致滋養(yǎng)細(xì)胞死亡mx治療異位妊娠的研究進(jìn)展

致滋養(yǎng)細(xì)胞死亡mx治療異位妊娠的研究進(jìn)展

異常妊娠是婦科最常見的急癥，也是妊娠早期孕婦死亡的主要原因之一。近30年來異位妊娠的發(fā)病率不斷升高,有報(bào)道發(fā)病率增加6倍,約占所有妊娠的2%異位妊娠95%以上發(fā)生在輸卵管,有報(bào)道輸卵管妊娠引起的死亡占孕婦死亡總數(shù)的9%~13%1MTX1.1擾rna和dna的合成MTX是一種抗代謝類抗腫瘤藥物,屬于葉酸類似物,可與二氫葉酸還原酶結(jié)合并抑制其作用,使四氫葉酸形成障礙,從而干擾RNA和DNA的合成。MTX能夠抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生,破壞絨毛,使胚胎停止發(fā)育,壞死、脫落,最終吸收,對以后的妊娠無毒副作用,也不增加流產(chǎn)率或胎兒畸形率以及其他腫瘤的發(fā)生率。研究表明:滋養(yǎng)細(xì)胞對MTX極其敏感,應(yīng)用MTX幾分鐘后即可使滋養(yǎng)細(xì)胞內(nèi)葉酸在無活性的氧化狀態(tài)下積儲,1~24h內(nèi)抑制細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成,致滋養(yǎng)細(xì)胞死亡1.2妊娠合并妊娠的治療禁忌證MTX治療異位妊娠主要適用于早期異位妊娠、要求保留生育功能的年輕患者,在患者血流動力學(xué)必須穩(wěn)定的情況下,符合以下條件者:(1)診斷為未破裂或未流產(chǎn)型的早期輸卵管妊娠。(2)輸卵管直徑小于4cm。(3)β-HCG值低于5000IU/L。(4)無明顯腹腔內(nèi)出血,生命體征平穩(wěn)。(5)某些輸卵管妊娠保守性手術(shù)后,可疑絨毛殘留。(6)其他部位的異位妊娠,如腹腔妊娠、子宮角妊娠和宮頸妊娠等,藥物治療后常能減少出血,保留患者的生育功能。MXT治療的禁忌證為:(1)妊娠已破裂。(2)超聲測量輸卵管直徑>4cm。(3)需腹腔鏡診斷的可疑異位妊娠。(4)轉(zhuǎn)氨酶升高、腎功能不良或凝血功能障礙等不適宜藥物治療者。1.3mtx治療1.3.1全身麻醉由于副作用大,靜脈注射MTX早已廢棄。目前僅局限于肌肉注射MTX,分多次給藥和單次給藥兩種方法。(1)cf用量的確定①M(fèi)TX—CF(甲酰四氫葉酸)方案:MTX1mg/kg肌注,隔日一次,第1、3、5、7天;同時(shí)使用CF以減少副作用,其用量為MTX的1/10,即0.1mg/kg肌注,隔日一次,第2、4、6、8天。給藥后48h如果β一HCG下降大于15%,可以停藥觀察,否則繼續(xù)用藥。②MTX小劑量分次肌肉注射方案:0.4mg/(kg.d)肌注,5d為一療程,如1個(gè)療程后β-HCG無明顯下降,可間隔1周后再次給第二個(gè)療程。(2)單次給藥按體表面積計(jì)算,MTX50mg/m(3)基于前兩種方法的優(yōu)點(diǎn)，本報(bào)告中使用的方法如下所示MTX1mg/kg肌注2次,第1天和第4天,不用CF,認(rèn)為更加方便有效1.3.2局部藥物在超聲、宮腹腔鏡或者放射介入的引導(dǎo)下,MTX直接注入異位妊娠病灶,最大限度地殺死胚胎,可以起到事半功倍的作用。2MTX2.1多次給藥的療效MTX治療異位妊娠其成功率達(dá)到90%以上,接近手術(shù)治療的療效,且避免手術(shù)和麻醉的危險(xiǎn)以及對輸卵管的損傷。Pisarska等最初的MTX治療采用多次給藥方法,后來由于使用方便和副作用小等原因,單次給藥應(yīng)用更廣泛,因此,MTX的單次或多次治療的療效,長期以來受到了廣大臨床醫(yī)生的關(guān)注。雖然很多作者認(rèn)為單次治療優(yōu)于多次治療,但是,目前還沒有隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的比較結(jié)果。Barnhart等2.2局部治療的療效有關(guān)局部MTX治療異位妊娠的療效報(bào)道不一,2003年Nazac等而Pisarska等2.3mtx治療的有效性腹腔鏡下輸卵管異位妊娠病灶清除術(shù)后持續(xù)性異位妊娠發(fā)生率為5%~29%,而經(jīng)腹手術(shù)為3%~5%。為此,在有高危因素(<2cm的小異位病灶、妊娠不足42d的早期治療、術(shù)前血β-HCG滴度高于3000mIU/mL以及胚胎種植部位較手術(shù)切開部位更靠近中線)的患者,可在術(shù)后預(yù)防性給予MTX一劑(1mg/kg)。預(yù)防性MTX治療使持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生率從14.5%降低到1.9%,縮短了術(shù)后隨訪監(jiān)測時(shí)間。