疾病與人類健康課件-002

第九章疾病與人類健康第九章疾病與人類健康現(xiàn)代科學認為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān)人類疾病都是：“基因病”經(jīng)典單基因病多基因病獲得性基因病經(jīng)典單基因?。褐饕∫蚴悄硞€基因位點上產(chǎn)生了缺陷等位基因，如：地中海貧血、白化病多基因?。荷婕岸鄠€基因及調(diào)控這些基因表達的環(huán)境因子之間的相互作用，如：高血壓、糖尿病獲得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的傳染病，如肝炎、艾滋病現(xiàn)代科學認為，疾病的發(fā)生直接或間接與基因有關(guān)人類疾病都是：“腫瘤與癌癥人免疫缺損病毒——HIV*乙型肝炎病毒——HBV*人禽流感病毒——HAI*嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥——SARS*基本內(nèi)容腫瘤與癌癥基本內(nèi)容第一節(jié)腫瘤與癌癥內(nèi)容提要：癌基因(oncogene)

反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因細胞轉(zhuǎn)化基因抑癌基因(tumorsuppressorgene)

第一節(jié)腫瘤與癌癥內(nèi)容提要：一、癌基因癌基因的分類

病毒癌基因：(virusoncogene,v-onc)DNA病毒、RNA病毒（反轉(zhuǎn)錄病毒）細胞轉(zhuǎn)化基因：(cellular-oncogene,c-onc)

一、癌基因癌基因的分類病毒癌基因：(virus(一)反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因（P294）Rous于1911年首先發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（后稱勞斯肉瘤病毒RSV），研究證明它是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，在接種給雞后誘發(fā)肉瘤1966年，85歲的勞斯獲得諾貝爾獎。(一)反轉(zhuǎn)錄病毒致癌基因（P294）Rous于1911年首1、反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu)1、反轉(zhuǎn)錄病毒顆粒結(jié)構(gòu)

調(diào)節(jié)和啟動轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenvsrcLTR

長末端重復序列癌基因正常的病毒基因產(chǎn)生病毒表面糖蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒垮膜蛋白2、反轉(zhuǎn)錄病毒基因組結(jié)構(gòu)產(chǎn)生p60src蛋白質(zhì)，磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化（P295）調(diào)節(jié)和LTRgagpolenv3、反轉(zhuǎn)錄病毒的復制3、反轉(zhuǎn)錄病毒的復制LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVONC4、反轉(zhuǎn)錄病毒癌基因（v-onc)的起源（P296）LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENV目錄目錄斷裂基因完整的沒有斷裂的可讀框斷裂基因完整的沒有斷裂的可讀框疾病與人類健康課件_002

(二)細胞轉(zhuǎn)化基因

細胞轉(zhuǎn)化基因?qū)嵸|(zhì)上就是由一類原癌基因突變而來。當原癌基因在某些外界因素（如放射線、化學致癌物等）的作用下，發(fā)生數(shù)量和結(jié)構(gòu)上的微細變化，形成了致癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因，從而使正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。(二)細胞轉(zhuǎn)化基因細胞轉(zhuǎn)化基因?qū)嵸|(zhì)上就是由一類

原癌基因是細胞內(nèi)與細胞增殖相關(guān)的正?；颍蔷S持機體正常生命活動所必須的，在進化上高等保守。

當原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。

1、原癌基因原癌基因是細胞內(nèi)與細胞增殖相關(guān)的正?；颍蔷S持機體正原癌基因的特點:廣泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通過其產(chǎn)物蛋白質(zhì)來體現(xiàn)；正常情況下表達水平很低;

被激活后，形成致癌性的細胞轉(zhuǎn)化基因。原癌基因的特點:原癌基因的分類：根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細胞中的位置，可分為：●與膜結(jié)合的蛋白，如src基因產(chǎn)物；●可溶性蛋白，如mos基因產(chǎn)物；●核蛋白，如myc基因產(chǎn)物。原癌基因的分類：根據(jù)原癌基因產(chǎn)物在細胞中的位置，可分為：根據(jù)原癌基因表達產(chǎn)物的功能，可分為：●蛋白激酶類，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶類）●生長因子類●生長因子受體類●GTP結(jié)合蛋白類，如Ras家族●核蛋白類（DNA結(jié)合蛋白），如Myc家族●未知功能類根據(jù)原癌基因表達產(chǎn)物的功能，可分為：疾病與人類健康課件_002

原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達或根本不表達癌基因？？當原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異，基因產(chǎn)物增多或活性增強時，使細胞過度增殖，從而形成腫瘤。原癌基因：單拷貝、正常情況下低水平表達或根本不表達堿基缺失或單堿基突變基因擴增染色體重排蛋白質(zhì)活性大大提高蛋白質(zhì)未變化，但總量大大提高增強子功能使癌基因高效表達與強啟動子基因相融合，提高癌基因表達效率

