噬血細(xì)胞綜合征

噬血細(xì)胞綜合征

定義

T細(xì)胞介導(dǎo)的組織細(xì)胞異常增生，是指在組織病理

學(xué)上具有組織細(xì)胞異常增生和吞噬血細(xì)胞特點，臨

床主要表現(xiàn)為發(fā)熱，肝脾顯著腫大，血細(xì)胞減少，肝功能異常，凝血障礙，脂類代謝異常的一類綜合征。

組織細(xì)胞增生癥Ⅰ類LCHⅡ類HPSⅢ類MH,ANLL(M5)

噬血細(xì)胞綜合征(hemophargocyticsyndrome，HS或HPS)又稱噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH)，歸屬于組織細(xì)胞增生癥(histiocytosis)這一大類疾病。目前認(rèn)為HLH是單核／巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)性疾病，病理特征為組織細(xì)胞良性增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象。HLH臨床表現(xiàn)與過去命名的惡性組織細(xì)胞病(malignanthistiocytosis，MH)類似。兩種疾病均可表現(xiàn)為:發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、血細(xì)胞減少、肝功能異常、出血等，在骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾組織中可以見到吞噬紅細(xì)胞或血小板的噬血組織細(xì)胞。以往按照細(xì)胞形態(tài)將兩個“疾病”區(qū)別并確診。通過細(xì)胞免疫表型及染色體分析等方面的研究，發(fā)現(xiàn)MH的惡性組織細(xì)胞大多數(shù)為淋巴系來源的細(xì)胞，如變性大細(xì)胞淋巴瘤等，從某種意義上講也包含HLH，從而有必要將兩種“疾病”重新“定位”?，F(xiàn)僅對兒童噬血細(xì)胞綜合征進(jìn)行簡要闡述。噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)原發(fā)：又稱家族性HLH（(familialhemophagocyticlymphohistiocytosisFHL），為常染色體隱性遺傳，部分患者與凋亡觸發(fā)減低有關(guān)，基礎(chǔ)基因缺陷之一為穿孔蛋白基因突變。占所有FHL患者20~40%，從而導(dǎo)致NK細(xì)胞和T細(xì)胞細(xì)胞毒作用異常。Hmunc基因（細(xì)胞溶解顆粒融合所必需）突變，也可引起FHL。1．原發(fā)性或遺傳相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征(primaryorhereditaryhemophagocytlclymphohistiocytosis，pHLHorhHLH)(1)家族性噬血細(xì)胞綜合征(FLH)：已知基因缺陷(穿孔素、Muncl3．4、Syntaxinl1)；未知基因缺陷(2)免疫缺陷綜合征相關(guān)性HPs(immuncx．teficiencysyndromerelatedhemophagocyticlymphohistiocytosis，iHLH)：ChddiakHigashi綜合征(CHS)；格里塞利綜合征(Griseellisyndrome，GS)；x性聯(lián)淋巴增生綜合征（XLP）遺傳性HPS目前，將FHL及其基因異常分為4類，即FHL一1～4，噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)