但目前尚不能肯定患者的術(shù)前狀況、術(shù)者的手術(shù)操作和手術(shù)時(shí)間等,是否能夠預(yù)測術(shù)后持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生2.4mtx治療妊娠的療效MTX也用于治療輸卵管以外部位的異位妊娠,如宮頸、卵巢、腹腔、闊韌帶妊娠。對于這些復(fù)雜的異位妊娠,因?yàn)槭中g(shù)切除的困難和風(fēng)險(xiǎn),MTX通常被認(rèn)為為第一線的藥物。盡管MTX治療宮頸妊娠有限,但是效果仍然不容忽視。有個(gè)回顧性研究總結(jié)了36例患者,用MTX系統(tǒng)治療、局部注射MTX或KCl,或兩者連用,其成功率為80%~90%2.5mtx聯(lián)合米非司酮治療妊娠的臨床應(yīng)用米非司酮具有抗孕酮作用,引起妊娠的絨毛組織和蛻膜變性,內(nèi)源性前列腺素釋放,促使LH下降,黃體萎縮,從而使依賴黃體發(fā)育的胚囊壞死而發(fā)生流產(chǎn),最后局限在輸卵管腔內(nèi)吸收或與輸卵管分離出血。由于米非司酮拮抗孕酮的作用,靶組織主要是含有高濃度孕酮受體的蛻膜組織,對其他組織細(xì)胞作用較弱,不會引起子宮、輸卵管平滑肌的強(qiáng)烈收縮而導(dǎo)致妊娠的輸卵管破裂,因此,臨床將其應(yīng)用于異位妊娠的保守治療。由于MTX與米非司酮治療異位妊娠的作用機(jī)制各不相同,作用點(diǎn)不同,兩者互不抵觸,故往往將其與MTX聯(lián)合應(yīng)用,期望取得良好的效果。最初的報(bào)道發(fā)現(xiàn)MTX配伍米非司酮有協(xié)同作用,可以提高治療效果,且不增加副作用。Perdu等3MTX3.1患者術(shù)后雙側(cè)輸注情況一般認(rèn)為MTX治療后輸卵管的完整性能較好保持,術(shù)后能有較高的宮內(nèi)妊娠率。有人隨訪58例接受多次治療的患者,其中84.5%雙側(cè)輸卵管功能良好,89.7%至少有一側(cè)輸卵管通暢,62位單次治療患者中,82.3%患側(cè)輸卵管通暢有多個(gè)關(guān)于保守手術(shù)與MTX治療后生育差別情況的報(bào)道,結(jié)論不一。Vermesh3.2mtx對異質(zhì)妊娠的經(jīng)濟(jì)影響評估自MTX藥物保守治療異位妊娠問世以來,有關(guān)其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評價(jià)也倍受關(guān)注。大部分研究認(rèn)為MTX治療與手術(shù)治療相比,會減少花費(fèi)4MTX4.1觀察病情變化由于妊娠滋養(yǎng)葉細(xì)胞具有較強(qiáng)的侵蝕性,且患者對藥物的反應(yīng)不一,因此,在保守治療過程中密切注意觀察病情變化和治療反應(yīng),包括患者的臨床癥狀和體征、血β-HCG水平的波動等。4.1.1mtx治療觀察患者的自覺癥狀、生命體征、有無內(nèi)出血等征象。用藥后最初3~7d內(nèi),約15%~20%的患者出現(xiàn)腹痛6~7d,大多能自然緩解,可能與藥物作用后使滋養(yǎng)細(xì)胞壞死、溶解,并與輸卵管壁發(fā)生剝離,或輸卵管妊娠物流入腹腔內(nèi),刺激腹膜以及與MTX治療引起的輸卵管炎癥有關(guān)。如腹痛較重,應(yīng)密切注意病情發(fā)展,一旦發(fā)生內(nèi)出血,應(yīng)根據(jù)患者的一般狀況,內(nèi)出血的多少,決定是否需要手術(shù),以免延誤病情。4.1.2mtx在體內(nèi)注射用藥后應(yīng)隔日測定血清β-HCG,如β-HCG下降≥15%,可改為每周測一次,至正常為止。治療過程中,血β-HCG值并非呈持續(xù)下降趨勢,有可能先升高再下降,這是因?yàn)镸TX在注射后1~4d內(nèi)抑制快速增長的滋養(yǎng)細(xì)胞,摧毀胚胎及胎盤絨毛,使異位妊娠流產(chǎn),在此過程中加快了HCG的釋放,致使HCG在一段時(shí)間內(nèi)有所增高,以后才逐漸下降。如果4~7d后血β-HCG仍持續(xù)上升,應(yīng)追加用藥,血β-HCG下降至正常時(shí)間同用藥初期血HCG水平有關(guān),一般14~21d血β-HCG轉(zhuǎn)陰4.2mtx化療副作用MTX治療的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)和造血系統(tǒng)。大多數(shù)副作用輕微且為自限性。Barnhart等4.3hcg水平的影響MTX治療失敗主要表現(xiàn)為腹痛持續(xù)存在、無緩解甚至有加重,妊娠囊增大、輸卵管破裂、腹腔內(nèi)出血量繼續(xù)增多等,最終需要手術(shù)治療。治療失敗的原因主要與β-HCG水平、是否有胎心搏動等有關(guān)。通常認(rèn)為治療前、后的HCG水平與治療效果都有密切關(guān)系,治療前的水平越低或治療后下降快而穩(wěn)定,成功率越高。Potter等此外,有學(xué)者認(rèn)為除外以上因素,陰道超聲存在卵黃囊、以往的異位妊娠史與使用MTX治療異位妊娠失敗有關(guān),但與以往的