原癌基因2、原癌基因的激活機制（P302）堿基缺失或單堿基突變基因擴增染色體重排蛋白質(zhì)活性大大提高蛋白（1）點突變（1）點突變（2）LTR（longterminalrepeat)插入強啟動子（2）LTR（longterminalrepeat)插入（3）基因重排（rearrange)（3）基因重排（rearrange)（4）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在負調(diào)控序列，該序列的缺失或突變，則喪失抑制癌基因表達的能力。Brukitt淋巴瘤中c-myc因負調(diào)控序列缺失或LTR插入而增強表達。（4）缺失（Deletion）oncogene(-)canc（5）基因擴增

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未變化，但總量大大提高基因擴增

原癌基因使每個細胞中基因拷貝數(shù)增加，從而直接增加可用的轉(zhuǎn)錄模板數(shù)以增加基因表達。（5）基因擴增

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)未變化，但總量大大提高基因擴增3、基因互作與癌基因表達（1）染色體構(gòu)象對原癌基因表達的影響基因表達不僅取決于基因本身及其相鄰區(qū)域的一級結(jié)構(gòu)，也取決于其空間構(gòu)象，即基因在染色體上的空間排列和染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當兩個基因相距太近時，往往不易形成有利于高效轉(zhuǎn)錄的空間結(jié)構(gòu)。3、基因互作與癌基因表達（1）染色體構(gòu)象對原癌基因表達的影響基因領(lǐng)域：基因與基因之間的間隔距離基因領(lǐng)域效應(yīng)：同一DNA鏈上兩個具有相同轉(zhuǎn)錄方向的基因間隔小于一定長度時，影響有效轉(zhuǎn)錄所必需的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的形成，從而使這兩個基因中的一個或兩個均不能轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄活性顯著降低。0.3kb-5kb，最佳間隔距離與兩個基因的總長度成正相關(guān)?；蝾I(lǐng)域：基因與基因之間的間隔距離0.3kb-5kb，最（2）原癌基因終產(chǎn)物對基因表達的調(diào)控某種原癌基因產(chǎn)物對另一種原癌基因表達的調(diào)控作用；某種原癌基因產(chǎn)物對自身表達的反饋調(diào)控作用（2）原癌基因終產(chǎn)物對基因表達的調(diào)控某種原癌基因產(chǎn)物對另一種癌基因產(chǎn)物通過介質(zhì)傳遞生長刺激信號的部位有3處：①癌基因產(chǎn)物本身模擬了生長因子，因而與相應(yīng)的受體作用，以自分泌的方式刺激細胞生長；②癌基因產(chǎn)物模擬了已結(jié)合配體的生長因子受體，從而在無外源生長因子時提供了促進細胞分裂的信號；③癌基因產(chǎn)物作用于細胞內(nèi)生長控制途徑，解除此途徑對外源刺激信號的需求。癌基因產(chǎn)物通過介質(zhì)傳遞生長刺激信號的部位有3處：（3）抑癌基因產(chǎn)物對原癌基因的調(diào)控

（4）外源信號對原癌基因表達的影響（3）抑癌基因產(chǎn)物對原癌基因的調(diào)控（4）外源信號對原癌基疾病與人類健康課件_002二、抑癌基因

抑癌基因(tumorsuppressorgene)/隱性癌基因：是一種抑制細胞生長和腫瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53二、抑癌基因抑癌基因(tumorsuppressor抑癌基因與原癌基因在生物學上有以下幾點差異：①在功能上，抑癌基因起負調(diào)控作用，而原癌基因起正調(diào)控作用；②在遺傳方式上，原癌基因是顯性的，而抑癌基因在細胞水平上是隱性的，③在突變發(fā)生的細胞類型上，抑癌基因突變可以發(fā)生在體細胞中，也可能發(fā)生在生殖細胞中并通過生殖細胞得到遺傳。原癌基因突變只發(fā)生在體細胞中。抑癌基因與原癌基因在生物學上有以下幾點差異：疾病與人類健康課件_002癌癥的多階段發(fā)生學說(multi-stage)癌癥的多階段發(fā)生學說(multi-stage)第二節(jié)人類免疫缺陷病毒－HIV人類免疫缺陷病毒（HIV）：俗稱艾滋?。ˋIDS）病毒，誘發(fā)人類獲得性免疫缺陷綜合癥。屬反轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬中的靈長類免疫缺陷病毒亞屬。分為：HIV-I和HIV-Ⅱ。第二節(jié)人類免疫缺陷病毒－HIV人類免疫缺陷病毒（HIV）：一、HIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)及傳播1、HIV病毒粒子結(jié)構(gòu)模型圖一、HIV病毒粒子的形態(tài)結(jié)構(gòu)及傳播1、HIV病毒粒子結(jié)構(gòu)模

