顯減退特點(diǎn)癡呆必須是獲得性而非先天性

31智能障礙(高級(jí)神經(jīng)功能紊亂)包括:特點(diǎn)31認(rèn)知功能包括：注意力記憶力定向力語(yǔ)言能力視空間能力執(zhí)行功能（組織管理能力）32認(rèn)知功能包括：32精神行為抑郁幻覺譫妄情感淡漠失抑制激惹、攻擊睡眠障礙33精神行為抑郁333434額葉頂葉顳葉枕葉島葉邊緣系統(tǒng)丘腦小腦軀體運(yùn)動(dòng)言語(yǔ)表達(dá)工作記憶計(jì)劃、監(jiān)控注意、情緒抽象、意志AUBERT效應(yīng)軀體感覺符號(hào)處理視、空間機(jī)能聽覺信息整合聽覺語(yǔ)言感知記憶的儲(chǔ)存情緒的調(diào)節(jié)皮層盲視覺失認(rèn)癥視幻覺視物變形癥語(yǔ)言信息加工工作記憶內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)和感覺認(rèn)知（言語(yǔ)材料的認(rèn)知加工）情緒情感學(xué)習(xí)記憶計(jì)劃選擇注意內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)感覺記憶言語(yǔ)行為智力人格高級(jí)認(rèn)知加工35額葉頂葉顳葉枕葉島葉邊緣系統(tǒng)丘腦小腦軀體運(yùn)動(dòng)軀體感覺聽覺信息

癡呆的病因變性病:

Alzheimer病(AD)Pick病\額顳葉癡呆（FTD）路易體癡呆(LBD)

Parkinson病皮層基底節(jié)變性Ｈuntington舞蹈病肝豆?fàn)詈俗冃苑亲冃圆?血管性癡呆

顱內(nèi)占位感染性癡呆

低氧和缺氧代謝性腦病

顱腦外傷中毒性腦病正常顱壓腦積水36癡呆的病因變性病:非變性病:36

可治性病因

正常壓力腦積水

顱內(nèi)占位性病變

維生素B12缺乏

甲狀腺功能低下

神經(jīng)梅毒

肝性腦病

腎性腦病

肺性腦病

37可治性病因

正常壓力腦積水

顱內(nèi)占位性病變

維生素B1癡呆的分類皮質(zhì)性癡呆皮質(zhì)下癡呆皮質(zhì)和皮質(zhì)下混合性癡呆38癡呆的分類皮質(zhì)性癡呆38癡呆的部位多樣皮層性癡呆：Alzheimer病(AD)額顳葉癡呆（FTD）路易體癡呆（LBD）變性39癡呆的部位多樣皮層性癡呆：39皮質(zhì)下癡呆錐體外系綜合征

帕金森病亨廷頓病進(jìn)行性核上性麻痹肝豆?fàn)詈俗冃栽l(fā)性基底節(jié)鈣化彌散性Lewy體病腦積水：正常顱內(nèi)壓腦積水抑郁癥引起的癡呆綜合征（假性癡呆）白質(zhì)病變：多發(fā)性硬化、HIV腦病、可卡因腦病腦血管性癡呆：彌散缺血型：腔隙狀態(tài)、Binswanger病多梗死型關(guān)鍵部位梗死：海馬、丘腦、額葉底部或角回40皮質(zhì)下癡呆錐體外系綜合征40皮質(zhì)和皮質(zhì)下混合性癡呆多梗死性癡呆感染性癡呆朊病毒癡呆：Jacob-Creutzfeldt病麻痹癡呆腦膿腫中毒和代謝腦病全身性疾病內(nèi)分泌障礙營(yíng)養(yǎng)缺乏中毒重金屬暴露：錳、鋁等工業(yè)性癡呆41皮質(zhì)和皮質(zhì)下混合性癡呆多梗死性癡呆41常見癡呆表現(xiàn)ADVDFTDLBDPDD臨床表現(xiàn)隱匿起病記憶障礙卒中內(nèi)3月內(nèi)發(fā)生波動(dòng)性進(jìn)展腦