2．繼發(fā)性或獲得性噬血細(xì)胞綜合征(secondaryoracquiredhemophagocyticlymphohistiocytosis．sHLHoraHLH)(1)外源性因素(病原體、毒素)所斂感染相關(guān)性iHLH；(2)內(nèi)源性囚素組織損傷、代謝產(chǎn)物等相天性HLH結(jié)締組織性疾病如巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)；惡性腫痛如惡性淋巴瘤、急性白血病等相關(guān)性HLHIAHS的觸發(fā)因子以EB病毒最多見，EB病毒相關(guān)HPS存在明顯的免疫學(xué)失衡和預(yù)后不良；其他病毒包括人皰疹病毒6型、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、細(xì)小病毒、水痘一帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、Q熱病毒和麻疹病發(fā)病率和流行病學(xué)兒童FHL的發(fā)病率約為0.12/10萬，大多數(shù)發(fā)病年齡很小，不予治療中位生存時間2個月。繼發(fā)性HPS的確切發(fā)病率尚不得而知。亞洲發(fā)病率較高。在殺傷T細(xì)胞或NK細(xì)胞(效應(yīng)細(xì)胞)與靶細(xì)胞結(jié)合時，穿孔素從效應(yīng)細(xì)胞中分泌出來，進(jìn)入靶細(xì)胞膜，在細(xì)胞膜上形成孔，引起細(xì)胞滲透性溶解，同時分泌的粒酶進(jìn)入靶細(xì)胞啟動凋亡機制?？梢哉J(rèn)為，殺傷細(xì)胞的功能涉及清除惡性細(xì)胞、感染原及異物，也涉及免疫系統(tǒng)自身的動態(tài)平衡，即穿孔素對穩(wěn)定機體的免疫系統(tǒng)起重要作用。噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病機理、噬血細(xì)胞綜合征的發(fā)病機理研究HLH的病理生理更多地從FHL著手，發(fā)現(xiàn)FHL患者存在淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷功能降低及凋亡觸發(fā)機制缺陷。而臨床的一系列癥狀由高細(xì)胞因子血癥引起，或稱為前炎癥因子(pro—inflammatorycytokines)的一類細(xì)胞因子明顯增高引起。高細(xì)胞因子血癥有“細(xì)胞因子風(fēng)暴”之稱，增高的因子由Thl細(xì)胞產(chǎn)生，包括可溶性IL一2受體(sCD25)、IL一6、γ-IFN、TNF—a、IL一12及IL一1O。在FHL病人體內(nèi)存在大量的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞累積，因而有人提出此種現(xiàn)象是因為細(xì)胞凋亡不能啟動所致。研究發(fā)現(xiàn)，病人的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在體外條件下可以凋亡，提示體內(nèi)可能存在凋亡觸發(fā)機制的缺陷。凋亡觸發(fā)缺陷可能存在于凋亡的主要途徑—Fas配體、穿孔素一粒酶(perforin—gran—zyme)系統(tǒng)。而穿孔素一粒酶系統(tǒng)又與殺傷T細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷功能低下有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)FHL病人存在基岡缺陷，并證實有細(xì)胞殺傷功能缺陷的FHL病人存在穿孑L素基因缺陷。穿孔素(perforin)基因定位于10q21—22(FHL2)，與細(xì)胞殺傷功能缺陷有關(guān)，同時也引起凋亡啟動缺陷。最近的研究提示，與10q21—22位點有關(guān)的穿孔素基因突變可出現(xiàn)于20％～40％的FHL病人，另一個位于9q21．3—22(FHL1)的基因突變出現(xiàn)于10％的FHL病人。還有其他相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)此外，最新研究還發(fā)現(xiàn)hMunc基因突變也是引起FHL的原兇。hMunc13—4缺陷使引起細(xì)胞溶解作用的顆粒胞外分泌障礙。Xq25的SAP(SH2一DIA)基因突變，其作用是調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞信號傳導(dǎo)有關(guān)的一種蛋白質(zhì)，．a(chǎn)HLH的分子生物學(xué)基礎(chǔ)及其發(fā)病機制約半數(shù)以上與EB病毒感染相關(guān)。發(fā)病主要是巨噬細(xì)胞被活化的T淋巴細(xì)胞刺激后分泌超量的細(xì)胞因子，導(dǎo)致了細(xì)胞因子風(fēng)暴，使T淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞本身都處于失去控制的活化狀態(tài)，感染導(dǎo)致機體細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)失控，Thl與Th2細(xì)胞比例失衡，Thl細(xì)胞過度活化，并分泌了大量IFN一7、IL一6、GM—CSF等細(xì)胞因子活化細(xì)胞毒T細(xì)胞(CD8+T細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞大量增殖活化，巨噬細(xì)胞吞噬功能增強，導(dǎo)致HLH發(fā)生。NK細(xì)胞活性受損可見于FHL及aHLH，后者部分可能因為NK細(xì)胞數(shù)目減少且為暫時性的。有報道認(rèn)為NK細(xì)胞的數(shù)量及表達(dá)穿孔素CD8+T細(xì)胞與FHL鑒別，而且與預(yù)后相關(guān)，NK細(xì)胞數(shù)量明顯降低及CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯升高者均預(yù)后不良。此外，EB核抗原1(EBNA1)mRNA的內(nèi)核糖體進(jìn)入位點(IRES)發(fā)生單堿基突變T67585C，IRES突變在翻譯水平影響lrEBNA1基因的表達(dá)，使EB病毒感染的細(xì)胞有增殖優(yōu)勢，并導(dǎo)致這些細(xì)胞永生化，從而發(fā)展為HLH等致死性淋巴組織增生性疾病。EB病毒感染后EB病毒潛伏膜蛋白-1(EBV-LMP1)可抑制SAP的表達(dá)，并上調(diào)Thl細(xì)胞因子，在轉(zhuǎn)錄水平抑制了SAP／SH2D1A的表達(dá)，并活化下游的ERK分子和INF-γ。所以EB病毒感染可引起LMP1介導(dǎo)的SAP表達(dá)抑制，并導(dǎo)致T細(xì)胞顯活化，Thl細(xì)胞因子分泌增加而導(dǎo)致HLH。臨床表現(xiàn)