血液血液制品人體分泌液：乳汁和精液2、HIV傳播途徑：血液2、HIV傳播途徑：二、HIV基因組及其編碼的蛋白1、HIV基因組結(jié)構(gòu)HIV基因組由兩條單鏈正鏈RNA組成，每個RNA基因組約為9.7kb。5‘端LTR結(jié)構(gòu)蛋白編碼區(qū)（gag）蛋白酶編碼區(qū)（pro）蛋白編碼區(qū)（pol）外膜蛋白（env）3’端LTR主要基因結(jié)構(gòu)二、HIV基因組及其編碼的蛋白1、HIV基因組結(jié)構(gòu)HI2、HIV編碼的蛋白質(zhì)及其主要功能gag基因：核心蛋白前體蛋白（p55）外殼蛋白CA內(nèi)膜蛋白MAp6和p7核衣殼蛋白P15蛋白P24蛋白P17蛋白2、HIV編碼的蛋白質(zhì)及其主要功能gag基因：核心蛋白前體蛋GAGgene-p55P17MAP24CAP15GAGgene-p55P17MAP24CAP15pol基因反轉(zhuǎn)錄酶p66整合酶p32pol基因反轉(zhuǎn)錄酶p66整合酶p32PR基因蛋白酶p10env基因包膜糖蛋白gp160前體gp120－外膜蛋白gp41－跨膜蛋白PR基因蛋白酶p10env基因包膜糖蛋白gp160前體gMembrane:hostderivedTwoglycoproteins:gp160gp120andgp41gp41isfusogenthatspansthemembranegp120gp41ENVGenecodingMembrane:hostderivedgp120gp4編碼病毒的核心蛋白編碼反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶編碼外膜蛋白TATandREVareessentialforHIVreplication編碼病毒的核心蛋白編碼反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶編碼外膜蛋白T3、HIV膜蛋白質(zhì)的主要功能區(qū)主要抗原決定簇細胞決定簇CD4受體結(jié)合區(qū)3、HIV膜蛋白質(zhì)的主要功能區(qū)主要抗原決定簇三、HIV的復制三、HIV的復制原病毒整合到宿主染色體上，無癥狀；原病毒利用宿主細胞的轉(zhuǎn)錄和合成系統(tǒng)；宿主細胞瓦解死亡。原病毒整合到宿主染色體上，無癥狀；圖9-15HIV－I在人體細胞內(nèi)的復制和侵染過程示意圖圖9-15HIV－I在人體細胞內(nèi)的復制和侵染過程示意圖

合成前病毒第一條DNA鏈的過程沒有宿主細胞DNA酶的參與

先短mRNA——HIV調(diào)控蛋白后長mRNA——HIV結(jié)構(gòu)蛋白HIV前病毒整合是隨機的。合成前病毒第一條DNA鏈的過程沒有宿主細胞DNA酶的四、HIV基因表達調(diào)控1、LTR序列位于HIV基因組兩端，高度保守核心調(diào)控元件四、HIV基因表達調(diào)控1、LTR序列位于HIV基因組兩端，高核心轉(zhuǎn)錄單位核心轉(zhuǎn)錄單位反式激活因子應(yīng)答元件反式激活因子應(yīng)答元件TheLifeCycleofHIVTheLifeCycleofHIV1.Virusdestroysthecellasaresultofbudding1.Virusdestroysthecellas第三節(jié)乙型肝炎病毒——HBV一、HBV基因組結(jié)構(gòu)雙鏈部分環(huán)狀結(jié)構(gòu)：兩鏈長短不一短鏈和長鏈的5′端通過240bp配對維持環(huán)狀結(jié)構(gòu)長鏈(L)完整、恒定，3.2Kb，負鏈短鏈(S)為正鏈，長度可變，約為長鏈長度的50～80%兩條鏈互補區(qū)兩惻各有一個11個堿基的直接重復序列，稱DR1和DR2第三節(jié)乙型肝炎病毒——HBV一、HBV基因組結(jié)構(gòu)雙鏈部分疾病與人類健康課件_002二、

HBV的復制dsDNA,不是通過半保留復制方式復制二、HBV的復制dsDNA,不是通過半保留復制方式復制疾病與人類健康課件_002疾病與人類健康課件_002疾病與人類健康課件_002疾病與人類健康課件_002疾病與人類健康課件_002電鏡下：“它中間是圓形，四周有灰色的陰影，最外圍是一個個緊挨著的突起部分?！?，病毒的樣子有點像‘自由女神’頭頂?shù)拿弊樱Q作‘日冕病毒’或者‘冠狀病毒’。是一種單正鏈RNA病毒。電鏡下：“它中間是圓形，四周有灰色的陰影，最外圍是一個個緊挨疾病與人類健康課件_002疾病與人類健康課件_002疾病與人類健康課件_00