發(fā)熱

間斷或持續(xù)發(fā)熱

熱型呈波動性和遷延性，也可自行消

退，少數(shù)可發(fā)生在病程的后期

臨床表現(xiàn)

肝脾腫大肝脾腫大往往顯著并呈進(jìn)行性發(fā)展，脾腫大在起病初常不顯著，脾腫大更有

臨床意義臨床表現(xiàn)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

CNS受累常出現(xiàn)在病程的晚期，在家族性

噬血細(xì)胞綜合征中更常見，有報道73%FHL

在確診時有CNS受累臨床表現(xiàn)

骨髓

早期噬血細(xì)胞并不常見，與臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度不相平行，僅表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，無惡性細(xì)胞侵潤，晚期出現(xiàn)陽性率高。故需多次，多部位骨穿。75%患者確診時噬血細(xì)胞陽性，主吞噬RBC,偶見PLT和WBC。BM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞應(yīng)不排除HPS，因為25%的病例BM內(nèi)未發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，故診斷應(yīng)結(jié)合臨床。

血常規(guī)：以血小板減少和貧血最多見，白細(xì)胞減少較輕微。肝功能：可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度增高或膽紅素增高，與肝臟受累程度一致，低白蛋白血癥。脂類代謝：高三酸甘油脂血癥，常見于早期，低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白減低。實驗室檢查

凝血象：在疾病活動期，常有凝血異常，低纖維蛋血癥，部分凝血活酶時間（APTT）延長,凝血酶原時間(PT)可延長免疫：Nk細(xì)胞和T細(xì)胞活性降低其它：LDH明顯增高實驗室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)

發(fā)熱脾腫大血細(xì)胞減少（外周血2系或3系減少）

Hb<90g/L(新生兒<100g/L)PLT<100x109/LANC<1.0x109/L高三酸甘油血癥(>2.0mmol/L)或/和低纖維蛋白血癥（<=1.5g/L）

診斷標(biāo)準(zhǔn)

BM、脾臟或淋巴結(jié)中可見噬血細(xì)胞但無惡性表現(xiàn)NK細(xì)胞活性減低或缺乏鐵蛋白>=500mg/L.可溶性白介2受體水平>=2400U/ml滿足以上中5條標(biāo)準(zhǔn)或

分子生物學(xué)診斷

、鑒別診斷最容易混淆的是家族性與繼發(fā)性HPS，特別足與病毒相關(guān)性HPS的鑒別，因病毒感染不但與病毒相關(guān)性HPS有關(guān)，家族性HPS患者也常有病毒感染，而目家族性HPs也常由病毒感染而誘發(fā)。家族性HPs為常染色體隱性遺傳病。常問不到家族史，更增加診斷的難度。一般認(rèn)為，2歲前發(fā)病者多提示為家族性HPS，而8歲后發(fā)病者則多考慮為繼發(fā)性HPS2～8歲發(fā)病者則要根據(jù)臨床表現(xiàn)束判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家旅性HPS處理。其次要與惡性組織細(xì)胞病(惡組)鑒別．兩者在骨髓片上很難鑒別，但HPS較惡組常見。如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓組織細(xì)胞惡件程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細(xì)胞浸潤，則先考慮為惡組，否則應(yīng)診斷為HPS。預(yù)后不治療的FHL存活期2月，化療后有存活9年以上的。繼發(fā)性HLH相對預(yù)后好于FHL，主死于全血細(xì)胞減少、器官衰竭、DIC。其中發(fā)病年齡大，預(yù)后相對好，由細(xì)菌感染引起的預(yù)后好。治療根據(jù)HLH的發(fā)病機制可確定治療中應(yīng)解決的基本問題，從幾個重要環(huán)節(jié)上控制病情，遏制病情繼續(xù)進(jìn)展。這些環(huán)節(jié)主要為：1．控制嚴(yán)重的高細(xì)胞因子血癥——引起器官功能損害、傘血細(xì)胞減少等嚴(yán)重癥狀的原因。器官功能損害嚴(yán)重威脅患兒生命，因此必須積極控制。2。抑制T細(xì)胞激活，免疫功能失衡引起的T細(xì)胞激活是“無效激活”，是產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥的原因之一。3，根除已經(jīng)存在的免疫缺陷，異基因骨髓移植是徹底根除存在缺陷的方法，特別對于遺傳性HLH來講，是唯一的根治方法。TablelChoiceofTreatmentofHLH不同病情HLH治療選擇感染相關(guān)的HLH根據(jù)具體情況適當(dāng)選藥輕型患者單純抗感染治療1．非遺傳性HLH皮質(zhì)激素／1V1G2．年齡>1歲3．癥狀不嚴(yán)重(具備以上3項)繼發(fā)風(fēng)濕免疫疚病的HLHCSA／皮質(zhì)激素1遺傳性HLH2．年齡<1歲3．非遺傳性HLH皮質(zhì)激素和IVIG療效不好HLH94/04方案4癥狀嚴(yán)重04方案適應(yīng)對象FHL疾病嚴(yán)重并持續(xù)存在或反復(fù)，無論是否原發(fā)，建議化療8周。首要原因為免役激活的繼發(fā)HLH無法區(qū)分FHL和HLH時，通過全面檢查無基礎(chǔ)腫瘤、細(xì)菌寄生蟲感染、無其它免役激活因素，無論是否有病毒感染都應(yīng)接受前期治療，如疾病完全緩解，8周后可停止治療。機理FHL發(fā)病與編程性細(xì)胞死亡觸發(fā)缺陷有關(guān)足葉乙甙是較好的細(xì)胞凋亡始動因子DEX具有抗炎、促凋亡作用及很強的腦膜穿透作用CSA可降低HLH中增加的T細(xì)胞活性

HLH-04方案誘導(dǎo)治療(1-8w)

DEX（mg/m2）10mg/m22w5mg/m22w2.5mg/m22w1.25mg/m21w，1w內(nèi)減停VP16（mg/m2）150mg/m22次/w(d1,4)1-2w1次/w(d1)3-8wIT（MTX）如果有CNS癥狀或有CSF改變的需鞘注HLH-04方案維持治療（9-40w）VP16150mg/m21次/2w9-40wDEX10mg/m2x3d

1次/2w10-40wCSA6mg/kg/dQ12hQd1-40w根據(jù)

血藥濃度調(diào)整劑量200ng/L

HLH-94方案總結(jié)94/7/~98/7FHL3年存活率為51%，（n=113），預(yù)計存活率55%。20名未予SCT患者停藥〉12月后仍存活。65位準(zhǔn)備SCT患者25人在移植前死亡或仍在治療（3），3年存活率45%，移植后預(yù)計存活率62%總之，25個死于移植前的患者（22%），25個死于移植后，6名死于第一個月，另6名死于第二個月，因此建議采用不增加骨髓毒性的藥物增強前兩個